Fagoterapia, ¿emplear virus como alternativa a los antibióticos?

Virus contra bacterias

Se cumplen ahora 100 años del primer artículo sobre bacteriófagos

Los virus pueden infectar todo tipo de células: animales,
vegetales, hongos, algas y también bacterias. Los bacteriófagos o fagos son los virus que infectan bacterias. En 1915
un microbiólogo inglés, Frederick W.
Twort
, describió que las bacterias podían sufrir una “enfermedad” que las
licuaba y sugirió que podía estar causada por algún tipo de virus que infectara
las bacterias. Dos años después, el francés Felix D´Herelle, quizás de forma independiente, descubrió el mismo
fenómeno y denominó a estos virus bacteriófagos, virus que “comen” bacterias.

Bacteriófagos infectando una bacteria (fotografía por microscopía electrónica)


Fue, por tanto, el francés quien los lanzó a la fama al
publicar el primer trabajo sobre
bacteriófagos en 1917
hace ahora 100 años. Su primera descripción fue de un
filtrado obtenido a partir de las heces de un individuo con disentiría que
contenía unos “microbios invisibles” que eran
“antagonistas” para las bacterias. Aquellos “microbios
invisibles” recordaban a los “fluidos vivos contagiosos”
descritos unos años antes por Dimitri
Ivanosky, que se agrupaban bajo el
nombre de virus (o venenos) filtrables. Desde entonces, los virus que infectan
bacterias han contribuido al avance de muchas áreas de la ciencia, sobre todo
al desarrollo de la biología molecular y la genética.

D’Herelle ya sugirió su uso como agentes para controlar enfermedades infecciosas, y comenzó a
emplearlos en humanos. Para comprobar que eran seguros, él mismo (y su familia
y colaboradores) probaron una suspensión de fagos. En 1919 empleó con éxito una
suspensión de fagos para tratar pacientes que sufrían de disentería bacilar y
cólera. En 1929 publicó el empleo de fagos para tratar la infección por Salmonella gallinarum en aves y la
septicemia bovina por Pasteurella multocida.

En la época de Twort y D´Herelle no existían todavía los
antibióticos: la penicilina, el primer antibiótico, no se descubrió hasta 1928.
El éxito de D´Herelle hizo que varias compañías en Estados Unidos, Francia y
Alemania se interesaran por el tema y se dedicaran a producir preparaciones de
bacteriófagos para su empleo como terapia contra las enfermedades infecciosas,
la fagoterapia, que fue muy
utilizada en clínica en los años 30.

Espectacular fotografía en la que se ven varios fagos adheridos a la pared celular de una bacteria, inyectado su DNA al interior de la misma. Se aprecia incluso el fragmento de DNA del virus que está siendo inyectado en el interior.

A pesar del entusiasmo de los resultados de estos primeros
años, ya en 1934 comenzaron las primeras críticas, principalmente porque se
desconocía la naturaleza exacta de los fagos, su biología. Además, no se había
estandarizado la preparación de fagos y no se habían establecido unos criterios
claros para poder comparar los resultados de distintas investigaciones. Pero,
la “puñalada” final que acabó con la fagoterapia, al menos en los países
anglosajones, fue el descubrimiento de los antibióticos.

Curiosamente, los antibióticos han sido al mismo tiempo la causa del
ocaso de la fagoterapia y de su resurgimiento

La principal ventaja de los antibióticos frente a los fagos
fue su potente actividad y amplio espectro, eran activos frente a gran cantidad
de bacterias distintas. Además de la estabilidad durante el proceso de fabricación
de los antibióticos, ya se habían comenzado a describir algunos casos de
bacterias que eran resistentes a los fagos. Por eso, a finales de los años 40 la apuesta ganadora fueron los antibióticos
y se abandonaron los estudios de emplear fagos para tratar enfermedades
infecciosas. Después de la Segunda Guerra Mundial la fagoterapia se abandonó.

Sin embargo, en los países del ámbito soviético las cosas
fueran muy distintas. La fagoterapia fue muy empleada concretamente en Georgia
y en Polonia. Era también una forma de diferenciarse de la ciencia
“capitalista” y dar preponderancia a la ciencia soviética. Uno de los
centros más conocidos donde se preparaban los bacteriófagos para toda la Unión
Soviética fue el Instituto Tbilisi de
Bacteriófagos, Microbiología y Virología
de la República de Georgia,
fundado en 1923 por el profesor George
Eliava
y donde el propio D’Herelle trabajó durante varios años (por cierto,
a Eliava se lo cargó  la KGB en 1937 en
una de sus famosas “purgas”). Es curioso que incluso hoy en día el Instituto
Pasteur, donde el propio D’Herelle  trabajó
al principio con bacteriófagos, obtiene muchos de los fagos de laboratorios de
Rusia o Georgia.

El virus se multiplica en el interior de la bacteria y al final del ciclo, la bacteria “explota” y libera las nuevas partículas virales al exterior, y comienzan un nuevo ciclo de infección (Referencia).

También en la Polonia “soviética” se realizaron muchas
experiencias similares para el tratamiento de infecciones en humanos y animales
por Acinetobacter, Burkholderia,
Citrobacter, Enterobacter, Enterococcus, Proteus, Pseudomonas, Shigella,
Staphylococcus, Streptococcus
, … Muchos de estos estudios pasaron muy
desapercibidos para la comunidad científica internacional durante muchos años,
muy probablemente porque la mayoría de estos trabajos estaban escritos en ruso y prácticamente solo
los rusos saben ruso.

En los años 70 se realizaron en Pakistán varios experimentos
con fagos preparados en la URSS para el tratamiento del cólera, con la
supervisión de la OMS. La conclusión fue que la fagoterapia no era tan efectiva
como el tratamiento con el antibiótico tetraciclina. Sin embargo, comprobaron
que el fago eliminaba la mayoría de los Vibrio,
sin afectar a otros microorganismos intestinales y que no tenía ningún efecto tóxico para los pacientes. Por tanto, compensaba
seguir estudiando la fagoterapia como posible instrumento terapéutico, al menos
en determinados casos. También se hicieron algunos ensayos en animales de
granja infectados con E. coli y
demostraron que la fagoterapia podría ser empleada no sólo como tratamiento
sino también como profilaxis.

Las ventajas del empleo de los fagos son su alta especificidad contra la bacteria
concreta que produce la infección, los fagos no infectan a las células humanas,
ni animales, ni plantas. Además, las bacterias tienen una menor tendencia a hacerse resistentes a los fagos, y la producción
de fagos es mucho más fácil y económica
que la de antibiótico.

¿Cómo interaccionan
los fagos con nuestro sistema inmune?

Uno de los riesgos de la fagoterapia es la interacción entre
el sistema inmune del huésped y los fagos invasores. La respuesta inmune frente
a los fagos va a depender principalmente de la localización de la infección
bacteriana y del modo de administración de los fagos.

No hay evidencia de que el consumo de grandes cantidades de fagos
causen una complicación inmunológica

La aplicación tópica de fagos no tiene ningún efecto
secundario, pero, independientemente de la ruta de administración, los fagos
pueden acabar penetrando en el sistema circulatorio. Si no hay bacteria huésped
específica para el fago, los fagos
rápidamente desaparecen por ser fagocitados
– fagos fagocitados, qué
curioso, je, je 😉

Los fagos inducen anticuerpos específicos que pueden llegar
a neutralizarlos e inhibir su efectividad. La concentración de anticuerpos neutralizantes depende de
la ruta de administración y de la dosis. Los anticuerpos neutralizantes son el
factor más importante responsable de limitar la eficacia de la fagoterapia. Sin
embargo, como la cinética de los fagos es mucho más rápida que la producción de
anticuerpos neutralizantes por el huésped, no parecen ser un problema en el tratamiento
inicial de enfermedades agudas. Pero si puede ser un problema en las sucesivas
dosis de un tratamiento continuo. Para ello, se suele aumentar la concentración
de fagos en los tratamiento posteriores o emplear un cóctel de varios fagos distintos al mismo tiempo, lo que también
reduce la posibilidad de desarrollar resistencia a los fagos. 

Otro problema a tener en cuenta es que los fagos al lisar
las bacterias pueden aumentar la concentración de endotoxina (el lipopolisacárido o LPS) o superantígenos bacterianos
que pueden tener efectos tóxicos o inducir una respuesta inflamatoria. Además,
los fagos pueden llevar consigo algunos genes
de
virulencia o de resistencia a
los antibióticos que pueden transferirse a otras bacterias.

La fagoterapia hoy en
día

Aunque en un principio los antibióticos parecieron la
solución de las enfermedades infecciosas, la aparición también de resistencias a los antibióticos y su
extensión por todo el planeta ha resultado ser uno de los grandes problemas de
salud de este siglo. Es importante tener en cuenta que el hecho de que una
bacteria se haga resistente a los antibióticos no implica que también sea
resistente a los mecanismos de lisis de los fagos. Ambos mecanismos de
resistencia son diferentes. Por tanto, los
fagos pueden ser capaces de matar bacterias resistentes a los antibióticos
.
Por eso, el empleo de fagos para tratar enfermedades infecciosas resistentes a
los antibióticos, la fagoterapia, se ha vuelto a poner de moda como una
alternativa eficaz.

Las bacteriófagos son muy abundantes en la naturaleza y los
encontramos junto con las bacterias en todos los ambientes, en el suelo, en el
agua, incluso en el aire. 
Su acción es muy específica, atacan a un tipo de bacteria
concreto sin afectar por ejemplo, a nuestras propias bacterias intestinales.
Tienen algunas ventajas respecto a los antibióticos: son productos “ecológicos”
sin muchos efectos tóxicos o secundarios para nosotros, los animales, las
plantas o el ambiente; son fáciles de producir y de aplicar; se pueden emplear
como mezclas o cócteles de varios bacteriófagos a la vez; y su concentración se
autolimita, aumenta en el cuerpo conforme se multiplican en las bacterias y
luego van disminuyendo conforma esas bacterias van siendo eliminadas.

Hoy en día, en el Instituto Eliava (el antiguo Instituto
Tbilisi de Bacteriófagos, Microbiología y Virología de la República de Georgia) existe probablemente la mayor colección
de bacteriófagos del mundo. Producen bacteriófagos para tratar todo tipo de
infecciones: sepsis, peritonitis, mastitis, abscesos purulentos, neumonías y
bronquitis, quemaduras, etc. Y en todo tipo de formatos: líquido, pastillas,
pomadas, aerosoles y nebulizadores e incluso supositorios. Preparan cócteles de
combinaciones de fagos para serotipos distintos de Escherichia, Enterococcus, Proteus, Pseudomonas, Shigella, Salmonella, Staphylococcus
y Streptococcus
.

En Polonia, el centro de fagoterapia del Ludwik HirszfeldInstitute
of Immunology and Experimental Therapy
(en Wroclaw o Breslavia) ofrece
terapias experimentales para infecciones por
Acinetobacter, Burkholderia, Citrobacter, Enterobacter, Enterococcus,
Escherichia, Klebsiella, Morganella, Proteus, Pseudomonas, Shigella,
Salmonella, Serratia, Staphylococcus y Stenotrophomonas
. Según datos
publicados por el propio centro, entre el 35-50% de los pacientes tratados han
dado resultados positivos.

En los últimos años también se ha comenzado a usar la
fagoterapia en otros países como Francia, Bélgica, Suiza, EE.UU. y Canadá. Aquí te dejo el enlace al 
The Félix d’Hérelle Reference Center for Bacterial Viruses de Canadá, también con una extensa colección de fagos.

Representación esquemática de las posibilidades de modificar genéticamente los fagos para hacerlos más efectivos (Referencia 1)


Además, se están estudiando nuevas estrategias para mejorar y superar las limitaciones de la
fagoterapia: el diseño de nuevas combinaciones de varios fagos al mismo tiempo,
la combinación sinérgica de fagoterapia y antibióticos, el empleo de productos
del fago en vez del fago completo (como las endolisinas, ver más adelante), el
uso nuevas tecnologías de dispensación de medicamentos como liposomas, o la
manipulación genética de los propios fagos. Actualmente, los fagos se pueden
modificar genéticamente para cambiar la especificidad de la bacteria huésped,
reducir su inmunogenicidad, evitar que liberen toxinas bacterianas para
minimizar su respuesta inflamatoria, extender su supervivencia después de su
administración (fagos que duren más tiempo en el torrente circulatorio),
mejorar su acción frente a biofilms bacterianos con enzimas que degraden esos
biofilms,  mejorar la lisis de las
bacterias, …

De todas formas, la extensión del uso de fagos para curar
enfermedades infecciosas va a requerir una regulación
específica
de los nuevos productos 
terapéuticos, y algo de “marketing”: quizá algunas personas no reciban
con buenos ojos eso de inyectarse unos virus para acabar con la infección.
Habrá que explicarlo bien, los virus no
siempre son malos y algunos nos pueden salvar la vida
.

Actualmente hay sólo unos pocos cientos de fagos descritos
en las bases de datos, pero se calcula que ahí fuera, en la naturaleza, pueden
haber 10
31 viriones. Conocemos
solo una gota en el océano
y las posibilidades terapéuticas futuras de los
fagos son impresionantes.
Es muy probable que en el futuro el médico nos recete un preparado de
virus para acabar con alguna infección.

Aquí tienes un vídeo de #microBIOscope, la ciencia de microBIO en vídeo, Virus contra bacterias, en la que te resumo todo lo dicho:

¿Cómo los fagos matan
a las bacterias?

Muchos fagos emplean unas proteínas llamada amurinas, que son unas lisinas o
hidrolasas del peptidoglicano o mureína, el principal componente de la pared
celular de las bacterias.

Sistema holinas-endolisinas.

Además, en la mayoría de los fagos existe otros sistemas de
lisis que utiliza dos tipos de proteínas para matar a su huésped, denominadas holinas y endolisinas, que forman el sistema holina-lisina. Las holinas son
proteínas que perforan la membrana citoplasmática de la bacteria, formando
agujeros, lo que permite a las endolisinas tener acceso al peptidoglicano de la
bacteria. Las endolisinas (también conocidos como enzibióticos) son enzimas que degradan la pared celular y hacen que
la bacteria se rompa. Las hay de varios tipos y son diferentes según sean de
fagos que lisan bacterias Gram positivas o negativas.

También te puede
interesar (¡qué curioso!):

– Para luchar contra los fagos, las bacterias tienen su
propio sistema de defensa. ¿Sabes de qué estoy hablando? El famosos sistema de
edición genética CRISPR/Cas es en realidad el modo en que las bacterias se
protegen de la infección de un virus. Aquí tienes más información.

Los bacteriófagos unos eficaces antimicrobianos  (Investigación y Ciencia)

Referencias:

(1) Phage therapy in bacterial infections treatment: one hundred years after the discovery of bacteriophages. 2017. Cisek, A. A., et al. Curr. Microbiol. 74: 277-283.

(2) Revisiting phagetherapy: new applications for old resources. 2015. Nobrega, F. L., et al.
Trends Microbio. 23 (4): 185-191.

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