Desde hace ya bastantes meses preocupa la extensión del virus de la gripe aviar H5N1.
Hay una pandemia de gripe… en aves (yo si fuera pato estaría muy preocupado)
Cada vez se aísla de más aves, de distinto tipo y de forma masiva, durante más tiempo, fuera de temporada, con una mayor extensión geográfica. Además, cada vez se aísla en más especies de mamíferos diferentes y se empieza a multiplicar y transmitirse entre ellos (en visones, y leones marinos, por ejemplo). En humanos se han descrito casos muy esporádicos. El primer caso ocurrió en 1999 en China. Desde entonces se han descrito alrededor de 900 casos humanos, siempre en personas que trabajan en granjas avícolas o manipulan aves. Este virus no es transmisible entre humanos, por eso han sido siempre casos muy aislados. Sin embargo, la letalidad del virus en humanos es muy alta, pudiendo llegar al 50%.
Para que el virus de la gripe aviar H5N1 acabe siendo pandémico probablemente debería conseguir una mayor capacidad de transmitirse por vía aérea entre mamíferos, debería mejorar su capacidad de entrar dentro de las células humanas y de multiplicarse en su interior, y además debería ser capaz de evadir el sistema inmunitario humano. Son muchos cambios al mismo tiempo, pero veamos qué sabemos hasta ahora.
En primer lugar, son necesarias mutaciones que hagan al virus más transmisible por vía aérea entre mamíferos. En este sentido, hace ya más de una década se publicaron un par de artículos sobre la creación de cepas mutantes del virus H5N1 con capacidad para transmitirse entre hurones por vía aérea. En uno de los artículos, publicado en Nature, los investigadores construyeron una quimera: un nuevo virus mezcla de siete genes del virus de la gripe humana H1N1 A/California/04/2009 y el gen de la hemaglutinina de un mutante del virus de la gripe aviar H5N1 A/Vietnam/1203/2004. Previamente habían construido varios mutantes del virus H5N1 con modificaciones en el gen de la hemaglutinina para mejorar su estabilidad, facilitar que se uniera a los receptores celulares humanos y se replicara mejor en células humanas. Por tanto, este nuevo virus recombinante llevaba todos los genes de un virus de la gripe humana H1N1 excepto el de la hemaglutinina, que provenía del virus H5N1 (la hemaglutinina es la proteína viral que reconoce el receptor celular y que sirve pare entrar dentro de las células). Para demostrar si este nuevo virus se transmitía por el aire, emplearon hurones. Los hurones se emplean como modelo animal de experimentación porque son susceptibles a la infección con virus de la gripe humana y de aves, y desarrollan una gripe muy similar a la nuestra. Para ello, colocaron en jaulas próximas hurones sanos junto con hurones infectados con los nuevos virus. Al cabo de unos días pudieron confirmar la infección y la presencia de virus en los hurones sanos, demostrando que se había transmitido por el aire. Los investigadores concluyeron que solo cuatro modificaciones en la hemaglutinina H5 son suficientes para permitir la trasmisión a través del aire en hurones.
En el otro trabajo publicado en Science, los investigadores en vez de construir un nuevo virus quimera por recombinación, modificaron genéticamente el virus H5N1 (en concreto la cepa A/Indonesia/5/2005 aislada de humanos) mediante técnicas de mutagénesis dirigida y posteriormente la sometieron a varios pases secuenciales entre hurones. Tras los pases, el virus adquirió las mutaciones necesarias que le permitieron trasmitirse entre los hurones vía aérea. En este caso, los virus tenían cuatro mutaciones en el gen de la hemaglutinina y uno en el gen de la ARN polimerasa 2 (PB2), lo que demostraba que con solo cinco mutaciones el virus H5N1 se puede hacer transmisible vía aérea entre hurones. Además, este trabajo demuestra que puede obtenerse un nuevo virus de la gripe con capacidad pandémica sin necesidad de recombinación entre virus, sino solamente por mecanismos de mutación. En ambos trabajos además se demostraba que los nuevos virus a pesar de ser fácilmente transmisibles no eran virulentos para los animales, y ninguno de los hurones falleció. Esto confirma que transmisibilidad y virulencia son cosas muy diferentes y que el virus se puede hacer más transmisible, pero eso no significa que sea más virulento, y viceversa.
Además de estas mutaciones, son necesarios mutaciones que hagan que el virus entre en el interior de las células humanas. El virus de la gripe entra en las células humanas al unirse la hemaglutinina de la superficie del virus con el receptor celular, en concreto el alfa 2-6 ácido siálico en las membranas de las células. En el caso de las células de aves receptor del virus es el alfa 2-3 ácido siálico. Por eso, los virus de aves no entran de forma eficaz en las células humanas. Sin embargo, se sabe que al menos un par de mutaciones en la hemaglutinina del virus, en las posiciones Q226L y G228S (un cambio del aminoácido glutamina por leucina en la posición 226 de la proteína, y de glicina por serina en la posición 228) facilitan la unión del H5N1 con el receptor humano.
Pero, además, son necesarios más cambios. Se ha encontrado, por ejemplo, que el virus H5N1 aislado de mamíferos tiene una mutación en el gen PB2 de la RNA polimerasa, en concreto la mutación E627K (una sustitución de glutámico por la lisina en la posición 627). Este cambio parece que hace que el virus se multiplique mejor en el interior de las células de mamíferos. Esta mutación se ha encontrado en muestras del virus en zorros infectados en los Países Bajos a fines de 2021 y principios de 2022, y en una foca de Nueva Inglaterra el año pasado. De forma similar, en octubre de 2022 se detectó en Galicia un brote de H5N1 en una granja de visones y hubo que sacrificar cerca de 50.000 animales. El virus presentaba también una mutación en el mismo gen de la polimerasa PB2, pero en otra posición T271A (una sustitución de una treonina por una alanina), lo que podría facilitar su replicación en mamíferos.
Por último, se sabe que hay una proteína intracelular con función antiviral, la MxA, que detecta la proteína N del virus y activa el sistema inmunitario contra el virus de la gripe. Por eso, sería también necesaria una mutación en el gen de la proteína NP para evadir el sistema inmunitario humano, en concreto para evadir la proteína MxA.
Qué ocurra toda esta combinación correcta de varias mutaciones no es nada fácil… pero no es imposible. El virus H5N1 nos viene “avisando” desde hace tiempo, se viene acercando cada vez más. El hecho de que cada vez se aisle de más especies de mamíferos y se empiece a transmitir entre ellos no es una buena noticia, porque cuantos más veces ocurra más posibilidades hay de que esos cambios ocurran. Una de las especies de mamíferos que preocupa que se infecte por este virus es el cerdo. Las células del cerdo tienen receptores en su superficie para el virus de la gripe humana (alfa 2-6 ácido siálico) y para el de la gripe aviar (alfa 2-3 ácido siálico). Esto significa que los cerdos son susceptibles de ser infectados por ambos tipos de virus, los de la gripe humana y la gripe aviar. Por eso, los cerdos, los muy cerdos, actúan como auténticos “tubos de ensayo” donde pueden entrar y mezclarse ambos tipos de virus. La infección de cerdos con el H5N1 no sería buena noticia, porque pudiera facilitar la mutación y recombinación del virus y su posible “salto” al ser humano. Las granjas de cerdos son un lugar especial para la vigilancia del H5N1.
Referencias:
From bad to worse: how the avian flu must change before it can trigger a human pandemic. Kupferschmidt, B. Science. 6 APR 2023.
Highly pathogenic avian influenza A(H5N1) virus infection in farmed minks, Spain, October 2022. Agüero, M., y col. Euro Surveill. 2023. 28(3): pii=2300001.
Airborne transmission of influenza A/H5N1 virus between ferrets. Herfst, S., y col. 2012. Science, 336, 1534-1541.
Experimental adaptation of an influenza H5 HA confers respiratory droplet transmission to a reassortant H5 HA/H1N1 virus in ferrets. Imai, M., y col. 2012. Nature (486), 420-428.
