La evolución conjunta de Mycobacterium tuberculosis y Homo sapiens

¿Puede ser Mycobacterium
tuberculosis un patógeno humano y un simbionte al mismo tiempo?

Mycobacterium
tuberculosis es el agente causante de la tuberculosis, un viejo conocido del ser humano. Se calcula que actualmente un tercio de la
población mundial tiene la enfermedad latente y, después del VIH, es el agente
infeccioso que más gente mata: en el año 2001 contrajeron tuberculosis unos 8,8
millones de personas y 1,3 millones murieron.

Mycobacterium
tuberculosis (naranja) unido a la superficie de un macrófago (verde). Referencia:
Kaufmann S.H.E. Nature. 2008 May 15;453: 295-6. Figura: Volker Brinkmann, Core
Facility Microscopy, Max Planck Institute for Infection Biology, Berlin.

Más de 2.000 millones de personas están infectadas por Mycobacterium tuberculosis, pero «solo» causa unos 1,3 millones de muertes cada año

El permanecer latente
en el organismo es una de las características de la tuberculosis humana. La
mayoría de la gente infectada con Mycobacterium
desarrolla una respuesta inmune que controla la replicación de la bacteria,
desarrollando un infección persiste sin síntomas de la enfermedad. Se ha sugerido incluso que la latencia de Mycobacterium puede suponer un estimulo beneficioso del sistema inmune
de la persona infectada, que le protegería frente a otras posibles infecciones.
En realidad la enfermedad se reactivará y se manifestará en sólo una pequeña
cantidad de personas infectadas, frecuentemente varias décadas después de la
infección inicial. Controlar la replicación de la bacteria y mantenerla latente
es, por tanto, una forma de que el huésped evite la virulencia del patógeno. Sin
embargo, la latencia también podría haber evolucionado como una estrategia del
patógeno para asegurar su propia transmisión y evitar su extinción en
poblaciones pequeñas de personas. En este sentido, Mycobacterium ha desarrollado varios mecanismos para sobrevivir
durante la latencia dentro del huésped.

Por esta razón, la latencia parece ser el resultado de una co-evolución o evolución conjunta del huésped y del
patógeno, de la interacción entre los dos. Los cambios evolutivos en el
patógeno para aumentar su infectividad han sido contrarrestados por cambios
evolutivos en el huésped para incrementar la resistencia a la infección. A lo
largo de la evolución, el patógeno ha regulado su virulencia para hacer posible
su persistencia y difusión en las poblaciones humanas que cada vez aumentaban
en densidad y resistencia a la infección. Por una parte, la bacteria ha tenido
que evolucionar para poder resistir al sistema inmune del huésped, pero
manteniendo su capacidad de transmitirse en la población y no extinguirse. Para
que la bacteria pueda transmitirse es necesaria la enfermedad, algo que depende
también de la densidad de la población.

El complejo Mycobacterium
tuberculosis está formado por un grupo de especies y sub-especies
bacterianas que comparten entre sí más de 99% de identidad genética, pero que
se diferencian en el rango de huésped primario, es decir, en el tipo de animal
que infectan. Algunas especies infectan al hombre, otras están adaptadas
exclusivamente a los animales

Las formas adaptadas
al ser humano son Mycobacterium
tuberculosis  (en sentido estricto) y
Mycobacterium africanum, esta
última de menor virulencia. Los análisis filogenéticos de las mycobacterias
humanas demuestran que existen varios
linajes que divergen de un mismo ancestro común y que se diversifican en
distintas regiones geográficas.

Existen varios linajes de Mycobacterium tuberculosis que se diversifican en distintas regiones geográficas

Análisis filogenético de 220 cepas del complejo Mycobacterium tuberculosis (ref. 1)

Un grupo está formado por las cepas más “modernas” e incluye
tres linajes separados: linaje 4
(Euro-Americano), linaje 2 (este
asiático) y el linaje 3 (este de
África y Asia central). Las cepas de los linajes 2 y 4 son responsables de la
mayoría de los casos de tuberculosis humana que ocurren actualmente en el
mundo, y de los brotes de tuberculosis multirresistente a los antibióticos. Esto
puede ser un reflejo de su éxito evolutivo y de que son linajes mejor adaptados
al ser humano actual.

Las cepas más “antiguas” incluye los linajes 1 (Indo-Oceánico), los linajes
5 y 6 de Mycobacterium africanum (oeste
de África) y el linaje 7 (Etiopía).
El linaje 1 parece ser el más antiguo. Las cepas de los linajes modernos son
más virulentas que las de los linajes antiguos.

A diferencia de las adaptadas al hombre, las mycobacterias adaptadas a los animales
son capaces de establecer infecciones y de transmitirse entre especies
distintas de animales. Las mycobacterias aisladas de animales son: Mycobacterium microti (en ratones,
topillos, musarañas y gatos), Mycobacterium
pinnipedii (en focas y leones marinos), Mycobacterium
caprae (en cabras y ciervos), Mycobacterium
bovis (en ganados y otros animales domésticos y salvajes), Mycobacterium orygis (en oris, gacelas,
venados, antílopes, búfalos, …), Mycobacterium
mungi (en mangostas), y Mycobacterium
suricattae (en suricatas). También se han asilado mycobacterias de chimpancés
salvajes. Todas estas cepas parecen tener un mismo origen y están relacionadas
con los linajes 5 y 6 de Mycobacterium
africanum.

Mycobacterium tuberculosis no se originó 

a partir de Mycobacterium bovis

Hace años se pensaba que los humanos habíamos adquirido el
bacilo de la tuberculosis durante el Neolítico partir del ganado durante la
domesticación de los animales, y que, por tanto, Mycobacterium tuberculosis provenía de Mycobacteriumbovis. En
realidad el origen es el contrario. Los análisis genómicos demuestran que Mycobacterium bovis ha perdido varios
genes todavía presentes en Mycobacterium
tuberculosis, y que por tanto las
especies adaptadas al hombre son anteriores y más antiguas que Mycobacterium bovis y otras
mycobacterias animales, que surgieron posteriormente.

El hecho de que los linajes africanos y las cepas animales
sean los de mayor diversidad genética sugiere que el origen de Mycobacterium
está en África. La mayoría de los linajes animales afectan a animales salvajes
africanos, mientras que los linajes adaptados a animales domésticos están más
repartidos, probablemente como consecuencia de las migraciones humanas y del
comercio.

El origen común (monofilético) y la marcada distribución
geográfica de las cepas de Mycobacterium
sugiere que estas bacterias podrían haber acompañado a las primeras migraciones
humanas en su salida de África y haberse diversificado conjuntamente con las
poblaciones humanas.  Sin embargo, parece
que algunos linajes son más “generalistas” y son capaces de persistir en
diferentes poblaciones humanas, mientras que otros son más “especializados” y
solo persisten en determinadas poblaciones.

Relaciones evolutivas entre miembros del complejo Mycobacterium tuberculosis (ref. 2)

El origen de la tuberculosis humana es africano

Los estudios de las filogenias de genomas de distintos
linajes de Mycobacterium permiten estimar
que la edad del ancestro común a todo el complejo Mycobacterium es de unos 73.000 años. Los datos sugieren
que el linaje 1  se separó del resto hace unos 67.000 años,
coincidiendo con la primera migración humana de África. Los linajes 2 y 4
se separaron hace unos 30.000-46.000 años y 32.000-42.000 años,
respectivamente, lo que se correlaciona con la primera evidencia arqueológica
de presencia de humanos modernos en Europa y este de Asia, respectivamente. Mycobacterium bovis se separó de una
rama relacionada con Mycobacterium
africanum (linajes 5 y 6). Los linajes 2, 3 y 4 comparten todos ellos una
misma deleción, TbD1.

También existen datos
de restos arqueológicos de lesiones óseas consistentes con infecciones por tuberculosis
y evidencias moleculares de la presencia de genoma de la bacteria en dichos restos.
La evidencia molecular más antigua es la presencia de DNA de Mycobacterium en huesos de bisonte de
hace 17.500 años encontrado en Wyoming (EE.UU.). También se ha encontrado DNA
de la bacteria en esqueletos humanos de hace 9.000 años en Israel, otros de
hace unos 7.000 años encontrados en Alemania, y en momias egipcias de 4.000
años de antigüedad. La presencia de DNA de Mycobacterium
en momias peruanas de hace unos 1.000 años también se demostró recientemente
(ver El origen de la tuberculosis en América, en microBIO).

Quizá, como hemos dicho al principio, la co-evolución del
patógeno y el ser humano ha sido en parte beneficioso para ambos. La infección latente por Mycobacterium ha podido generar una
cierta protección inmunológica frente a otros patógenos. Afirmar que la
tuberculosis ha podido ser beneficiosa para la humanidad no deja de ser algo arriesgado
y paradójico si tenemos en cuenta que esta bacteria es responsable de cerca de
1,3 millones de muertes cada año, pero se calcula que más de 2.000 millones de
personas pueden tener una infección latente que nunca se manifestará como
enfermedad, algo que la evolución ha mantenido a lo largo de miles de años. Cabe
preguntarse entonces si Mycobacteriumtuberculosis puede considerarse un patógeno
o un simbionte.

(1) Co-evolution of Mycobacterium tuberculosis and Homo sapiens.
Brites D, Gagneux S. Immunol Rev. 2015. 264(1):6-24. doi: 10.1111/imr.12264.

(2) Genomic insights into tuberculosis. Galagan JE. Nat Rev
Genet. 2014. 15(5):307-20. doi: 10.1038/nrg3664.