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Manipular la microbiota (II): el trasplante fecal

 ¿Funciona el trasplante fecal?

Una estrategia para manipular la microbiota es sustituirla o
reemplazarla por completo, en vez de añadir un microorganismo (probiótico) o un
nutriente (prebiótico). En los últimos años se está hablando mucho del
trasplante de la microbiota intestinal completa de una persona sana a otra con
una enfermedad, es lo que se ha llamado el trasplante
fecal
o FMT (Faecal Microbiota
Trasplantation
, en inglés).  Si, ya
sé que esto suena francamente asqueroso porque en definitiva es un trasplante
de caca, pero el objetivo del trasplante fecal es restaurar los microbios de nuestro
intestino. En realidad el trasplante fecal es un tipo de bacterioterapia, emplear bacterias para curar una enfermedad. 

Para combatir al difícil y puñetero Clostridium difficile

Es muy frecuente que tras un tratamiento fuerte con
antibióticos nuestras bacterias intestinales también se resientan y se altere
la diversidad microbiana, incluso durante meses, y esto puede permitir que
otras bacterias potencialmente patógenas proliferen. Esto es lo que ocurre en
las infecciones por Clostridium difficile: los antibióticos reducen la diversidad
de bacterias intestinales, lo que favorece la esporulación y germinación de las
esporas de Clostridium difficile (un
patógeno oportunista que llevamos en nuestras tripas) y la consiguiente
producción de enterotoxinas que
dañan el epitelio intestinal y causan inflamación y diarrea. En algunos casos
la diarrea es intensa, causa fiebre y dolor abdominal, y puede llegar a ser crónica,
muy grave e incluso mortal. Algunas cepas de Clostridium difficile son especialmente puñeteras y el tratamiento
suele consistir en más antibióticos, como la vancomicina. Desgraciadamente, en
aproximadamente el 25% de los pacientes
no es efectivo
y sufren diarreas recurrentes que hacen la vida de los
pacientes muy incómoda y difícil.

(Fuente: CDC)

Para estos casos concretos, la solución puede ser el
trasplante fecal. Para ello, se prepara una solución con heces de donantes sanos voluntarios, que contienen la comunidad
completa de microbios intestinales. Dentro de las seis horas posteriores a su
obtención, la solución se introduce mediante un tubo nasoduodenal a los
pacientes durante 30 minutos, a un ritmo de unos 50 mililitros cada 2-3 minutos
(también se han empleado enemas, colonoscopias, incluso píldoras para
introducir los nuevos microbios). Previamente, las heces se han analizado para asegurarse
que no contengan ningún parásito, ni bacterias o virus patógenos.

El tratamiento de la infección recurrente por Clostridium difficile que
no responde a antibióticos es la única
indicación clínica para la que está
aprobado el trasplante fecal

En el caso concreto de infecciones recurrentes por Clostridium difficile los resultados del
trasplante fecal suelen ser espectaculares: el 94% de los pacientes tratados con heces de donantes sanos se curan,
frente a solo el 28% de los que reciben antibióticos. Los efectos secundarios
del trasplante suelen ser mínimos (bueno, … sigue leyendo): diarrea
inmediatamente después del tratamiento y algunos dolor de tripas, pero los
síntomas desaparecen pocas horas después del trasplante. En algún caso se ha
descrito que el receptor ha engordado después del trasplante quizá porque el
donante era obeso. Aunque suena muy mal lo del trasplante fecal, funciona. La
administración de heces de donantes sanos a pacientes con infecciones
recurrentes de Clostridium difficile
resulta ser un tratamiento mucho más efectivo que los antibióticos. Parece ser
que a Clostridium eso de estar bien
acompañado por una multitud de otros microbios “buenos” no le sienta bien.

¿Cómo “funciona” el trasplante fecal?

El éxito que está teniendo el trasplante fecal en el
tratamiento de la infección por Clostridium
difficile
ha generado mucho interés en emplearlo en otras enfermedades. Sin
embargo, hasta la fecha este éxito no ha
podido ser replicado para otras dolencias
, como la enfermedad inflamatoria
intestinal, el síndrome colon irritable o la obesidad. Por eso, hay que ser muy
cautos. Antes tenemos que entender cuáles son los mecanismos por los que el
trasplante fecal funciona en estos casos de infección recurrente por Clostridium difficile (1).

Se ha comprobado que la infección por Clostridium difficile genera una drástica alteración de la
diversidad de la microbiota: desaparecen casi completamente los Bacteroidetes,
se reducen los Firmicutes y hay un aumento masivo de Proteobacterias. En estos
casos, el trasplante fecal lo que hace es restaurar las funciones normales de
la microbiota intestinal. Algunos han propuesto erróneamente que con un probiótico
de microorganismos “buenos” se puede corregir este tipo de disbiosis tan
severa. Lo que se comprueba es que solo
una intervención con una comunidad microbiana compleja que ha sido optimizada
por co-evolución con su huésped sano
(esto es el trasplante fecal) es capaz de restaurar la microbiota
funcional
. (Para más información sobre los probióticos puedes consultar Manipular la microbiota (I): probióticos si, probióticos no.)

En condiciones normales, la microbiota intestinal indígena es
un complejo ecosistema, que puede competir
con Clostridium difficile por el
mismo nicho ecológico y nutrientes. Es como si estuviéramos en una gran
auditorio con todas las butacas ocupadas por “residentes”. Si aparece el Clostridium patógeno, todo está ocupado,
no hay sitio ni alimentos disponible. En esas condiciones Clostridium no puede asentarse, no puede colonizar el intestino.
Pero además, la competición no se limita al espacio y los nutrientes,
si no que algunas especies de la microbiota normal son capaces de producir bacterocinas, pequeños péptidos con
acción bactericida contra Clostridium.

Sabemos también que el metabolismo
de los ácidos biliares
influye en la colonización de Clostridium. Los ácidos biliares, y sus derivados, son productos
del metabolismo del colesterol. Además de su papel en la digestión y absorción
de los lípidos, los ácidos biliares tienen otros efectos fisiológicos en el
metabolismo y la respuesta inmune. Los ácidos biliares primarios se producen en
el hígado y luego son modificados por la microbiota intestinal en el colon para
producir los ácidos biliares secundarios.
Estos pueden tener efectos sobre la propia microbiota y pueden estimular e
inhibir el crecimiento de Clostridium
difficile
. Por ejemplo, algunos ácidos biliares primarios (como el ácido
cólico) pueden promover la germinación de esporas de Clostridium, mientras que otros ácidos biliares secundarios (como
el ácido litocólico) tienen el efecto contrario. En personas sanas, la
microbiota indígena mantienen un equilibrio entre los distintos ácidos biliares
que inhiben a Clostridium difficile. Sin
embargo, en condiciones de disbiosis,
aumentan los ácidos biliares primarios que estimulan la germinación de Clostridium difficile. El trasplante
fecal lo que haría entonces es restaurar el metabolismo de ácidos biliares,
sobre todo los secundarios, de forma que  se inhibiera le germinación de las esporas
de Clostridium difficile.

Otro posible efectos del trasplante fecal es la de restaurar
la barrera intestinal, por regenerar el
epitelio,
favorecer la producción de
moco
protector, de péptidos
antimicrobianos
específicos contra los patógenos, o de mediadores anti-inflamatorios.

Los “super-donantes” de heces

Algunas dudas que yo mismo tenía sobre todo esto del
trasplante fecal es cómo hacerse donante de muestras y si todo el mundo vale
para ser donante. Si buscas en internet verás que ya hay algunas empresas en
EE.UU. y en Europa donde puedes donar tus muestras, te pagan por ello y encima
te dicen que ¡tus heces salvan vidas!

El trasplante fecal ha sido ensayado también para otras
afecciones mas complejas y distintas a la infección por Clostridium: enfermedad inflamatoria intestinal, colitis alérgica,
enfermedades hepáticas, metabólicas e incluso neurológicas. Sin embargo, en
estos otros casos los resultados son mucho más modestos y variables, muy
dependientes de las características de la muestra del donante. Estos resultados
sugieren que los donantes no son todos iguales, y que pueden existir algunos “super-donantes” cuyas muestras fecales
sean más eficaces (2).

La diversidad microbiana del donante es uno de los factores más
influyente en el éxito del trasplante fecal

En concreto, se ha comprobado que las heces ricas en
bacterias de las familias Ruminococcaceae y Lachnospiraceae
(los géneros Roseburia, Oscillibacter, Blautia, Dorea) son las
mejores para que un trasplante fecal funcione. Estas bacterias son buenas
productoras de butirato, un tipo de
ácido graso de cadena corta que modula la respuesta inmune. Sin embargo, el
éxito del trasplante fecal no solo depende del donante sino también del
receptor: al final, como el cualquier trasplante, debe existir cierta
compatibilidad entre las comunidad microbianas de ambos. Parece ser que la respuesta al trasplante fecal depende
sobre todo de la capacidad de la microbiota del donante de restaurar el
desajuste metabólico especifico asociado con cada enfermedad particular
.
Según esto, se debería primero identificar que alteración metabólica concreta
tiene cada paciente, para luego proponerle un donante concreto con la muestra
enriquecida en aquellas bacterias que mejor le vayan para su caso particular.
En definitiva, no toda caca vale, el trasplante fecal deber ser “personalizado”.

Ojo: posibles efectos
secundarios

Hace unos meses fue noticia que la Agencia del Medicamento
de EE.UU. (la FDA por sus siglas en inglés) había suspendido los ensayos
clínicos de trasplantes fecales después de que dos pacientes contrajeron
infecciones graves debido a que los trasplantes contenían bacterias resistentes a los antibióticos, lo que provocó la muerte
de uno de ellos (Ver alerta de la FDA).

El caso concreto era de dos paciente inmunocomprometidos que
recibieron un trasplante fecal del mismo donante. En las heces del donante
había un Escherichia coli portador de
beta-lactamasas que le hacía ser multirresistente a los antibióticos (ya es
mala suerte), lo que les causó una infección invasiva. Uno de ellos murió. Las
muestras del donante no había sido analizadas previamente para comprobar la
existencia de este tipo de bacterias resistentes. A partir de este caso la FDA
ha determinado que se deben realizar determinados análisis de las muestras
fecales antes de poder emplearlos para el trasplante, y de que hay que alertar a los pacientes del riesgo que
supone este tipo de tratamientos. Un trasplante fecal también tiene riesgos, es
algo muy serio y solo debería realizarse en un entorno clínico y seguro. 

El futuro

El trasplante fecal está
todavía en su infancia
. Parece que funciona bien en algunos casos de
infección por Clostridium difficile,
pero ese éxito no puede ser extrapolado a otras dolencias. No sabemos todavía
si al trasplantar los microbios también se puede producir un desajuste en esos
compuestos como neurotransmisores y neuromoduladores que están asociados a la
microbiota intestinal. Hace falta más investigación. No hay protocolos óptimos y
consensuados que aseguren que la microbiota trasplantada realmente se ha “injertado”
en el receptor. Tampoco sabemos cuál sería la microbiota perfecta o idónea para
cada dolencia y para cada paciente. Es necesario estandarizar las técnicas y
protocolos, evaluar su efectividad clínica. Pero no podemos descartar que en el
futuro esta forma de bacterioterapia (suena así mucho mejor) se incluya en los
tratamientos de algunas enfermedades, o incluso que depositemos nuestras
propias muestras en “bancos” de heces para un auto-trasplante de microbiota
intestinal.

Para saber más:

(1) Understanding the mechanisms of faecal microbiotatransplantation. Khoruts, A., y col. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2016.
13(9):508-16.

(2) The super-donor phenomenon in fecal microbiota transplantation. Brooke C. Wilson, B.C., y col. Front. Cell. Infect.
Microbiol.| 2019. 9:2.

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