El primer paso para que
un virus entre al interior de una célula, es la unión específica de una proteína del virus con un receptor de la
membrana de la célula. Esta suele
ser la “llave” o señal que emplea el virus para “abrir la puerta” de la célula,
entrar dentro y comenzar la infección. Esta unión es muy específica y explica
en parte por qué por ejemplo el virus de la hepatitis afecta a las células del
hígado y el de la gripe a las del epitelio respiratorio, y no al revés.
En el caso del VIH, la
proteína viral gp120 se une al
receptor celular CD4 de los
linfocitos. En principio, la célula diana del VIH es un tipo concreto de
linfocitos, los LF T CD4+, un tipo
de células de la sangre que controlan nuestro sistema inmune. Sin embargo, la
realidad siempre es mucho más compleja. Sabemos que el VIH es capaz de infectar
también células que no lleven ese receptor CD4 y que la entrada del virus
depende también de otras proteínas de la membrana de la célula que pueden
actuar comocorreceptores, como por
ejemplo el receptor CXCR4. Este
receptor CXCR4 es por tanto una proteína de la membrana de algunas de nuestras
células y tiene varias funciones, especialmente durante la formación del
embrión. Se conocen algunas enfermedades relacionadas con “fallos” en este
receptor.
Una manera de inhibir la infección del virus es
bloquear su entrada a la célula,
evitar que las proteínas del virus se unan a los receptores celulares. Hasta la
fecha no existe ninguna droga anti-VIH aprobado dirigida contra este
correceptor CXCR4, aunque se conocen algunos pequeños péptidos capaces de
bloquearlo. Ahora, un grupo de investigadores han estudiado un grupo de
moléculas con una muy alta afinidad por el correceptor CXCR4, han analizado
cómo se unen entre sí y su capacidad para inhibir la infección de células por
el VIH.
Para ello, han sintetizado
unos pequeños péptidos, realizado cambios en su estructura y comprobado cómo
esos cambios afectan a su conformación. Los
nuevos péptidos presentaban una afinidad muy alta con el correceptor CXCR4:
se unían al CXCR4 entre 400 y 1.500 veces mejor que otros compuestos previos.
Esta alta afinidad motivó a los investigadores a explorar la capacidad de estos
compuestos para inhibir la infección por el VIH. Emplearon un modelo de células que expresan en
su superficie los receptores CD4 y CXCR4 y que contienen además un gen
reportero que se activa cuando la célula es infectada por el VIH (las células
infectadas expresan una proteína fluorescente). Infectaron las células con una
cepa del virus VIH-1 y comprobaron que los
compuestos con mayor afinidad por el correceptor CXCR4 eran también los que más
inhibían la infección por VIH, los que tenían mayor actividad anti-VIH. En
resumen, han diseñado unas moléculas que se pegan al correceptor CXCR4 lo que
bloquea la entrada del virus a la célula.
Estos resultados,
demuestran que los inhibidores del CXCR4 pueden ser candidatos para
aplicaciones futuras de enfermedades relacionados con este correceptor.
Demmer, O., et al. (2012). A Conformationally Frozen Peptoid Boosts CXCR4 Affinity and Anti-HIV Activity Angewandte Chemie International Edition, 51 (32), 8110-8113 DOI: 10.1002/anie.201202090
