Un descubrimiento inesperado realizado en bacterias está obligando a ampliar algunos de los principios clásicos de la biología molecular. Investigadores de la Universidad de Stanford han descrito un mecanismo completamente nuevo de síntesis de ADN que hasta ahora parecía imposible: una proteína capaz de fabricar ADN sin utilizar una plantilla previa de ADN o ARN.
El hallazgo surge del estudio de la guerra que mantienen las bacterias contra los virus que las infectan, conocidos como bacteriófagos. Y aunque no derriba las bases de la biología molecular, sí añade un nuevo capítulo fascinante a nuestra comprensión de cómo puede generarse información genética.
Cómo se fabrica normalmente el ADN
Hasta ahora, los libros de biología enseñaban que para construir una molécula de ADN era imprescindible copiar una secuencia genética previa. La síntesis de ADN siempre requería una molécula molde sobre la que trabajar.
En este proceso participan numerosas proteínas especializadas. Una helicasa actúa como una cremallera molecular que separa las dos hebras de ADN, mientras que la girasa evita que la molécula se enrede durante la apertura. Otras proteínas estabilizan las hebras separadas para impedir que vuelvan a unirse. Después entra en acción la primasa, que coloca un pequeño fragmento de ARN llamado cebador. Ese cebador sirve como punto de inicio para la ADN polimerasa, la enzima encargada de construir la nueva hebra añadiendo nucleótidos complementarios siguiendo estrictamente la secuencia de la hebra original. Finalmente, la ligasa une los fragmentos generados y forma una doble hélice continua.
La idea fundamental siempre ha sido la misma: las polimerasas necesitan copiar una plantilla preexistente. Sin molde, no hay síntesis ordenada de ADN.
En biología no existen los dogmas absolutos
Sin embargo, la biología está llena de excepciones sorprendentes. Ya sabíamos que el ADN puede transcribirse a ARN, que el ARN puede retrotranscribirse a ADN, que ciertas moléculas de ARN pueden autorreplicarse e incluso actuar como enzimas —los ribozimas— o que algunas proteínas, como los priones, pueden almacenar información estructural. Ahora, este nuevo estudio describe algo que nunca se había observado: una proteína cuya propia estructura física sirve como plantilla para sintetizar ADN.
Los investigadores estudiaban un sistema antiviral bacteriano llamado DRT3 (Defense-associated Reverse Transcriptase 3), formado por dos transcriptasas inversas no convencionales, Drt3a y Drt3b, junto con un pequeño ARN no codificante.
El sistema fue identificado en la bacteria Escherichia coli, aunque posteriormente se detectaron homólogos de DRT3 en numerosos grupos bacterianos, al menos veinte distintos, lo que sugiere que este mecanismo podría estar muy extendido en la naturaleza y haber evolucionado hace millones de años como estrategia de defensa frente a virus.
Sistema DRT3: dos enzimas sintetizan pares de hebras de ADN (naranja y cian), una (amarilla) utiliza una plantilla de ARN (beige) para guiar el ensamblaje de las bases nucleotídicas que componen el ADN, mientras que una segunda enzima (azul claro), utiliza sus propios aminoácidos como plantilla.
Una proteína que actúa como plano de construcción
Lo revolucionario del descubrimiento es el comportamiento de Drt3b. Mientras las transcriptasas inversas convencionales copian una secuencia de ARN para fabricar ADN, Drt3b es capaz de sintetizar ADN sin utilizar ninguna plantilla de ácido nucleico. En lugar de copiar ADN o ARN, la proteína utiliza directamente la disposición espacial de sus propios aminoácidos para determinar qué nucleótido debe añadirse. Es decir, la proteína actúa simultáneamente como herramienta y como plano de construcción.
Los autores comprobaron que Drt3b produce ADN bicatenario repetitivo formado por dos hebras complementarias: una hebra poly(GT) y otra poly(AC). La proteína “fuerza” específicamente la incorporación alternante de adenina y citosina mediante una combinación de puentes de hidrógeno, restricciones estéricas y contactos proteína-base extremadamente precisos.
Hasta ahora se conocían dos grandes tipos de polimerasas:
– Las dependientes de molde, como las ADN polimerasas, ARN polimerasas o transcriptasas inversas, que copian una secuencia preexistente.
– Las independientes de molde, mucho más raras, capaces de sintetizar secuencias simples y repetitivas, normalmente poco informativas, como cadenas poli(A) o poli(U).
La gran pregunta era si podía existir una enzima capaz de generar secuencias definidas sin copiar ningún ácido nucleico. Hasta ahora, prácticamente no había ejemplos. Drt3b representa precisamente eso: una síntesis de ADN guiada por proteínas.
Un sistema todavía limitado, pero extraordinario
El descubrimiento no significa que las proteínas puedan transmitir información genética compleja al ADN como hacen normalmente los seres vivos. Drt3b tiene limitaciones importantes.
La enzima solo es capaz de fabricar pequeñas cadenas repetitivas compuestas por adenina y citosina. No puede sintetizar secuencias generales de ADN ni copiar genes completos. Pero, aun así, el hecho de que una proteína pueda dirigir directamente la formación de ADN sin molde externo constituye algo completamente nuevo y sorprendente.
El estudio amplía enormemente el repertorio conocido de estrategias moleculares utilizadas por la vida y sugiere que todavía podrían existir mecanismos bioquímicos fundamentales completamente desconocidos.
¿Para qué sirve este sistema en las bacterias?
Todavía no se comprende del todo cómo utiliza la bacteria este sistema DRT3 para defenderse de los bacteriófagos. Los investigadores plantean varias hipótesis. Las cadenas repetitivas de ADN podrían actuar como “esponjas moleculares”, atrapando proteínas virales esenciales para la replicación del virus. También podrían interferir directamente con distintos procesos del ciclo infeccioso del virus.
Lo importante es que estos sistemas antivirales bacterianos funcionan como auténticos laboratorios evolutivos de innovación bioquímica. Muchas de las herramientas más revolucionarias de la biotecnología moderna han surgido precisamente del estudio de estos mecanismos defensivos microbianos. El ejemplo más famoso es CRISPR. Lo que inicialmente era un sistema natural de defensa bacteriana contra virus terminó convirtiéndose en una herramienta revolucionaria de edición genética utilizada hoy en medicina, investigación y biotecnología.
Posibles aplicaciones futuras
Aunque este descubrimiento se encuentra todavía en una fase muy básica, sus posibles aplicaciones son enormes. Drt3b podría inspirar el diseño de nuevas polimerasas programables capaces de sintetizar ADN sin necesidad de moldes convencionales. También podría abrir nuevas estrategias antivirales, nuevas herramientas de biología sintética e incluso aplicaciones futuras en computación molecular.
Además, el hallazgo plantea preguntas profundas sobre la evolución molecular y el origen mismo de la vida. Si existen proteínas capaces de dirigir síntesis genéticas sin ADN ni ARN molde, quizá la diversidad de mecanismos bioquímicos de la vida sea mucho mayor de lo que imaginamos.
Comprender exactamente cómo funciona DRT3 permitirá explorar mejor la evolución de los sistemas de defensa microbianos y descubrir hasta dónde puede llegar la creatividad molecular de la naturaleza.
