Las células tumorales cuando se lisan liberan material genético (ADN tumoral circulante) en el torrente sanguíneo. Este ADN presenta algunos cambios o mutaciones, es característico del tumor y puede contener información valiosa sobre el estado del tumor. La biopsia líquida, por ejemplo, es una técnica no invasiva que se utiliza para detectar y analizar la presencia de este ADN tumoral a partir de muestras de fluidos corporales como la sangre.
Ahora imagínate que pudiéramos diseñar en el laboratorio una bacteria inocua, no patógena, que fuera capaz de captar el ADN que liberan las células tumorales, y que entonces adquiriera una nueva función o propiedad. Imagínate que pudiéramos introducir la bacteria en nuestro cuerpo y que actuara como un biosensor. Y que luego fuéramos capaces de detectarla fácilmente y de esa forma pudiéramos diagnosticar el tumor mucho antes de que tuviera consecuencias para el paciente. Imagínatelo. Pues no es ciencia ficción.
La biología sintética (SynBio) combina principios de biología, ingeniería e informática para diseñar, construir o modificar sistemas biológicos con el objetivo de lograr nuevas funciones específicas. Algunos ejemplos son la modificación de microorganismos para producir biocombustibles, medicamentos o una amplia gama de nuevos productos químicos y materiales, para detectar contaminantes, o para corregir mutaciones que causan enfermedades. Se han desarrollado por ejemplo sofisticados biosensores celulares capaces de detectar y responder a enfermedades humanas. Sin embargo, hasta el momento actual todavía no se habían descrito biosensores capaces de detectar de forma específica determinadas secuencias de ADN extracelular.
Ahora, un grupo de investigadores han publicado en la revista Science el diseño y la modificación de una bacteria capaz de detectar de forma específica ADN tumoral in vivo. Para ello, han empleado como chasis para construir su biosensor el microorganismo Acinetobacter baylyi, una bacteria Gram negativa con una alta capacidad natural de captar e introducir en su interior ADN extracelular mediante transformación.
La transformación es un mecanismo por el cual algunas bacterias son capaces de absorber e incorporar material genético (ADN) exógeno que se encuentra en el ambiente y lo introducen a través de su membrana. La transformación, junto con otros procesos como la conjugación bacteriana y la traducción mediada por bacteriófagos, es una forma de intercambiar genes entre bacterias, lo que se denomina transferencia horizontal de genes (HGT, horizontal gene transfer). La transformación ocurre de forma natural en algunas bacterias, como Bacillus subtilis, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Neisseria gonorrhoeae, Azotobacter vinelandii, Pseudomonas stutzeri…. En otras, sin embargo, puede ser favorecida de forma artificial. La bacteria Acinetobacter, además de ser muy fácil de cultivar en el laboratorio, posee una extraordinaria capacidad de transformación.
En este caso, los investigadores han modificado genéticamente la bacteria para que sea capaz de detectar secuencias del ADN del genoma de células de cáncer colorrectal. Para ello, insertaron en el cromosoma de la bacteria un fragmento de ADN homólogo al oncogén KRAS (el oncogén KRAS está involucrado en al menos una quinta parte de todos los cánceres humanos y mutaciones en KRAS son causa directa de algunos de los tumores de páncreas, pulmón o colon). Para demostrar que el sistema funciona realizaron una prueba de concepto. Previamente habían producido en el laboratorio unas células tumorales humanas con el oncogén KRAS al que le había insertado un gen de resistencia al antibiótico kanamicina. Estas células modificadas se las habían introducido a un ratoncito para causarle un cáncer de colon. A continuación, la bacteria Acinetobacter baylyi modificada genéticamente se introdujo por vía rectal al interior del ratón. Ahí, la bacteria fue capaz de captar trozos del ADN del tumor, algunos de ellos con el oncogén KRAS con el gen de resistencia a la kanamicina. La bacteria incluiría en su genoma el gen de resistencia a la kanamicina mediante recombinación homóloga. Después, esa bacteria que ahora se había vuelto resistente a la kanamicina por haber adquirido el ADN del tumor, se podría fácilmente detectar en heces, mediante cultivo con el antibiótico. Y el sistema ¡funciona!
Modifican genéticamente una bacteria para detectar ADN tumoral (Imagen del artículo Engineered bacteria detect tumor DNA. Cooper, R. M., y col. Science. 2023 Aug 11;381(6658):682-686).
Posteriormente han validado su método para detectar incluso ADN tumoral no manipulado genéticamente, lo que sugiere que podría llegar a detectar y discriminar entre secuencias de ADN de interés. Aunque esta tecnología no está todavía preparada para su aplicación clínica y requiere un mayor desarrollo de futuras versiones, es una prueba de concepto de que es posible diseñar biosensores microscópicos con bacterias capaces de detectar y discriminar entre secuencias de ADN tumoral versus sano.
Engineered bacteria detect tumor DNA. Cooper, R. M., y col. Science. 2023 Aug 11;381(6658):682-686.
