Microbiota/Microbioma: un poco de sana autocrítica

Todo está relacionado con la microbiota y todo influye en ella

Hace unas semanas publiqué una entrada en el blog sobre un
artículo que describía el efecto que tienen las comidas de Navidad con la
familia política en la composición de la microbiota intestinal. En este trabajo
concluían que, aunque son necesarios más estudios aleatorios antes de reconocer
a los cuñados como un potencial
factor de riesgo para la salud mental (je, je), los participantes que habían visitado a sus
cuñados tenían cambios significativos en la diversidad de su microbiota fecal.
En concreto, el contacto con los
cuñados provocaba una disminución significativa en las especies de Ruminococcus,
género bacteriano que se sabe que está asociado al estrés psicológico y a la
depresión.

Descubren cómo los cuñados pueden afectar a tu salud mental.

El artículo en cuestión se había publicado en una revista
“seria”, el Human Microbiome Journal, y
es digno merecedor de los próximos premios Ig Nobel. Medio en serio medio en
broma, es una crítica velada a muchos de los trabajos sobre microbiota.

Soy un entusiasta de la microbiota (prueba de ello es uno de
mis últimos libros “Microbiota: los microbios de tu organismo”). El estudio de
los microorganismos que forman un complejo ecosistema con nuestro organismo es uno de los temas más fascinantes de la
microbiología y de la medicina actual. Estoy convencido que en un futuro próximo el análisis del microbioma humano se incorporará a los protocolos de
medicina personalizada de precisión. Una medicina a la carta que propondrá
un tratamiento personalizado teniendo en cuenta los millones de datos no solo
del genoma, del metabolismo y del sistema inmune del paciente, sino también del
microbioma. Se estudiará la composición de la microbiota y su función, se
identificarán los microorganismos oportunistas potencialmente patógenos, sus posibles
deficiencias y cómo los microbios pueden afectar al tratamiento. Con todos esos
datos, se podrá estudiar la susceptibilidad genética a padecer una enfermedad, se
podrá predecir la respuesta a un tratamiento y posibles reacciones adversas,
incluso recomendar un cóctel de microbios concreto, una nutrición o probióticos
personalizados o un autotransplante de microbiota intestinal, por ejemplo.

Pero para ello,
necesitamos conocer mejor la composición
e interacciones de nuestra microbiota, descubrir los mecanismo bioquímicos y moleculares que relacionan la microbiota
con la enfermedad, y desarrollar tratamientos
personalizados de modulación o modificación de la microbiota. El objetivo en
el futuro es desarrollar medidas preventivas, diagnosticas y terapéuticas personalizadas
basadas en nuestra microbiota.

En los últimos diez años el crecimiento de las publicaciones
relacionadas con este tema se han multiplicado exponencialmente: si en el año
2006 no llegaban a cien, hoy son varios miles de artículos cada año. Por
supuesto, esto no quiere decir que todas esas publicaciones sean de calidad,
pero es una demostración de que el estudio de la microbiota es un tema
candente, de rabiosa actualidad y de gran interés para la comunidad científica.
Da la impresión de que todo está
relacionado con la microbiota: nutrición, metabolismo, obesidad, diabetes,
reacciones alérgicas, enfermedades autoinmunes, inflamación, enfermedades
cutáneas, estrés, depresión, Parkinson, Alzheimer, autismo, cáncer, … Y de que todo influye en nuestra microbiota:
edad, dieta, sexo, genética, estado de salud, geografía, clima, ejercicio,
compañía, medicamentos, hábitos, …

Entender cómo el complejo mundo microbiano que nos habita
influye en muchas enfermedades nos puede ayudar a la prevención, diagnóstico,
tratamiento en incluso curación de muchas de ellas. Pero este entusiasmo de la
comunidad científica va acompañado de un cierto sensacionalismo en los medios. Los estudios sobre la microbiota
han sido protagonistas de la portada de numerosas publicaciones –incluso revistas
“del corazón”- programas de radio y de televisión. Dejarnos llevar por la frivolidad es muy peligroso, porque
puede dar la falsa idea de que con el trasplante fecal, por ejemplo, podemos ya
curar un sinfín de enfermedades y dolencias. Además, el exceso de entusiasmo y
la exageración de los resultados es abonar el campo para que los charlatanes,
homeópatas, curanderos y pseudocientíficos proliferen y hagan su negocio. Por
eso es bueno un poco de sana autocrítica
que nos ayude a interpretar las investigaciones sobre nuestros colonos
microscópicos.

Empresas que analizan
tu microbiota

Hace unos meses me consultó vía correo electrónico una madre
con el caso de su hijo, un niño de 3 años y medio, con problemas de salud desde
que nació. Desesperados sin saber qué más hacer para curar a su hijo,
encargaron un análisis de microbiota a una empresa de
Málaga que se dedica a ello. Tuvieron que enviar dos muestras de heces del
niño. El análisis costaba 600 euros. Al cabo de un tiempo recibieron un
detallado informe de 10 folios con el “Estudio metagenómico clínico de
microbiota intestinal”. En el informe se concluía, entre otros datos, que el
paciente sufría una clara disbiosis
intestinal, con un número elevado de especies bacterianas, alta proporción
de Bacteroidetes y baja de Firmicutes, y un bajo porcentaje de microbiota
productora de butirato, inmunomoduladora y proteolítica.

Muy bien, ¿y ahora qué? ¿es suficiente un par de muestras de
una persona en un momento concreto para definir la microbiota? ¿frente a qué
valores de referencia se compara? ¿cuáles son los valores “normales” de
microbiota de un niño de 3 años y medio? ¿son estables en el tiempo esos datos
de microbiota intestinal? ¿cómo corregimos esa disbiosis intestinal? ¿con
probióticos, cuyo prospecto dice “producto que no tienen intención de
diagnosticar, tratar, curar o prevenir ninguna enfermedad? ¿qué solución le
damos?

Problemas concretos
en los estudios sobre microbiota

Muchos de los estudios científicos en los que describen los
microbios que están en nuestro cuerpo se basan en los datos que se obtienen de
secuenciar todo el ADN presente en la muestra. La identificación de una especie
microbiana concreta se hace por comparación de secuencias con las bases de
datos. De forma arbitraria se suele asignar a una misma especie si las secuencias
se parecen en un 97 %. Pero esta asignación es meramente arbitraria. De hecho, el
mismo concepto de «especie bacteriana» es un tema discutido entre los
microbiólogos: dentro de una misma
especie pueden existir cepas distintas con grandes diferencias genéticas y
metabólicas. Estas diferencias son incluyo mucho mayores en el caso de los
virus. Por eso, al analizar la diversidad en una comunidad microbiana tan
compleja como nuestro propio cuerpo se suele emplear el término de unidad
taxonómica operacional —OTU, del inglés operational
taxonomic unit—. Aunque esto permite analizar una comunidad compuesta por
microorganismos incluso no cultivables, dificulta la comparación de estudios
distintos.

Los genomas están plagados de genes o proteínas hipotéticas
para las que no hay datos, no hay anotaciones en las bases de datos y no se
sabe su función. En algunos genomas microbianos, hasta el 30 % de sus genes son hipotéticos, no sabemos nada de
ellos: es como la materia oscura del mundo microbiano. Nos podemos estar perdiendo casi un tercio de la película completa,
por eso la interpretación de los resultados a veces es muy complicada. Sobre
todo en los análisis funcionales del microbioma, en los que estudiamos los
genes y sus productos para inducir la función concreta de esa comunidad
microbiana. La inmensa diversidad y el potencial bioquímico de la microbiota
todavía espera ser descubierto.

Los análisis bioinformáticos y computacionales, que
requieren desarrollar complejos modelos
matemáticos y estadísticos y nuevos algoritmos para integrar e interpretar
la multitud de datos que se generan, siguen siendo un cuello de botella en este
tipo de estudios.

Otro problema importante es el de la contaminación
ambiental. Se ha demostrado que incluso los reactivos y los kits comerciales
que se emplean en técnicas de biología molecular pueden estar contaminados con
ADN microbiano, muy difícil de evitar, lo que algunos han denominado con cierto
cachondeo el «kitome», el conjunto
de ADN microbiano contaminante de los reactivos de un kit comercial. Esto puede
generar resultados erróneos cuando trabajamos con muestras en las que la
cantidad de ADN sea muy pequeña, por ejemplo. En las publicaciones científicas
habría que exigir la explicación de qué controles se han realizado para
asegurar que los resultados obtenidos no están influidos por la presencia de
ese ADN contaminante.

¿Hay bacterias en la placenta humana?, ¿existe una microbiota fetal?

La microbiota es el conjunto de microorganismos, no solo
bacterias, también de las arqueas, los hongos, las levaduras, los virus e
incluso los protistas. Y de eso todavía sabemos muy poco, y menos sobre las interacciones entre ellos. Nuestros
microbios y nuestro cuerpo forman un ecosistema supercomplejo y de muchos de
sus componentes sencillamente no tenemos datos todavía.

Otra crítica que podemos hacer a estos estudios es la falta
de un control perfecto, lo que se suele llamar el «gold standard». Es decir, todavía no hay un consenso sobre cuál es
la microbiota control ideal y su función en una persona sana normal con la que
podamos comparar los resultados de los casos patológicos: ¿cuál es la microbiota “normal” de un niño de 3 años y medio?  Cuando diseñas un experimento sobre el
microbioma humano debes tener en cuenta que en el control sano no solo influye
si se han tomado antibióticos o no en los últimos meses, la dieta, la edad o el
sexo, sino también la familia, e incluso las mascotas con las que conviva esa
persona.

Tampoco existen todavía protocolos
unificados que faciliten la comparación de resultados de distintos grupos
de investigación: desde cómo se toman las muestras y cómo se almacenan hasta
qué programa bioinformático se emplea para analizar los resultados. Algunos
trabajos publicados son criticables por falta
de controles o porque el tamaño de
la muestra es pequeño y por tanto son cuestionables desde el punto de vista
estadístico.

A nuestras bacterias les influyen una multitud de factores:
el estrés que sufrimos, nuestro sexo, nuestra genética, nuestra edad, con quién
vivimos, lo que comemos, el ambiente en el que nos movemos. El número de
variables es enorme. Pequeñas diferencias influyen mucho. Por eso, interpretar
los cambios en la microbiota es complejo: ¿son una consecuencia de la
enfermedad o un resultado del estado patológico?, ¿una causa o un efecto? La eterna duda: correlación no es
causalidad, que haya cambios en la microbiota que se correlacionen con una
determina enfermedad no significa que sean su causa. Por eso, es imprescindible
diseñar bien los experimentos, consensuar protocolos de trabajo comunes para
poder comparar los resultados de distintos grupos de investigación y, sobre
todo, repetir y repetir los experimentos.

A pesar de todo esto, sigo manteniendo que el estudio de la
microbiota humana y su relación con la salud son un cambio de paradigma de la
medicina personalizada.