Cuando los virus interfieren entre ellos.

Interferencia entre virus, ¿una forma de vacunarnos en el futuro?

Durante la pandemia de COVID19 los casos de otras infecciones respiratorias cayeron en picado: desde la primavera de 2020 hasta la primavera de 2021 hubo un cambio brusco de las tendencias cíclicas normales de gripe, virus respiratorio sincitial (VRS), parainfluenza y otros coronavirus humanos en muchos países tanto en el hemisferio norte como en el sur.

Detección de los distintos subtipos del virus de la gripe a nivel mundial, desde 2017 hasta 2022. La gripe “desapareció” durante la pandemia.

La gripe desaparece en el hemisferio sur (14/10/2020).

¿Qué va a pasar este año con la gripe? (28/09/2022).

Varias fueron las razones que se dieron en su momento para explicar este fenómeno: el confinamiento, la distancia social, la higiene de manos, el uso de mascarillas, la reducción de la movilidad internacional… tuvieron un efecto sobre el comportamiento de otros virus respiratorios y explicarían la caía de estas otras infecciones. Pero también podría haber influido un fenómeno que se conoce como interferencia viral, por el cual un virus afecta al comportamiento de otro.

La interferencia viral se conoce desde hace mucho tiempo

La idea de que un virus puede interferir con otro es muy vieja, tan vieja como las vacunas. Ya Edward Jenner se percató de que al inocular su vacuna contra la viruela si el paciente tenía un herpes, la vacuna no funcionaba tan bien. Era como si tener dos infecciones activas al mismo tiempo alterara el funcionamiento de la vacuna (la vacuna de Jenner consistía en administrar el virus vivo de la viruela de las vacas). La interferencia viral se volvió a observar en los años 60 del siglo pasado cuando se desarrollaron las primeras vacunas vivas atenuadas contra algunos enterovirus, como el de la polio. En seguida se comprobó que esas vacunas conferían también protección frente a infecciones respiratorias graves. La administración de estas vacunas en niños disminuyó los casos de otros virus respiratorios no relacionados como gripe, parainfluenza, virus respiratorio sincitial, adenovirus, rinovirus… Esta interferencia viral era debida a la inducción de una respuesta inmune inespecífica por la vacuna. Era evidente que tener un virus podría inhibir o afectar al crecimiento de otro.

Estudiar este tipo de interacciones o infecciones múltiples no es fácil. Nuestro sistema inmunitario se enfrenta a virus y bacterias constantemente. Una infección viral puede protegernos frente a otra infección al estimular una respuesta inmune innata. Es como si la primera infección entrenara nuestras defensas de forma inespecífica. La inmunidad innata puede ser activada por un patógeno y hacer que el cuerpo repela a otro invasor. Esto podría explicar por qué los catarros y las gripes suelen tener picos epidémicos alternos cada año. Pero la explicación no es tan sencilla. La interferencia viral depende no solo de los virus, sino también del comportamiento humano, de las condiciones ambientales, el clima, infecciones asintomáticas o hasta de los calendarios escolares.

Coinfecciones que resultan en un aumento de la gravedad

Muchos virus respiratorios circulan durante el mismo periodo y pueden infectarnos al mismo tiempo o de forma secuencial. La infección con un virus puede afectar a la replicación de un segundo virus, aumentando o incluso reduciendo la infección. Así, entre dos virus, hay interacciones que pueden ser positivas, con un efecto aditivo o sinérgico. Son coinfecciones y pueden resultar en un aumento de la gravedad de la enfermedad, por ejemplo, la coinfección con SARSCoV2 e influenza AH1N1 es más grave que las infecciones individuales.

Un virus previene la infección del segundo

Pero las interacciones entre virus también pueden ser negativas, con un efecto antagonista, y depende de si el segundo virus pertenece o no a la misma familia o tipo que el primer virus. Normalmente, las interacciones entre virus homólogos implican que la inmunidad contra el primer virus previene la infección por el segundo. Es, por ejemplo, lo que ocurre en el caso de infecciones con subtipos o linajes del virus de la gripe, la primera previene de la enfermedad del segundo. Las interacciones cruzadas entre virus heterólogos, muy diferentes entre sí, generan una respuesta inmune innata no especifica que también reduce o previene la replicación del segundo virus, por ejemplo, infección con gripe A y el Virus Respiratorio Sincitial. Todo esto depende no solo del tipo de virus implicado, sino también del tiempo que transcurra entre una infección y otra, y de la respuesta inmune del hospedador a cada virus.

El interferon y el estado antiviral

El mecanismo más probable para explicar este tipo de interacciones o interferencias negativas entre virus es la inducción por el primer virus de un estado transitorio de inmunidad innata. Algunos componentes estructurales del virus son reconocidos por receptores inespecíficos de las células epiteliales del sistema respiratorio o gastrointestinal y del sistema inmunitario. Esta interacción activa la expresión de los genes de los interferones que se liberan y acaban uniéndose a receptores del interferón que hay en la superficie de las células de alrededor lo que amplifica el efecto y lleva a un estado de defensa antiviral que directamente inhibe la replicación viral. Así, la activación de los genes del interferón por el primer virus puede limitar la infección y replicación del segundo virus, especialmente si muestran diferentes mecanismos de escape o evasión al sistema inmunitario. De la misma manera, la estimulación de otras citoquinas proinflamatorias o la reducción de mediadores no inflamatorios pueden explicar el que una coinfección resulte en un aumento de la gravedad de la enfermedad.

Para saber más sobre el interferón y el estado de defensa antiviral

Hay una “jerarquía” entre los virus de la gripe

Hay varios ejemplos de interferencia entre virus respiratorios basados en datos epidemiológicos y estudios en modelos experimentales en hurones o cultivos celulares. Por ejemplo, en algunas temporadas de gripe, el pico de gripe por H3N2 suele preceder a la ola de H1N1, y algo similar ocurre a veces con el pico por gripe B. Estos patrones sugieren que hay una “jerarquía” entre estos virus de la gripe. Estudios con hurones sugieren que el virus H1N1 es más potente en inducir una respuesta protectora comparado con el virus de la gripe B y que el H3N2 es el menos potente.

En algunos países se ha observado que el Virus Respiratorio Sincitial es menos frecuente durante las epidemias de gripe, lo que sugiere una interferencia negativa y que la probabilidad de detectar ambos virus a la vez es baja. Experimentos en hurones sugieren de nuevo que la inmunidad innata está relacionada con esta interferencia. El Virus Respiratorio Sincitial y el metapneumovirus humano suelen circular de forma conjunta durante el invierno y la primavera, y pueden ser detectados a la vez en hisopados de muestras nasofaríngeas de pacientes. Sin embargo, el tipo de interacción entre estos dos virus es controvertido y en algunos resultados se sugiere una cierta interferencia negativa.

Los rinovirus, ¿previenen la gripe y el Virus Respiratorio Sincitial?

En 2009 en Europa se comprobó durante una epidemia por rinovirus que la circulación de gripe H1N1 se retrasó varias semanas. De forma similar, en 2014, una alta tasa de infección por rinovirus disminuyó o incluso previno la epidemia de gripe en Hong Kong y China. La coinfección observada por ambos virus es mucho menor de lo esperado según los modelos teóricos de asociación, lo que sugiere una interacción negativa entre ambos. Los modelos en ratones muestran que la inoculación de rinovirus reduce la gravedad de la gripe y previene la muerte de los animales.

La interacción negativa entre rinovirus y Virus Respiratorio Sincitial también es frecuente. La detección del Virus Respiratorio Sincitial va asociada a una menor probabilidad de muestras coinfectadas por rinovirus. En niños, la infección por rinovirus es menor en aquellos que hayan padecido Virus Respiratorio Sincitial con anterioridad y recientemente.

Las interacciones con SARSCoV2

Por el contrario, a diferencia de otros virus respiratorios, los rinovirus continuaron circulando a pesar de la COVID19. Los rinovirus son virus sin envoltura, más resistente a los desinfectantes y su transmisión se ve menos impedida por las mascarillas. En modelos celulares se ha comprobado que los rinovirus reducen la replicación de SARSCoV2.

Respecto a la interacción entre gripe y SARSCov2, este coronavirus genera un aumento de la expresión de los genes del interferón y de citoquinas en la mucosa nasal mucho mayor que el virus de la gripe H1N1. Sin embargo, al contrario que gripe, SARSCoV2 no induce una respuesta del interferón en los tejidos del pulmón, y acaba generando una inflamación tardía y vigorosa. Por eso, la respuesta inmune innata que induce SARSCoV2 en el tracto respiratorio superior e inferior son diferentes a las que genera la gripe y pueden influir en el tipo de interacciones entre ambos virus, dependiendo de qué virus infecte antes. Experimentos en hámsteres sugieren que la infección con H1N1 seguida de SARSCoV2 resultó en una menor carga viral de SARSCoV2 en el pulmón, lo que sugiere una menor replicación del virus. Por el contrario, una infección previa con SARSCoV2 no afectó a la carga viral de H1N1 posterior, comparado con la infección simple con H1N1. Además, la inflamación, el daño tisular y la gravedad de la enfermedad fue mayor en animales infectados por ambos virus al mismo tiempo.

En general, los datos sugieren que tanto el SARSCoV2 como el rinovirus interfieren con la capacidad de infectar del virus de la gripe A. El rinovirus también parece atenuar la replicación del SARSCoV2, pero el SARSCoV2 no parece tener un efecto significativo en el rinovirus. El virus sincitial respiratorio tiene un efecto mínimo en el SARSCoV2, pero el SARSCoV2 puede suprimir la replicación de este virus, mientras que la gripe A puede reducir la replicación del SARSCoV2 si el virus de la gripe es el patógeno infeccioso principal.

Interferencia entre virus, ¿una forma de vacunarnos en el futuro?

Entender cómo unos virus interfieren con otros nos puede permitir en el futuro emplear uno para combatir otro. Podríamos, por ejemplo, preparar un spray nasal con algún virus manipulado o defectivo de forma que solo provocara una estimulación del sistema innato y así nos protegiera frente a la infección por otros virus. Quizá para evitar una infección viral mortal debamos provocar una infección con otro virus diferente protector. Al fin y al cabo, eso son las vacunas.

Referencias:

Viral Interference between Respiratory Viruses. Piret, J., y col. Emerg Infect Dis. 2022. 28(2):273-281.

Exploring the Possible Phenomenon of Viral Interference Between the Novel Coronavirus and Common Respiratory Viruses. Deleveaux, S., y col. J Patient Cent Res Rev. 2023. 10(2): 91–97.

NOTA (11/1/2024): adjunto está imagen que me envió vía Twitter (ahora X) @daixonses, en la que se muestra la positividad de distintos virus respiratorios a lo largo de un par de años en Cataluña. Se observa como van alternando las olas de SARSCoV2, rinovirus y gripe.