H5N1: no, no estamos a una mutación de sufrir una pandemia de gripe

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A principio del mes de diciembre de 2024, un grupo de investigadores publicaron un artículo en la revista Science titulado “Una sola mutación en la hemaglutinina de la gripe bovina H5N1 cambia la especificidad a los receptores humanos” (A single mutation in bovine influenza H5N1 hemagglutinin switches specificity to human receptors). Algunos medios de comunicación, de manera exagerada, lo interpretaron como que estábamos a una sola mutación de la próxima pandemia de gripe.

Aunque actualmente no hay casos documentados de transmisión entre humanos, existe la preocupación de que el virus de la gripe aviar H5N1 que actualmente se ha extendido en el ganado bovino en Estados Unidos pueda adaptarse a la transmisión de persona a persona y potencialmente resultar en una pandemia de gripe. Una de las barreras, pero no la única, para la transmisión de virus aviares a los humanos es la especificidad de la unión de la hemaglutinina (HA) del virus con el receptor celular, una molécula de ácido siálico de las que existen varios tipos distintos. La HA de los virus de la gripe aviar se une a los receptores celulares de «tipo aviar» que contienen el α2-3 ácido siálico. Por el contrario, la HA de los virus de la gripe humana se une a receptores de «tipo humano» con el α2-6 ácido siálico, que se encuentra abundantemente en las células de la vía respiratoria superior de los humanos. Para que el virus de la gripe se transmita de persona a persona el primer paso sería que fuera capaz de unirse eficazmente a los receptores humanos.

Los distintos virus de la gripe se diferencian en las proteínas hemaglutinina y neuraminidasa de la envoltura de las que hay 18 y 11 tipos diferentes, respectivamente. Imagen: @microbioblog

 

El trabajo al que hemos hecho mención se trata en realidad de un ensayo experimental in vitro, no de la caracterización de un aislamiento concreto del virus H5N1 que esté circulando en la naturaleza. El trabajo consistió en introducir mutaciones en un sitio concreto de la proteína HA del virus H5N1 y evaluar cómo se unen al receptor de tipo humano mediante distintas técnicas de laboratorio. Además, determinaron las estructuras cristalinas de esas proteínas mutantes para conocer la base molecular de esa unión específica entre las proteínas HA y los receptores. Comprobaron que una sola mutación (el cambio de un aminoácido glutamina por una leucina en el residuo 226 de la proteína) era suficiente para que el virus se uniera al receptor humano en el laboratorio. En teoría, la aparición de esta única mutación podría ser un indicador de que el virus se pudiera transmitir entre personas. Comprobaron también que una segunda mutación mejora aún más la unión al receptor humano. Pero eso no significa que estemos a una mutación de una pandemia.

Una panzootía de gripe H5N1

El primer virus altamente patógeno de la gripe aviar del subtipo H5N1 surgió en China en 1996. Desde entonces, los virus H5 se han extendido ampliamente en Europa, África, América del Norte y Asia a través de las aves migratorias, y se han ido diversificando en distintos tipos genéticos (clados y subclados). En 2020 surgió el clado denominado 2.3.4.4b que llegó a América del Norte a finales de 2021. Los virus H5N1 pertenecientes a este clado han sido capaces de infectar a más de 350 especies de aves y más de 50 especies de mamíferos marinos y terrestres, e incluso a humanos. Por la extensión geográfica (ya se ha detectado incluso en la Antártida), temporal (se describen casos durante todo el año), el número de especies animales en las que hay transmisión, y el número de animales afectados, la epidemia de gripe aviar puede considerarse ya una auténtica pandemia en el mundo animal, lo que se conoce con el término de panzootía.

A finales de marzo de 2024, se informó en Estados Unidos del primer caso de infección de H5N1 2.3.4.4b en ganado lechero, un reservorio inesperado del virus. Desde entonces, este virus se ha detectado en más de 900 granjas lecheras en 16 estados, siendo California el de mayor incidencia (cerca del 80% de los casos). La infección de aves silvestres por H5N1 está también muy extendida y los brotes en granjas avícolas han provocado la muerte de más de 100 millones de aves en el país. Además, se ha identificado el virus en muchas especies de mamíferos silvestres y también en animales de zoológico, sobre todo en felinos.

El H5N1 en humanos

Históricamente, las infecciones humanas por H5N1 han sido esporádicas y relacionadas siempre con la exposición a aves de corral infectadas. Hasta noviembre de 2024, se han notificado más de 900 casos humanos en 24 países y se han reportado tasas de mortalidad de más del 30 % en casos hospitalizados, pero muy probablemente sea una estimación a la baja, ya que no se tienen en cuenta las infecciones asintomáticas o no registradas.

Desde marzo de 2024, cuando se produjo la primera transmisión del virus H5N1 de vaca a humano en los Estados Unidos se han confirmado 64 casos humanos en nueve estados. Más de la mitad de ellos (36) se han producido en California. Ahora se acaba de publicar la información clínica detallada sobre 46 de esos casos humanos de H5N1 identificados entre marzo y octubre de 2024. De los 46 pacientes, 45 estuvieron expuestos a vacas lecheras (25) o a aves de corral (20) infectadas. Solo en uno de los casos no ha sido posible identificar la fuente de infección (este paciente fue hospitalizado con síntomas no respiratorios, no presentó complicaciones y fue dado de alta tres días después del ingreso). Entre estos 45 pacientes con exposición a animales, todos tuvieron una enfermedad leve, ninguno fue hospitalizado y ninguno murió. El 93% tuvieron conjuntivitis, el 49% fiebre y solo el 36% síntomas respiratorios, en todos los casos de corta duración. No se identificaron casos adicionales de infección entre los 97 contactos de esos pacientes, por lo que no se ha podido demostrar transmisión de persona a persona. Esto es consistente con la falta actual de evidencia de transmisión entre humanos del virus H5N1 en los Estados Unidos.

No obstante se acaba de notificar el fallecimiento de la primer persona en Estados Unidos por H5N1. Se trata de un sujeto de más de 65 años con patologías previas, que había estado en contacto con aves infectadas con el virus. La secuenciación genética ha demostrado que este sujeto fue infectado por una cepa aviar diferente (la cepa D1.1) de la que ha causado el brote de gripe H5N1 en el ganado bovino. El virus aislado de este paciente sí tenía algunas mutaciones potencialmente preocupantes, pero esos cambios genéticos probablemente surgieron durante la infección de la persona y no se encontraron en los animales que le infectaron. No se ha identificado ningún contagio de esta persona a otras.

¿Por qué todavía no es pandémico?

Una respuesta sencilla es que el virus puede necesitar simplemente más tiempo para encontrar la combinación adecuada de varias mutaciones. Para que el virus de la gripe aviar H5N1 acabe siendo pandémico no solo debería mejorar su capacidad de transmitirse por vía aérea entre humanos y de unirse a los receptores de las células humanas sino también mejorar su capacidad de entrar en su interior y de multiplicarse en ellas, y además debería ser capaz de evadir el sistema inmunitario humano. No se puede descartar que parte de la población tenga ya cierta inmunidad adquirida frente a virus de la gripe con la neuraminidasa de tipo 1 como el H5N1 por contacto con otros virus de la gripe humana como el H1N1. De momento, la secuenciación de los virus H5N1 de los casos en los Estado Unidos no ha mostrado cambios en el gen HA asociados con una mayor infectividad o transmisibilidad, y no se han identificado mutaciones en otros genes que indiquen una adaptación al ser humano. Quizá una mutación concreta que permitiera al H5N1 adherirse mejor a los receptores humanos podría perjudicar al virus de alguna otra manera.

La estrategia Una Salud

Que se produzca la combinación correcta de varias mutaciones no es nada fácil… pero no es imposible. El virus de la gripe es el campeón de la variabilidad y la recombinación. La intensa circulación mundial del virus H5N1 en el mundo animal es una mala noticia. Aunque actualmente el riesgo para el público general es bajo, es esencial mejorar la bioseguridad en las granjas, intensificar la vigilancia veterinaria no solo en aves de corral sino también en ganado vacuno y porcino y promover la coordinación efectiva entre los sectores de salud pública y sanidad animal a través de un enfoque colaborativo de Una Salud (algunos sectores han criticado la lentitud con la que las autoridades estadounidenses están interviniendo). Si una especie susceptible (cerdos, vacas, visones…) se infecta a la vez con virus de la gripe estacional humana y de la gripe aviar se podría producir un reordenamiento entre los genomas de ambos virus dando lugar a un virus híbrido que esté más adaptado para la infección humana. Los esfuerzos de salud pública deben seguir enfocándose en proteger a los trabajadores expuestos a animales infectados mediante la implementación de medidas de prevención, como la vacunación, para minimizar el riesgo de infección. Es fundamental investigar cada caso humano para detectar de forma temprana cualquier cambio que pueda sugerir una mayor patogenicidad, virulencia o transmisibilidad entre personas. Además, la investigación sobre nuevas estrategias terapéuticas y el desarrollo de vacunas universales, eficaces contra todos los subtipos de gripe sigue siendo una prioridad. No estamos a una mutación de una pandemia, pero el virus H5N1 cada vez está más cerca.

Autores: Ignacio López-Goñi y Eliza Pérez Ramírez. Una versión de este artículo se publicó en The Conversation el 7/1/2025.


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