La misteriosa relación entre los herpes y el Alzheimer

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Seguro que alguna vez has tenido una infección por herpes: unas ampollitas que aparecen en la zona labial, al cabo de unos días se secan y desaparecen, y misteriosamente vuelven a aparecer más o menos en la misma zona algún tiempo después.

¿Por qué el herpes aparece y desaparece?

El virus puede infectar a varios tipos de células distintas: epiteliales, neuronas, linfocitos… Se multiplica en las células epiteliales donde forma vesículas repletas de un líquido que contiene millones de partículas virales. Esas ampollas acaban secándose y forman costras. El virus es capaz de infectar también las neuronas que inervan esa misma zona de la piel. Asciende por el axón de la neurona hasta el núcleo de la célula. Ahí, queda latente o escondido durante meses o incluso años. En un determinado momento, que suele coincidir con una etapa de cierta inmunodepresión, el virus se reactiva y desde el núcleo de las neuronas a través de las terminaciones nerviosas vuelve a las células del epitelio de la piel y comienza una nueva infección. El herpes también se puede reactivar por factores ambientales (desde cambios de temperatura o mayor irradiación solar, hasta cambios hormonales o estrés). Una vez que una persona ha contraído una infección por herpes, este virus permanece en el organismo durante toda la vida, porque los herpes no se curan. Las lesiones aparecen y desaparecen porque los herpes son capaces de establecer y mantener una infección latente en neuronas durante muchos años y al cabo de un tiempo reactivarse. Además, inducen una respuesta inmune crónica, que conlleva liberación de compuestos que favorecen la inflamación.

Hay muchos tipos de herpes distintos: herpes simple tipo 1 y 2, varicela-zóster, Epstein-Barr, citomegalovirus, entre otros. Son los virus más comunes y persistentes del ser humano. Prácticamente todo el mundo tiene o ha tenido un herpes: más del 80% de las personas tiene anticuerpos contra el herpes simple tipo 1 o el varicela-zóster, por ejemplo.

Herpes y Alzheimer: correlación, pero no causalidad

La enfermedad de Alzheimer es un trastorno neurodegenerativo progresivo que afecta a millones de personas en todo el mundo. Se caracteriza por la acumulación extracelular de péptidos β-amiloides (amiloidosis), seguida de la sobreproducción de proteínas y la formación de ovillos de fibras de proteína en el cerebro. Esta proteína, denominada Tau, se localiza en los axones de las neuronas y está vinculada a la estabilización del citoesqueleto de las neuronas. La enfermedad implica otros cambios y procesos, como neuroinflamación, alteración de la unión entre neuronas (sinapsis) y pérdida neuronal, desregulación metabólica, y, en última instancia, deterioro cognitivo y demencia. Se han identificado variantes genéticas asociadas con la enfermedad, como el gen de la apolipoproteína E (APOE). Es el responsable de la síntesis de una proteína clave en el metabolismo de los lípidos y el transporte de colesterol en el cerebro. Las personas portadoras de una variante de este gen tienen un riesgo mayor de desarrollar la enfermedad.

A pesar de los enormes esfuerzos de investigación, las causas del Alzheimer no se comprenden por completo, los tratamientos actuales son solo sintomáticos y no modifican la progresión de la enfermedad. Se ha sugerido que factores ambientales e infecciosos, en especial infecciones crónicas o reactivadas como las causadas por los herpes, podrían acelerar el deterioro cognitivo.

En este sentido, cada vez hay más evidencias que indican que infecciones por herpes simple tipo 1 podrían contribuir a la aparición y progresión de la neurodegeneración (1, 2). Por ejemplo, diversos estudios postmortem han encontrado ADN del herpes simple en cerebros de pacientes con Alzhéimer, especialmente en regiones con alto depósito de β-amiloides. La frecuencia y cantidad de ADN viral parece correlacionarse con la gravedad del deterioro cognitivo. Las personas portadoras de una variante concreta del gen APOE que les hace más susceptibles a la enfermedad de Alzheimer también son más susceptibles a la reactivación del herpes y a sus efectos neurodegenerativos. En estudios con animales infectados por herpes simple desarrollan placas β-amiloides, alteraciones de la proteína Tau e inflamación neuronal, similares a las halladas en pacientes con Alzheimer. Estos resultados apuntan a que los herpes pueden actuar como un cofactor en el Alzheimer, particularmente en personas con una predisposición genética o con sistemas inmunes comprometidos.

También se ha analizado la relación de los herpes con las células de la microglía, como astrocitos y oligodendrocitos, que desempeñan funciones esenciales en la homeostasis cerebral. El mal funcionamiento de estas células cerebrales desencadena una neuroinflamación que se relaciona con síntomas depresivos y otras enfermedades neurológicas como el Alzheimer. Los herpes pueden desregular la acción de estas células gliales generando una activación crónica de las mismas y un estado inflamatorio persistente. De esta forma, los herpes pueden promover la patología del Alzheimer mediante mecanismos inflamatorios, desmielinización y disfunción sináptica.

Existe una fuerte correlación entre la presencia de virus herpes simple en el cerebro y los marcadores clásicos del Alzheimer

Todo esto sugiere que existe una fuerte correlación entre la presencia de virus herpes simple en el cerebro y los marcadores clásicos del Alzheimer, pero no demuestra que los herpes sean la causa de la enfermedad (puedes estar infectado por un herpes y no desarrollar Alzheimer). Una infección crónica latente por herpes puede contribuir al desarrollo del Alzheimer, sobre todo en individuos genéticamente susceptibles.

¿Antivirales contra el Alzheimer?

En este sentido cabe preguntarse si las terapias antivirales, como el aciclovir, podrían ser una vía para frenar la progresión de la enfermedad. Aunque preliminares, los datos disponibles sugieren efectos positivos del tratamiento antiviral sobre la progresión de la enfermedad de Alzheimer, particularmente en infecciones por herpes simple tipo 1 (3) y el varicela-zóster (4). En modelos de laboratorio con células neuronales, se ha comprobado que el aciclovir no solo reduce la expresión de proteínas virales, sino que también disminuye los niveles de β-amiloides y de la proteína Tau. En ratones infectados con herpes simple, el tratamiento con el antiviral reduce la inflamación cerebral y la pérdida sináptica. Además, varios estudios epidemiológicos muestran una relación significativa entre el uso de antivirales y el menor riesgo de demencia en humano. Sin embargo, estos ensayos clínicos en humanos están en fase muy temprana y se requiere más investigación. Quizá en el futuro, terapias tempranas combinadas (antivirales + antiinflamatorios + neuroprotectores) podrían emplearse para prevenir o retrasar la enfermedad.

¿Una vacuna contra la demencia?

Existe cierta evidencia de que las vacunas, especialmente las vivas atenuadas, pueden tener efectos inmunológicos beneficiosos que van más allá de la prevención del patógeno específico. Esta semana, un nuevo estudio epidemiológico publicado en la revista Nature (5) refuerza la evidencia de que vacunarse contra el herpes zóster reduce el riesgo de demencia. Lo interesante de este estudio es que explota un «experimento natural». En 2013 las autoridades sanitarias de Gales implementaron un programa de vacunación contra el virus zóster en mayores de 80 años. Decidieron que cualquier persona que tuviera 79 años el 1 de septiembre de 2013 podrían recibir la vacuna. Las personas que tenían 80 años o más el 1 de septiembre de 2013 no eran vacunados. Esa pequeña diferencia era lo único que diferenciaba a las dos poblaciones, los vacunados de los no vacunados. Era, por tanto, un grupo muy homogéneo, lo que en principio daría más valor a los resultados. Examinaron los registros de salud durante un periodo de siete años de más de 280.000 de estas personas que no tenían demencia al inicio del programa de vacunación y compararon la relación entre la vacuna y la demencia. Los resultados fueron sorprendentes: el haber recibido la vacuna redujo el riesgo de demencia en un 20% y el efecto protector fue significativamente mayor en mujeres (Las mujeres tienen un mayor riesgo de desarrollar demencia en la vejez, y hay diferencias de género en la respuesta del sistema inmunitario a las vacunas). Probablemente impedir la reactivación del virus gracias a la vacuna evite la neuroinflamación crónica o la vacuna active el sistema inmunitario que de forma inespecífica proteja frente a la demencia.

Aunque demencia y Alzheimer no son lo mismo (no todas las demencias son Alzheimer), este estudio ofrece una de las evidencias más sólidas de que la vacunación contra el herpes zóster reduce la demencia. Pero este estudio tiene ciertas limitaciones. En primer lugar, solo se evalúa en poblaciones cercanas a los 80 años y se desconoce el efecto en otras edades. Por otra parte, ha analizado el efecto de la vacuna Zostavax, con el virus vivo atenuado, que ya no está disponible y se retiró por otros efectos secundarios. Recientemente se ha diseñado otra vacuna recombinante más segura y eficaz contra el zóster (Shingrix), y sería interesante conocer si con esta nueva versión de la vacuna el efecto se mantiene.

Conclusión

Desde hace ya varios años existe la hipótesis infecciosa del Alzheimer que propone que esta enfermedad podría tener, en parte, un origen infeccioso: virus, bacterias o incluso hongos podrían desempeñar un papel directo o indirecto en el desarrollo del Alzheimer. No solo el herpes simplex tipo 1, sino bacterias como Chlamydia pneumoniae o Porphyromonas gingivalis, entre otras, pueden promover una inflamación neurotóxica crónica, favorecer la formación de placas de β-amiloide o la degeneración progresiva de neuronas. Sin embargo, esto no demuestra que sean la causa de la enfermedad, sino que de alguna manera favorecen o contribuyen al desarrollo del Alzheimer, sobre todo en determinadas personas susceptibles. Según esto el cerebro podría ser como un campo de batalla inmunológico crónico en el que algunos patógenos pueden afectar a su función. Aunque las evidencias no son conclusivas, esta hipótesis es una nueva vía complementaria de estudio que permite seguir investigando en nuevos biomarcadores y el uso de antimicrobianos o vacunas para tratar y prevenir esta terrible enfermedad.