Moderna y Merck acaban de anunciar resultados positivos en fase 3 con una vacuna terapéutica personalizada de ARN mensajero (ARNm) contra el melanoma, denominada Intismeran Autogene (V940/mRNA-4157). Llevaban varios años de trabajo en este proyecto, pero se trata solo de un anuncio, todavía no se ha publicado en ninguna revista especializada, no es un tratamiento experimental ni es una vacuna aprobada.
Pero la noticia es relevante porque supone el primer resultado positivo en fase 3 de una terapia personalizada contra el cáncer basada en ARNm: se fabrica una vacuna diferente para cada paciente.
¿Cómo funciona una vacuna de ARNm contra el cáncer?
Cada tumor es genéticamente diferente. A partir de las células tumorales del paciente, se extrae el ADN y se secuencia el genoma del tumor. Esa información se compara con el genoma de las células normales. Se identifican así las mutaciones específicas del tumor. Algunas de estas mutaciones generan proteínas anormales que no están presentes en las células sanas. Estas proteínas específicas del tumor se llaman neoantígenos o nuevos antígenos. Son antígenos aberrantes que generan las células cancerosas cuando se producen ciertas mutaciones en su ADN. Son, por tanto, marcas o firmas del tumor y que permitirán al sistema inmunitario distinguir las células cancerosas de las células normales.
Moderna ha diseñado la tecnología ARNm
Pero no todo neoantígeno generará una respuesta inmune efectiva. Mediante algoritmos bioinformáticos se analizan las mutaciones del tumor del paciente y se seleccionan aquellos neoantígenos que podrían ser los más propensos para ser reconocidos por el sistema inmunitario. A partir de los neoantígenos seleccionados, se sintetiza una secuencia de ARNm que codifica para esos neoantígenos, que son específicos del tumor de ese paciente concreto. Esos ARNm se empaquetar en nanopartículas lipídicas. Se fabrica así un tratamiento basado en la identidad molecular del propio tumor de ese paciente.
Después de la administración, ese ARNm entra en las células y proporciona las instrucciones necesarias para producir los neoantígenos seleccionados. Estos neoantígenos se procesan y se presentan al sistema inmunitario, activando las células T específicas contra el tumor. Se genera una respuesta inmune capaz de reconocer solo a las células tumorales que porten esos mismos neoantígenos. Se eliminan así las células cancerígenas que queden y se impide que se reproduzcan, evitando las recaídas.
Vacuna ARNm e inmunoterapia
En el protocolo propuesto por las compañías, esta vacuna se administra junto con pembrolizumab (keytruda), un tratamiento de inmunoterapia basado en un anticuerpo monoclonal que se une al receptor PD-1 y bloquea su interacción con PD-L1. ¿En qué consiste este tratamiento de inmunoterapia?
Merck ha proporcionado el tratamiento de inmunoterapia asociado a la vacuna
Los linfocitos T contienen en su membrana el receptor PD-1. Este receptor se une a la proteína PD-L1 de otras células del sistema inmunitario, como macrófagos y células dendríticas, y actúa como un “freno biológico”, disminuye la producción de citoquinas y evita una respuesta auto-inmune contras las propias células.
Algunas células tumorales expresan PD-L1 en su superficie y utilizan esta molécula como un mecanismo de defensa para unirse al receptor PD-1 de los linfocitos T y desactivar la respuesta del sistema inmunitario, evitando así ser atacadas y destruidas. Funciona como un escudo protector que engaña a las células de defensa del cuerpo. El pembrolizumab se une al receptor PD-1 y bloquea su interacción con PD-L1. De esta forma potencia la respuesta de las células T contra las células tumorales.
Según han informado, en el ensayo INTerpath-001 participaron 1.137 pacientes con melanoma de alto riesgo que había sido extirpado quirúrgicamente. Se comparó el tratamiento habitual con pembrolizumab frente al monoclonal más la vacuna de ARNm personalizada. La combinación consiguió una mejora estadísticamente significativa tanto en el tiempo sin recaída como en el tiempo sin aparición de metástasis a distancia. Pero hay que ser prudentes: las compañías todavía no han publicado las cifras completas de este ensayo ni los datos definitivos de supervivencia global.
En resumen: no es una vacunas «clásica» que vaya a prevenir el cáncer. Se trata de una vacuna terapéutica, es decir, que se administra a personas que ya tienen el tumor y que, combinada con un tratamiento de inmunoterapia, estimula y potencia de manera específica el sistema inmunitario para luchar contra las células tumorales. No es “la vacuna contra el cáncer”, pero sí una demostración muy prometedora de que el ARNm puede utilizarse para fabricar tratamientos personalizados que enseñen al sistema inmunitario a reconocer el tumor de cada paciente.
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