Semana del uso prudente de los antibióticos

Sobre la resistencia a los antibióticos, preguntas y respuestas:

• ¿Cómo hay que usar los antibióticos?
• ¿Es la resistencia a los antibióticos la nueva pandemia del siglo XXI?
• ¿Por qué aparece la resistencia a los antibióticos?
• ¿Cómo de grave es este problema?
• ¿Qué podemos hacer para evitarlo?
• ¿Qué se está investigando para solucionar este problema?

Conferencia «Resistencia a los antibióticos: ¿la nueva pandemia del siglo XXI?» en el Museo de la Evolución Humana de Burgos (21 de noviembre de 2024):

Gracias al Centro de Investigación en Patógenos Emergentes y Salud Global, la Facultad de Ciencias, la Facultad de Ciencias de la Salud de la Universidad de Burgos, la Unidad de Cultura Científica (UCC+i) y el Aula Campus Saludable de la Universidad de Burgos. Con la colaboración del Museo de la Evolución Humana, el Ayuntamiento de Burgos y el Plan Nacional Resistencia Antibióticos.

Gripe aviar, virus transmitidos por mosquitos y bacterias resistentes a los antibióticos: las próximas amenazas globales

Animales y humanos compartimos cerca de trescientas enfermedades infecciosas, y cada año aparecen nuevas enfermedades, la mayoría de ellas a través de un salto del patógeno de animales a humanos. Una zoonosis es una enfermedad infecciosa transmitida de los animales al ser humano, o viceversa.

Según datos de la Organización Mundial de Sanidad Animal, más de un 60 por ciento de las enfermedades infecciosas humanas conocidas y un 75 por ciento de las enfermedades humanas emergentes son de origen animal.

De la pandemia de COVID-19 hemos aprendido (o mejor dicho recordado) cómo es la transmisión de enfermedades zoonóticas. El patógeno que circula libremente en la fauna silvestre y el entorno natural, donde tiene su ciclo biológico, acaba diseminándose globalmente después de la transmisión entre humanos a gran escala. Distintos factores, la mayoría promovidos por la actividad humana, como el cambio climático, los cambios en el uso de la tierra, la pérdida de biodiversidad, la deforestación, la proliferación y extensión de los vectores, el contacto con los animales… conducen a cambios en la circulación de patógenos y a un aumento en los contactos con nuevas especies animales, incluyendo las domésticas. Esto puede facilitar la transmisión de nuevos patógenos a los humanos (spillover o derrame). La pandemia de COVID-19 puso de manifiesto la posibilidad también de zoonosis inversas: debido a la intensa circulación del SARS-CoV-2 entre humanos, el virus saltó de los seres humanos a nuevas especies animales, algunas altamente susceptibles (como hámsters, visones y ciervos de cola blanca), donde el virus siguió circulando, evolucionando y generando nuevas variantes, y volviendo a transmitirse de nuevo a los humanos. Además, surgieron nuevas variantes a partir de la circulación del virus dentro de los humanos. Todo esto contribuyó a la difusión global de la enfermedad con las consecuencias que ya conocemos.

No existe ninguna razón para pensar que la amenaza de las enfermedades infecciosas emergentes o reemergentes disminuirá en el futuro, sino todo lo contrario. Conforme la población humana se expande y el medio ambiente se deteriora, se altera la relación entre las personas y los animales y se crean nuevas oportunidades de contacto y transmisión de enfermedades entre ellos. Todo esto pone de manifiesto la importancia de una estrategia de colaboración y comunicación entre todos los que participan en el cuidado de la salud humana, animal y del medio ambiente: One Health, Una Salud o Salud Global. Esta triple sinergia es fundamental para mejorar la eficacia de la salud pública y para proteger y salvar millones de vidas en nuestras generaciones presentes y futuras.

Aunque son varios los retos que plantea esta estrategia de One Health (para una revisión reciente ver el nuevo libro de divulgación científica Salud Global: la nueva estrategia frente a la amenaza medioambiental), hay tres áreas que merecen especial atención por representar amenazas especialmente graves y urgentes: la gripe aviar, los virus transmitidos por artrópodos y las bacterias resistentes a los antibióticos.

La gripe H5N1

Muchos pensábamos que la pandemia del siglo XXI sería de gripe, pero nos adelantó el coronavirus por la derecha. Aunque la amenaza de nuevos coronavirus sigue ahí, el virus de la gripe sigue siendo uno de los candidatos a causar la próxima pandemia. En concreto, desde finales de 2021 han aumentado significativamente el número y la extensión de brotes del virus de la gripe H5N1 en aves. Se han sacrificado más de 120 millones de aves en EE.UU. y Europa. Este virus cada vez infecta a más tipos distintos de aves silvestres, marinas y de granja (patos, gansos, gaviotas, gallinas, pelícanos, cisnes, buitres, águilas, búhos, cuervos…). Además, en el último año se ha detectado en muchos mamíferos diferentes: tejones, osos, gatos, linces, nutrias, mapaches, delfines y marsopas, hurones, visones, zorros, leopardos, cerdos… Ha habido también brotes masivos de H5N1 en granja de visones en Galicia, en focas y leones marinos en Escocia y en Perú, y recientemente en gatos en Polonia y Corea de Sur (en ambos casos parece ser que la vía de infección ha sido la alimentación con carne de ave contaminada)

Emergence and potential transmission route of avian influenza A (H5N1) virus in domestic cats in Poland, June 2023. Lukasz, R., y col. Euro Surveill. 2023. 28(31): pii=2300390.

En humanos se han descrito casos muy esporádicos de gripe por este virus H5N1, siempre en personas que trabajan en granjas avícolas o manipulan aves. Este virus no es fácilmente transmisible entre humanos por eso han sido siempre casos muy aislados, aunque su letalidad es muy alta, pudiendo llegar al 50%. Lo que preocupa es que cada vez está habiendo más casos de gripe H5N1 en aves, durante más tiempo y en distintas zonas, y con mayor extensión geográfica (los casos de gripe aviar no eran frecuentes en el continente americano, por ejemplo). Podemos decir que existe una pandemia de gripe H5N1 en aves, yo si fuera pato estaría muy preocupado. (Técnicamente una pandemia en animales se denomina panzootia). Pero, además, cada vez se aísla de más especies distintas de mamíferos y parece ser que ya está habiendo transmisión entre ellos, o sea que el virus está adaptándose a los mamíferos. Aunque mucho debe cambiar todavía este virus para que sea fácilmente transmisible entre humanos, este virus nos viene avisando desde hace tiempo, es un virus que cada vez está más cerca y que hay que vigilar estrechamente.

¿Qué cambios son necesarios para que el virus de la gripe aviar H5N1 acabe siendo un virus pandémico entre humanos?

Arbovirus: virus transmitidos por artrópodos

La otra amenaza son los virus transmitidos por artrópodos (arbovirus, arthropod-borne viruses). Se conocen cientos de enfermedades infecciosas humanas que son transmitidos por insectos y que ponen en riesgo la salud de millones de personas cada año. Entre los insectos que transmiten enfermedades destacan sobre todos los mosquitos y las garrapatas. Por ejemplo, distintas especies de mosquitos son los vectores de enfermedades como la malaria, el dengue, la fiebre amarilla, el chikungunya, el zika, el Nilo Occidental… y algunas garrapatas causan encefalitis y fiebres hemorrágicas, como Crimea-Congo, o transmiten bacterias que causan enfermedades como el tifus, la fiebre Q, la tularemia o la enfermedad de Lyme. Estas enfermedades suelen estar asociadas a las zonas geográficas donde viven estos insectos transmisores y los animales que les sirven de reservorio, normalmente las zonas tropicales y subtropicales. Sin embargo, en las últimas décadas su distribución geográfica y la frecuencia y magnitud de las epidemias causadas por estos patógenos han aumentado de forma alarmante en todo el mundo.

Por ejemplo, el dengue, que era endémico en solo nueve países en la década de los sesenta, ahora mismo ya afecta a más de cien países, causando 390 millones de infecciones al año. Se ha producido un aumento muy importante del número de casos en esas zonas endémicas, así como en nuevas áreas geográficas donde el dengue está causando brotes explosivos. Este verano, por ejemplo, Perú se ha enfrentado al peor brote de dengue de su historia: más de 160.000 casos y cerca de 300 muertos, muy probablemente por el aumento de las temperaturas.

Actualización epidemiológica: Dengue en la Región de las Américas (5 de julio de 2023).

Distribución del mosquito Aedes albopictus (mosquito tigre) en Europa en 2017 y 2023. (Fuente: ECDC). A. albopictus puede transmitir enfermedades como dengue, chikungunya, zika, fiebre amarilla, Nilo Occidental y otras.

En los últimos cuarenta años, varias especies de mosquitos invasores se han establecido en territorio europeo y esto ha propiciado la aparición de transmisiones locales de virus que hasta hace poco nos parecían exóticos y lejanos. En Europa, la transmisión local del virus del dengue se notificó por primera vez en 2010, y desde entonces se han producido casos de infecciones autóctonas en Francia, Croacia, Italia o España. El primer brote autóctono de chikungunya en Europa se declaró en 2007 en Italia con más de doscientas personas afectadas. Diez años más tarde se produjo un segundo brote con un total de cuatrocientos casos. También se ha confirmado la transmisión local de este virus en Francia en 2010 y 2014. Y algo similar está ocurriendo con el virus del Nilo Occidental: desde los años noventa los brotes se han ido incrementando en extensión y virulencia, desde el sur y este de Europa hasta los últimos casos en Holanda y Alemania. En 2018 se produjo la mayor epidemia de virus del Nilo Occidental en Europa, con 2.083 casos en humanos, superando así la suma total de casos declarados en los siete años anteriores. En España, este verano se ha detectado el virus tanto en aves (reservorio natural del virus) como en caballos (huésped accidental).

Detectado en Andalucía el segundo foco de virus del Nilo Occidental en équidos del 2023 en España (2 de agosto de 2023).

Detectan fiebre del Nilo Occidental en aves de Cataluña (14 de agosto de 2023).

Estos ejemplos ponen de manifiesto que pequeñas alteraciones de temperatura y humedad, asociadas al cambio climático, pueden favorecer la distribución geográfica de estos insectos vectores y con ellos de los microorganismos que transmiten.

Resistencia a los antimicrobianos

Por último, la proliferación de bacterias resistentes a los antibióticos es también un problema global, que afecta a todo el mundo independientemente de que sean ricos o pobres. Desde que comenzó el uso generalizado de antibióticos en los años 50, prácticamente todos los patógenos han desarrollado algún tipo de resistencia. Algunos requieren dosis cada vez más elevadas de antibiótico para que el tratamiento sea efectivo. Y otros han desarrollado resistencia a todos los antimicrobianos conocidos, lo que supone un grave riesgo para la salud. Entre las bacterias multirresistentes a los antibióticos que más preocupan están Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Enterococcus, Salmonella, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii, Campylobacter, Vibrio cholerae, Haemophilus influenzae, Neisseria gonorrhoeae, Mycobacterium tuberculosis, etcétera. El uso y abuso de los antibióticos ha hecho que las bacterias resistentes a los antibióticos se vayan extendiendo lenta pero insistentemente entre el mundo animal y los seres humanos. Desde hace ya varios años la OMS viene avisando que, a este ritmo, para el año 2050 las muertes asociadas a complicaciones debidas a bacterias resistentes a los antibióticos superaran los 10 millones anualmente, más que los fallecimientos debidos al cáncer. En España se ha estimado que cada año, más de 35.000 personas pierden la vida por complicaciones relacionadas con infecciones producidas por bacterias resistentes a los antibióticos.

Más de 35.000 personas mueren cada año con infecciones causadas por bacterias multirresistentes (SEIMC, 17 de mayo de 2018).

Hay que tener en cuenta que muchas intervenciones quirúrgicas, desde cualquier sencilla operación, un trasplante o un tratamiento contra el cáncer, están asociados a un tratamiento con antibióticos para prevenir complicaciones por infecciones secundarias. Si los antibióticos dejan de cumplir su función, quizá lleguen a curarte el cáncer, pero te podrás morir por una infección por una bacteria multirresistente. Asociado a este problema está la proliferación también de infecciones por hongos resistentes, en este caso, a los antifúngicos, como Candida auris.

Candida auris: Un hongo resistente a los fármacos que se propaga en los centros de atención médica (Fuente: CDC).

Posibles soluciones: el mapa de ruta

En primer lugar, la investigación científica. Es necesario seguir investigando en el desarrollo de sistemas de diagnóstico rápido, en tratamientos específicos contra las nuevas amenazas y no abandonar el impulso en la investigación y desarrollo de nuevas vacunas. Es esencial promover la investigación destinada a mejorar los sistemas de control, vigilancia y detección temprana desde una perspectiva One Health. Esto exige hacer una lista de patógenos que hay que monitorizar, establecer sistemas de colaboración entre los laboratorios de referencia y vigilancia epidemiológica de los distintos ministerios (Salud, Agricultura, Medio Ambiente…) con una visión holística integradora donde se comparta material, tecnología y resultados.

En segundo lugar, la cooperación. Los nuevos retos de la salud global son complejos y requieren un trabajo conjunto de distintas disciplinas (médicos, veterinarios, farmacéuticos, biólogos, ambientalistas, expertos en salud pública y prevención…) y distintas entidades públicas y privadas. Promover plataformas comunes, ¿una Comisión Interministerial de Coordinación One Health?, por ejemplo. Es imprescindible un sistema de toma de decisiones rápido y efectivo. Es necesario, además, asegurar una educación y entrenamiento bajo esta perspectiva, con planes de estudio, disciplinas, líneas de investigación comunes.

Y, por último, para estar preparados frente a nuevas amenazas, es fundamental la solidaridad internacional, una visión más global: lo que pasa en África o en Asia afecta a todo el planeta. Hay que detectar esos “puntos calientes” donde exista una interacción intensa entre humanos, animales y fauna salvaje, grandes megaciudades con problemas de higiene y bioseguridad… Cada vez somos más en el planeta, vivimos más juntos en grandes ciudades y nos movemos más. Países vecinos comparten el mismo riesgo. Por ejemplo, de nada sirve controlar o vacunar a gran parte de la población de Europa y Estados Unidos, si otros muchos países con menos recursos no tienen esa posibilidad. Todo el mundo debería tener acceso a los diagnósticos, tratamientos y sistemas de prevención. Necesitamos programa de educación, formación e investigación “gemelos” de colaboración entre países.

Nuestra salud es global y todo está conectado: salud, medio ambiente, calidad ambiental, clima, alimentación y agricultura, y biodiversidad. Debemos poner todo nuestro conocimiento científico al servicio del ser humano y de la naturaleza, porque este es el único camino.

Para saber más:

After 2 years of the COVID-19 pandemic, translating One Health into action is urgent. Lefrançois, T., y col. Lancet. 2023 Mar 4;401(10378):789-794.

Salud Global: la nueva estrategia contra la amenaza medioambiental. Ignacio López-Goñi, Elisa Pérez-Ramírez, Gorka Orive. Penguin Random House. 2023. ISBN: 978-84-666-7528-4.

Durante poco más de un año (de abril de 2012 a mayo de 2013)
se detectó la presencia de la bacteria
potencialmente patógena Klebsiella
oxytoca en 27 niños ingresados en un hospital alemán (1), muchos de ellos recién
nacidos.

Klebsiella oxytoca
es una bacteria Gram negativa que, en algunas condiciones, puede llegar a
producir infecciones del aparato urinario. Que estos niños estuvieran colonizados por la bacteria no quiere
decir que estuvieran infectados, no
es lo mismo. La colonización no genera una respuesta clínica o inmunológica. La
infección genera siempre una respuesta inmune que puede ir acompañada de una
respuesta clínica con signos y síntomas (enfermedad infecciosa) o incluso sin
síntomas (infección asintomática). Esos niños no presentaban ningún síntoma de
infección, pero la bacteria estaba presente.

Klebsiella spp. (Autor: Janice Carr, USCDCP)

Además, 14 de ellos tenían una cepa concreta de Klebsiella resistente a los antibióticos: K.
oxytoca ST201 productora de la beta-lactamasa CTX-M-15.

Las beta-lactamasas
son enzimas producidas por algunas bacterias, capaces de romper las moléculas
de los antibióticos beta-lactámicos, estos son las penicilinas, cefalosporinas
y carbapenémicos. Todos estos antibióticos tienen en común dentro de su
estructura química un anillo de cuatro átomos, denominado anillo beta-lactámico.
Las beta-lactamasas, por tanto, rompen ese anillo químico de los antibióticos y
los inactivan, perdiendo así sus propiedades antimicrobianas. Las bacterias que
producen beta-lactamasas se hacen resistentes a estos antibióticos. Hay muchos
tipos distintos de beta-lactamasas. Una de ellas, la CTX-M-15 que produce K. oxytoca ST201, es una beta-lactamasa
de amplio espectro y resulta especialmente peligrosa porque inactiva muchos
tipos de antibióticos a la vez y se puede compartir y extender entre la
población bacteriana.

A los investigadores del hospital alemán lo que les
intrigaba era el origen de esa cepa, ¿de
dónde había salido esa cepa concreta resistente a los antibióticos y
potencialmente peligrosa, que se había aislado en los bebés y niños
hospitalizados?, ¿cómo había llegado hasta ellos?

Para ello, se pusieron a tomar muestras de todas partes:
desde sus madres, el personal sanitario que los atendía, las superficies y
suelos, los baños, el agua, la ropa de los bebés, el personal y los servicios
de limpieza del hospital, … Hoy en día tenemos ya técnicas moleculares que nos
permiten no solo identificar, sino incluso seguir la pista de una cepa
bacteriana concreta, de un clon concreto.

Así, demostraron que la cepa de K. oxytoca resistente a los antibióticos provenía de una lavadora doméstica que se empleaba para lavar la
ropita de los bebés, los gorros y los calcetines. Encontraron la bacteria en el
cajón del detergente y en las gomas de la puerta de la lavadora. Ahí se había
“escondido” el maldito bacilo. Comprobaron que solo los niños que usaron ropa
lavada en esa lavadora tenían la bacteria. Además, desde que retiraron la
lavadora del hospital, no han vuelto a aislar la bacteria, ya hace más de cuatro
años.

Lo que los investigadores no saben en cómo se contaminó la
lavadora, cómo llegó la bacteria hasta ahí. Sabemos que este tipo de bacterias
pueden formar biofilms o
biopelículas que permiten que las bacterias se “peguen” o adhieran a las
superficies, como la goma de la puerta de la lavadora, lo que favorecería la
“colonización” del electrodoméstico. Pero no sabemos cómo llegó hasta ahí.

Hay que tener en cuenta que este tipo de lavadoras
domésticas no suelen emplearse para lavar la ropa de los hospitales. Este caso
es bastante excepcional. Normalmente, se emplean lavadoras industriales, que
calientan por encima de los 65ºC. Esto no esteriliza la ropa, pero puede
disminuir significativamente la carga microbiana.

¿Y en el hogar? ¿Qué pasa con las bacterias? Pues hace un
par de años ya se publicó la presencia
de bacterias resistentes a los antibióticos en lavadoras y lavavajillas
domésticos (2). Comprobaron que este tipo de bacterias pueden resistir los
procesos de lavado. Pero, en general, el empleo de altas temperaturas (más de 50ºC) y de compuesto como el oxígeno activo, reducen la presencia de
la mayoría de potenciales patógenos hasta más del 80%. Sin embargo, algunas
bacterias, como Staphylococcus aureus,
eran más difíciles de inactivar.  

Lavar no es esterilizar, pero, a la vista de estos
resultados, lo recomendable son los lavados a altas temperaturas, o con
productos como el oxígeno activo, y limpiar con cierta frecuencia aquellas
partes del electrodoméstico en las que se pueden acumular agua y restos que
faciliten la proliferación de los biofilms microbianos.

(1) The washing machine as a reservoir for transmission of extended spectrum beta-lactamase (CTX-M-15)-producing Klebsiella oxytoca ST201 in newborns. Schmithausen RM, y
col. Appl Environ Microbiol. 2019. pii: AEM.01435-19.

(2) Prevalence of β-lactamase genes in domestic washing machines and dishwashers and the impact of laundering processes on antibiotic-resistant bacteria. Rehberg L, y col. J. Appl Microbiol. 2017.
123(6):1396-1406.

Resistencia a los
antibióticos: lo que podemos aprender de las hormigas

En la naturaleza existen muchos ejemplos de co-evolución
realmente fascinantes. Uno de ellos es el del grupo de hormigas cortadoras de
hojas Attini (Atta spp. y Acromyrmex spp.), que cultivan hongos (Leucoagaricus spp.) en sus hormigueros
en una simbiosis mutualista (una relación en la que ambos se benefician).

Estas hormigas recolectan grandes cantidades de hojas que
transportan al hormiguero. Las hormigas obreras se alimentan de la savia que
toman directamente al cortar la hoja, y el resto de las hojas sirve para
alimentar el hongo. El hongo necesita del microclima del hormiguero y de la
nutrición que le proporcionan las hormigas. De hecho, algunos de estos hongos
no son capaces de crecer fuera del hormiguero. ¿Y qué hace el hongo? Es
utilizado para alimentar a las larvas de las hormigas. De esta forma, los dos
ganan: las hormigas “cuidan” del hongo y este sirve de alimento a las larvas.

Las hormigas cultivan su propio hongo desde hace más de 60 millones de
años

Pero en esa historia de “amor” entre las hormigas y el hongo
hay un tercero: otro hongo “celoso” (Escovopsis
spp.) que puede invadir el hormiguero y acabar con el hongo que cultivaban las
hormigas. Como las hormigas dependen del hongo que cultivan, este otro parásito
es capaz de acabar con todo el hormiguero.

Y no acaba aquí la historia. Las hormigas han aprendido a
defenderse y han desarrollado (co-evolución) una estrategia para proteger a su
cultivo de hongos. Estas hormigas albergan en su cutícula, en unas glándulas
exocrinas, un conjunto de bacterias que producen sustancias antimicrobianas
específicas capaces de acabar con el hongo invasor. Estas bacterias (de los
géneros Pseudonocardia spp. y Streptomyces spp.) producen un grupo
variado de compuestos denominados candicidina y antmycina que inhiben al hongo
parásito.

Un auténtico juego de tronos entre hormigas, hongos y bacterias

En esta vodevil trágico-cómico, por tanto, tenemos cuatro
actores: las hormigas que cultivan el hongo en su hormiguero, el hongo que sirve
de alimento para las larvas de las hormigas, el otro hongo parásito que quiere
acabar con el hormiguero, y las bacterias que están en la superficie de las
hormigas para acabar con el hongo malo.  Y,
¿quién gana? Pues todos co-evolucionan a la vez.

 (Fuente: ref. 1)

El hongo parásito a su vez contraataca haciéndose resistente
a los antimicrobianos producidos por las bacterias de la hormiga o sintetizando
antibióticos que las inhiben. Esto acaba causando una presión selectiva sobre
estas bacterias que a su vez evolucionan para sintetizar nuevos compuestos
contra el hongo.

Se ha comprobado que estas bacterias tienen un conjunto de
unos 14 genes que sintetizan la región central o nuclear de los antimicrobianos
antmycina y candicidina. Ese grupo de genes está rodeado de elementos genéticos
móviles (tipo transposasas, integrasas, endonucleasas) que además de facilitar
su transferencia horizontal, intervienen en fenómenos de recombinación y
variabilidad genética. Esto lo que acaba generando es una constante variación
en la composición química, en la estructura, de los antimicrobiano. Es decir,
la presión selectiva que ejerce el hongo malo sobre las bacterias, hace que
estas estén continuamente evolucionando y variando la estructura de sus
antimicrobianos, para acabar venciendo al hongo parásito. Este mecanismos es lo
que se denomina la dinámica de la Reina Roja (recuerda la historia de “Alicia
en el país de las maravillas”): siempre corriendo cada vez más deprisa para
permanecer en el mismo sitio; o en clave biológica, una evolución continua de nuevas
mezclas de nuevos antimicrobianos para prevenir que el hongo parásito se haga
resistente y gane.

¿Y qué podemos aprender de este modelo de las hormigas?

Nuestra estrategia para contrarrestar el grave problema de
la resistencia a los antibióticos consiste en emplear un antibiótico hasta que
surgen las bacterias resistentes a él, para luego sustituirlo por otro de
composición totalmente diferente. Los humanos usamos antimicrobianos distintos,
vamos cambiando de antibiótico conforme aparecen las resistencias.

Por el contrario, la estrategia de las hormigas es
diferente: se dedican a sintetizar de forma continua una variedad, mezcla o
cóctel de antimicrobianos con pequeñas diferencias y con una estructura común
muy parecida. Esta forma de actuar, combinar al mismo tiempo muchas variantes
estructurales de antibióticos, la llevan empleando las hormigas desde hace unos 60 millones
de años, les funciona. ¿Por qué no hacemos nosotros lo mismo?

Referencia:

(1) Resisting Antimicrobial Resistance: Lessons from Fungus Farming Ants. Pathak A, y col. Trends Ecol Evol. 2019. pii:
S0169-5347(19)30256-3.

La resistencia a los
antibióticos, las dudas sobre las vacunas, la próxima pandemia de gripe, ébola,
dengue y VIH entre las prioridades de la OMS

1. La resistencia a
los antibióticos.

La capacidad de bacterias, parásitos, virus y hongos de
resistir a los antimicrobianos nos retrotraen a las épocas en que las
enfermedades infecciosas eran incurables. Ya son un problema global la
neumonía, tuberculosis, gonorrea, salmonelosis, … resistentes a los
antibióticos. Los patógenos resistentes a los antimicrobianos ponen en riesgo y
comprometen otras prácticas médicas como la cirugía y los tratamientos de
quimioterapia. En 2017, cerca de 600.000 casos de tuberculosis fueron
resistentes a la rifampicina (el antimicrobiano más efectivo hasta ahora contra
esta bacteria) y el 82% de estas personas tenía tuberculosis multirresistentes.
La resistencia a los antimicrobianos es debida, entre otras causas, a su uso
excesivo en humanos, animales y medio ambiente. Es necesario un plan de acción
global que aumente la conciencia y el conocimiento del problema, ayude a
reducir la infección y fomente el uso prudente de los antibióticos.

Las cinco bacterias más peligrosas que se han hecho resistentes a los antibióticos

2. Dudas sobre las
vacunas y movimientos antivacunas.

La resistencia a las vacunas amenaza con revertir el
progreso realizado en la lucha contra las enfermedades prevenibles por
vacunación. Las vacunas son el método más rentable para evitar la enfermedad,
previenen entre 2-3 millones de muertes al año y podrían evitarse 1,5 millones
más si se mejoraran las coberturas vacunales. El sarampión, por ejemplo, ha
aumentado un 30% a nivel mundial. Las razones son complejas, no todo se debe a
los antivacunas, pero la duda de su eficacia contribuye a su aumento en algunos
países. El personal sanitario es una pieza clave para proporcionar información
correcta sobre las vacunas. En 2019, la OMS quiere impulsar una campaña para
eliminar el cáncer cervical aumentado la cobertura de la vacuna contra VPH.
2019 puede ser el año también en el que se detenga la trasmisión de virus de la
polio en Afganistán y Pakistán, donde solo se detectaron 30 casos el año
pasado.

Dudas sobre las vacunas: problemas y soluciones

3. Una pandemia
mundial de gripe.

No sabemos cuándo ni cómo será de grave la pandemia de
gripe, pero lo que sí es seguro es que llegará, por lo que es necesario estar
preparados a nivel global. Hay que asegurar un acceso efectivo y equitativo a
los sistemas de diagnóstico, vacunas y tratamientos, especialmente en los
países en vías de desarrollo. La obtención de una vacuna universal sigue siendo
una prioridad.

Hacia una vacuna universal contra la gripe

4. Ébola y otros patógenos
emergentes.

En 2018, ha habido dos epidemias de ébola en la República
Democrática del Congo. Ha llegado a zonas urbanas densamente pobladas (con más
de un millón de habitantes) y a áreas afectadas por conflictos armados. Existen
además otros patógenos que pueden causar emergencias sanitarias y epidemias
graves, como  por ejemplo fiebres
hemorrágicas, Zika, virus Nipah, coronavirus MERS y SARS, etc.

¿Cuáles han sido las mayores epidemias en 2018?

5. Dengue.

El dengue, una enfermedad viral transmitida por mosquitos,
puede llegar a ser mortal en un 20% de los casos con dengue severo. En 2018,
Bangladesh sufrió la mayor epidemia de dengue de las últimas dos décadas, y la
enfermedad se extiende a países subtropicales y más templados. Se estima que el
40% de la población mundial está en riesgo de contraer la enfermedad, y existen
unos 390 millones de infecciones cada año. El objetivo de la OMS es reducir un
50% las muertes para el 2020.

Los virus también van de vacaciones: dengue viaja de polizón en avión desde Bali a Australia

6. VIH.

El progreso que se ha hecho en estos últimos años contra el
VIH ha sido enorme: cada vez más personas diagnósticas, con acceso a los
tratamientos antiretrovirales (22 millones de personas están en tratamiento) y
con acceso a medidas preventivas, como la profilaxis pre-exposición (personas en
riesgo de infectarse que toman antirretrovirales para prevenir la infección).
Sin embargo, la epidemia continúa causando más de un millón de muertos al año.
Desde que comenzó la infección, más de 70 millones de personas se han infectado
y cerca de 35 millones han fallecido. Todavía hoy unos 37 millones de personas
viven con el virus VIH. 1 de cada 4 nuevas infecciones de VIH ocurren en el
África subsahariana, a pesar de suponer el 10% de la población mundial.  El objetivo es promover el autotest o
autodiagnóstico de la enfermedad, para que todo el mundo conozca su estado
cuanto antes y pueda recibir tratamiento inmediato.

El virus VIH: conoce tu estado

7. La contaminación del
aire y el cambio climático.

Nueve de cada diez personas respiran aire contaminado todos
los días. La contaminación del aire es el mayor riesgo medioambiental para la
salud. Los contaminantes microscópicos del aire pueden penetrar en el sistema
respiratorio y circulatorio y dañar los pulmones, el corazón y el cerebro. Cada
año mueren 7 millones de personas por enfermedades causadas por la
contaminación: cáncer, accidentes cerebrovascular, enfermedad cardiaca y
pulmonar. La contaminación del aire proviene de emisiones de la industria, el transporte,
la agricultura y combustibles sucios en los hogares. La principal causa de
contaminación del aire (los combustibles fósiles) contribuyen también al cambio
climático, que también influye en la salud de la gente. Entre 2030 y 2050 se
estima que el cambio climático cause 250.000 muertes cada año.

8. Enfermedades no
transmisibles.

Enfermedades como diabetes, cáncer y cardiacas son
responsables del 70% de todas las muertes que ocurren en el plante: 41 millones
de personas, cada año. El 85% de estas muertes ocurren en países con bajo o
medio nivel de ingresos. El aumento de estas enfermedades está asociado a cinco
factores de riesgo: el consumo de tabaco, el sedentarismo (inactividad física),
el consumo de alcohol, las dietas no saludables y la contaminación del aire.

9. Escenarios
frágiles y vulnerables.

Más de 1.600 millones de personas (el 22% de la población
global) viven en lugares en crisis sin acceso a servicios básicos de salud:
sequías, hambrunas, conflictos armados, desplazamientos masivos de población, …

10. Falta de sistema
de atención primera.

La atención primaria es el primer contacto que suele tener
la población con los sistema de salud. Muchos países carecen sistemas de
atención primaria adecuados. Se necesitan potenciar los sistemas de atención médica
para una atención integral y asequible durante toda la vida.

Fuente: OMS

La resistencia a los antibióticos es un problema ya muy
serio. Se estima que en Europa mueren cada año unas 25.000 personas por
infecciones por bacterias que se han hecho resistentes a los antibióticos. Si
no hacemos nada para evitarlo, se calcula que para el año 2050 pueden llegar a
ser 390.000 muertes. La OMS ya nos alerta de que si seguimos así, podemos
volver a situaciones similares a cuando no existían los antibióticos, cuando la que
la gente se moría de infecciones comunes o pequeñas heridas para las que no
había tratamiento. 

Las vacunas reducen la
resistencia a los antibióticos

Entre las medidas que se proponen para reducir las
resistencia a los antibióticos está la vacunación. Una razón es que las vacunas
pueden reducir el uso de antibióticos al
prevenir las infecciones bacterianas. Con las vacunas hay menos infecciones
bacterianas y, por lo tanto, disminuye el uso de antibióticos, y como una de
las causas del aumento de resistencia es el abuso de antibióticos, con las
vacunas se contribuye a disminuir la aparición de resistencias. También disminuye el número de portadores,
individuos sanos pero colonizados por la bacteria y que la puede trasmitir a
otros. Por ejemplo, se ha comprobado que el uso de las vacunas conjugadas
contra el neumococo ha reducido el número de infecciones por Streptococcus pneumoniae, no solo en las
personas vacunadas sino también en los no vacunados, por el efecto rebaño o
inmunidad de grupo de las vacunas. Además, las vacunas disminuyen el número de cepas circulantes que sean resistes a los
antibióticos. La vacuna contra el neumococo también ha reducido la
incidencia de infecciones por neumococo resistente a los antibióticos, y la
vacuna Hib (contra Haemophilus influenza
tipo b) prácticamente ha eliminado las infecciones por cepas resistentes a la
ampicilina.

La vacuna contra la gripe reduce
el uso de antibióticos en un 64% en las personas vacunadas

Los antibióticos no hacen nada contra los virus, pero muchas
veces una infección viral se complica con infecciones secundarias bacterianas
para las que se necesitan antibióticos. Hasta un 65% de las gripes en personas
mayores se pueden complicar con neumonías (en muchos casos mortales) por
infecciones secundarias por Streptococcus
pneumoniae, Haemophilus influenza o Staphylococcus aureus, para las que hay
que usar antibióticos. En Europa, se prescriben antibióticos hasta en un 55% de
las gripes infantiles. Vacunando contra la gripe se puede reducir también el
mal uso de los antibióticos. Y algo similar ocurre con las infecciones por el
virus de la varicela, que fácilmente se complican con infecciones bacterianas
(cada año ocurren 150.00 infecciones por Staphylococcus
aureus tras una varicela). Por eso, otro efecto de las vacunas es la reducción de infecciones virales y de las infecciones
bacterianas secundarias, que suelen requerir tratamiento antibiótico. Reducir
el número total de infecciones secundarias bacterianas lleva consigo reducir el
uso de antimicrobianos.

La vacunación es fundamente para
luchar contra la resistencia a los antibióticos

Otro problema relacionado con la extensión de la resistencia
a los antibióticos son las infecciones hospitalarias. Cada año ingresan en los
hospitales unos 35 millones de personas mayores (en Europa y EE.UU.), un grupo
de población especialmente susceptible a las infecciones hospitalarias por
bacterias resistentes a los antibióticos. Pues las vacunas también puede reducir significativamente la extensión de
estas bacterias en el ambiente hospitalario, como por ejemplo la vacuna
contra Bordetella pertussis. Pero
además, al reducir las hospitalizaciones, las vacunas también contribuyen a disminuir estas infecciones hospitalarias,
como la vacuna contra el rotavirus en niños.

Retos pendientes para reducir el
abuso de antibióticos a través de la vacunación

¿Qué más podemos hacer para contribuir a reducir el problema
de la resistencia a los antibióticos desde la vacunación? Un tema pendiente es la vacunación de adultos. En la mayoría
de los países europeos menos del 50% de la población adulta se vacuna contra la
gripe o el neumococo, y reducir la gripe puede reducir a su vez el uso de
antibióticos, como hemos comentado. También existen casos de tétanos y difteria
en adultos por baja tasas de administración de las dosis de recuerdo de estas
vacunas.

En una situación en la que la población NO está vacunada (a), la
mayoría  es susceptible de infectarse y
de transmitir el patógeno a otros individuos, que emplean antibióticos para
curarse. El uso y abuso de antibióticos acaba generando resistencias que
rápidamente se extiende por todo el planeta. Sin embargo, si gran parte de la población está vacunada (b) contra ese patógeno, se previene la transmisión de la enfermedad. Como
resultado se emplean menos antibióticos y se disminuye la posibilidad aparición
de resistencias. (Fuente: ref. 2).

Otra tarea pendiente es la
vacunación del personal sanitario. Debido al amplio uso de antibióticos, el
ambiente hospitalario es un excelente “caldo de cultivo” para algunas bacterias
resistentes, como es el caso de Clostridium
difficile, Pseudomonas aeruginosa,
E. coli y otras Enterobacterias
resistentes a los carbapenems, por ejemplo, y para las que las opciones de
tratamiento son muy limitadas. El personal sanitario está en contacto con
muchos pacientes y pueden jugar un papel muy importante en la transmisión
cruzada de enfermedades y bacterias resistentes entre ellos. Cortar esa cadena
de transmisión es esencial y por eso la OMS recomienda la vacunación de los
trabajadores sanitarios. Desgraciadamente los datos indican que esta práctica
no está del todo extendida entre ellos.

Por último, es necesario el desarrollo de nuevas vacunas específicas contra las
bacterias resistentes a los antibióticos. Desarrollar nuevas vacunas es un
proceso largo, complejo, con muchos requerimientos regulatorios y muy costoso.
Sin embargo, ya existen algunos desarrollos en fase clínica de vacunas contra
las principales bacterias resistentes: Clostridium
difficile, E. coli, Haemophilus influenza, Mycobacterium tuberculosis,
Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Streptococcus pneumoniae y
Streptococcus del grupo B.

En conclusión, el uso de las vacunas existentes y el
desarrollo de nuevas vacunas pueden contribuir a reducir el grave problema de
las infecciones por bacterias resistentes a los antibióticos, probablemente el
mayor problema de salud al que nos enfrentamos y del que no somos todavía muy
conscientes.

Para saber más:

(1) The role of vaccination in reducing antimicrobial resistance(AMR). Vaccines Europe.

(2) The role of vaccines in preventing bacterial antimicrobial resistance. Kathrin U Jansen, y col. Nature Medicine. 2018. 24:
10–19. doi:10.1038/nm.4465

(3) ¿Funcionan las vacunas? 

Investigadores del Departamento de Microbiología y Parasitología de la Universidad de Navarra han filmado por primera vez en la historia cómo las bacterias se comunican y transmiten en tiempo real la resistencia a los antibióticos, uno de los grandes problemas sanitarios de este siglo XXI.

En concreto, los investigadores han conseguido filmar mediante sofisticadas técnicas cómo tras la aparición de los dos primeros mutantes resistentes a los antibióticos, esta resistencia se transmite muy rápidamente entre toda la población bacteriana presente en el ensayo. Al final del experimento, la mayoría de las bacterias se han hecho resistentes a los antibióticos y serán capaces de sobrevivir cuando se administre el antimicrobiano.

El experimento permitirá entender mejor cómo ocurre este fenómeno de la resistencia a los antibióticos y desarrollar nuevas técnicas para evitar su extensión. Algunos ya reclaman el premio Nobel para estos investigadores. Sencillamente, ¡im-presionante!

😉

El problema

La extensión de bacterias
resistentes a los antibióticos es un problema mundial que sigue en aumento
y cuya solución es ya urgente. Cada vez se aíslan más bacterias y en más sitios
que son resistentes a varios antibióticos a la vez y, en algunos casos,
resistentes a todos los antibióticos disponibles, lo que supone un gran reto. A
esto hay que añadir el problema de que ya prácticamente ninguna empresa se
dedica a desarrollar nuevos antibióticos. (Ver nota “Resistencia a los antibióticos” de septiembre de 2016 de la OMS).

Un tipo de antibióticos muy interesante son los carbapenems porque, a diferencia de
otros antibióticos beta-lactámicos como las penicilinas, cefalosporinas y
monobactámicos, son de amplio espectro y resistentes a la mayoría de las beta-lactamasas. Por eso, los
carbapenems se suelen emplear en los casos graves, cuando la infección está
causada por una bacteria resistente a otros antibióticos y en infecciones
hospitalarias o nosocomiales. A veces a los carbapenems se los ha incluido
entre los antibióticos de “último recurso”.

Las beta-lactamasas son enzimas que producen algunas
bacterias y  que rompen el anillo
beta-lactámico de este tipo de antibióticos. De esta forma el antibiótico
pierde su actividad y la bacteria se hace resistente.

Sin embargo, existe una beta-lactamasa denominada NDM-1 (New Delhi metallo-beta-lactamase) que es particularmente peligrosa,
porque es capaz de romper también el anillo de los carbapenems. Confiere, por
tanto, resistencia a los carbapenems a la bacteria que la porta. Además, esta
beta-lactamasa está codificada en un plásmido
acompañada por otros genes que confieren resistencia a otros antibióticos. Como
los plásmidos se pueden intercambiar entre las bacterias, este tipo de resistencia
se extiende muy fácilmente entre el mundo bacteriano. Para colmo, la NDM-1 es
resistente a los inhibidores de las beta-lactamasas, como el ácido clavulánico.

Las bacterias portadoras del gen
NDM-1 son resistentes a los carbapenems

La primera vez que se detectó esta beta-lactamasa NDM-1 fue
en 2008 en la bacteria Klebsiella
pneumoniae aislada de un paciente sueco que se infectó en un viaje a la
India (de ahí en nombre de New Delhi, con el cabreo de las autoridades indias).
Debido a que esta beta-lactamasa está codificada por un plásmido y las
bacterias son muy promiscuas, desde entonces se ha aislado también en cepas de Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa y Acinetobacter
baumannii en más de 70 países por todo el planeta.

El problema, por tanto, es que el gen de resistencia a los antibióticos NDM-1 se extiende con mucha
facilidad entre las bacterias y es el responsable de la resistencia a los
carbapenems, unos antibióticos de “último recurso” muy útiles en aquello casos
de infecciones por bacterias resistentes a los antibióticos. Para solucionar
este problema, los investigadores se propusieron diseñar un compuesto capaz de inhibir la expresión del gen NDM-1 y
restaurar así la susceptible a los carbapenems en las bacterias portadoras de
dicho gen.

La solución

Han diseñado un compuesto denominado PPMO (Peptide-conjugated
Phosphorodiamidate Morpholino Oligomer), formado un pequeño fragmento de DNA
de unas 10-12 pares de bases unido (conjugado) a un péptido de argininas y
alaninas. Este compuesto reconoce unas secuencias reguladoras del gen NDM-1
donde se fija y bloquea su expresión. El PPMO inhibe, por tanto la síntesis de
la beta-lactamasa NDM-1.

PPMO es un inhibidor de la
expresión del gen de la beta-lactamasa NDM-1

Han probado que el PPMO es capaz de inhibir la síntesis de NDM-1 en varias bacterias resistentes a
los carbapenems: Escherichia coli,
Klebsiella pneumoniae y Acinetobacter baumannii. De esta forma,
al añadir el PPMO estás bacterias volvían a ser sensibles al antibiótico.

Halos de inhibición del crecimiento de E. coli NDM-1 resistente a los carbapenems alrededor de discos
impregnados con carbapenems (discos 1, 2 y 5) o con carbapenems + PPMO (discos
3, 4, 6 y 7). (Fuente referencia 1).

Además, han comprobado su efectividad in vivo. Para ello, han infectado ratones de laboratorio con
bacterias portadores del gen NDM-1 resistentes al carbapenem.  Esas bacterias eran capaces de matar a los
ratones en menos de 18 horas, incluso aunque les administraran el antibióticos.
Sin embargo, cuando se les administraba el
antibiótico junto con el inhibidor PPMO, el 92% de los ratones eran capaces de vencer
la infección y sobrevivir.

Efecto del inhibidor PPMO in vivo. Los ratones fueron infectado con la bacteria E. coli NDM-1 resistente a los
carbapenems. Solo los ratones que fueron tratados con el antibióticos
(meropenem) + el inhibidor PPMO sobrevivieron la infección (Fuente: referencia
1).

Esto demuestra  que
este inhibidor PPMO puede ser empleado como agente terapéutico para combatir
las infecciones de bacterias NDM-1 resistentes a los carbapenems, … al menos en
ratones. Es una prueba de concepto muy prometedora, que pronto será ensayada en
humanos. Una nueva arma contra la resistencia a los antibióticos.

Y como microBIO cada vez se parece más a un video-blog, te dejo aquí con el resumen de #microBIOscope, la ciencia de microBIO en video, emitido vía Periscope y ahora editado para que lo puedas compartir en todas las redes sociales: 

 El resumen:

(1) Peptide-conjugated phosphorodiamidate morpholino oligomer (PPMO) restores carbapenem susceptibility to NDM-1-positive pathogens in vitro and in vivo. Sully EK, et al. J Antimicrob Chemother. 2016 Dec 20. pii:
dkw476. doi: 10.1093/jac/dkw476.

Las infecciones causadas por bacterias resistentes a los
antibióticos están aumentando alarmantemente en los últimos años y representan
una de las principales causas de mortalidad en el mundo, incluso en países
desarrollados. Se espera que en las próximas décadas las muertes causados por
los microorganismos resistentes a
múltiples antibióticos (MultiDrug Resistant Organisms, MDRO), sean más frecuentes que las muertes incluso
por cáncer.

Actualmente las
bacterias resistentes que más preocupan son Staphylococcus aureus resistente a la meticilina, los enterococos resistentes a la vancomicina, y
las bacterias Gram negativas resistentes a las cefalosporinas de tercera
generación. A pesar de la urgente necesidad de nuevos antibióticos que sean
efectivos contra estas bacterias, hoy en
día hay muy pocos compuestos nuevos en desarrollo.

Se calcula que cada año fallecen más de 25.000 personas en Europa por infecciones causadas por microorganismos resistentes a los antibióticos. 

La bacteria Staphylococcus aureus se encuentra en las narices de aproximadamente un tercio de la población
humana. Algunos de estos estafilococos
que colonizan nuestra nariz son resistentes a los antibióticos y son la
causa de muchas infecciones sistémicas, difíciles de tratar y en algunos casos
incluso mortales. Literalmente, algunos S. aureus nos tienen hasta las narices. Por eso, no solo es urgente encontrar nuevos
antibióticos sino también nuevas estrategias para evitar que estas bacterias
resistentes colonicen nuestra fosas nasales.

Un grupo de
investigadores (1) han descubierto un estafilococos en nuestra nariz con
propiedades muy interesantes. Se trata de Staphylococcus lugdunensis
que es capaz de producir una
sustancia anti-bactericida que inhibe el crecimiento S. aureus. S. lugdunensis
produce ese antibiótico solo cuando es crecida en condiciones limitantes de
hierro y en medio de cultivo sólido (sobre la superficie de placas con agar) y
no en medio líquido.

A este nuevo
antibiótico le han denominado lugdunina
y se trata de un pequeño péptido cíclico con cinco aminoácidos (D-valina,
L-triptófano, D-leucina, L-valina, y D-valina) y un heterociclo de tiazolidina.
La lugdunina tiene una potente actividad
anti-microbiana no solo contra S.
aureus sino también contra una gran variedad de bacterias Gram positivas,
incluido patógenos oportunistas difíciles de tratar como S. aureus resistente a la meticilina y Enterococcus resistentes a la vancomicina.  Además, S. aureus no desarrolló resistencia a la
lugdunina después de pases continuos en presencia de concentraciones
sub-inhibitorias durante treinta días, mientras que sí se hizo resistente a
otro antibiótico control (la rifampicina) a los pocos días.

Genes, ruta de biosíntesis y estructura química de la lugdunina.

La lugdunina es el primer ejemplo de un nuevo tipo de antibiótico (pequeño
péptido cíclico con un anillo de tiazolidina)
producido por una bacteria de la microbiota humana.

También han
analizado la capacidad de la lugdunina de curar infecciones in vivo. Para ello, emplearon un modelo
de ratones con infección cutánea con S.
aureus que fueron tratados con el nuevo antibiótico. Los resultados
demostraron que la lugdunina era capaz de erradicar completamente
la bacteria de la piel. Comprobaron también que la cepa S. lugdunensis productora del
antibiótico era capaz de prevenir la colonización de S. aureus de las fosas nasales en un estudio con pacientes
hospitalizados. Esto sugiere que la
lugdunina podría ser empleada para prevenir infecciones por S. aureus.

La lugdunina es un
raro ejemplo de un compuesto bioactivo sintetizado por una bacteria asociada a
nuestro cuerpo. Pero, ¿es tan raro que nuestras bacterias produzcan nuevos
antibióticos?

Pues no, no es la primera vez que se describe que
bacterias de nuestro propio cuerpo (la microbiota) producen sustancias con
actividad antimicrobiana. En 2014 (2) un estudio sistemático de los genes relacionados
con la biosíntesis de pequeñas moléculas en el microbioma humano de personas
sanas, reveló un nuevo antibiótico, la lactocilina.
Este nuevo antibiótico es un pequeño péptido con un núcleo de tritiazolpiridina
producido por una bacteria de la vagina,
Lactobacillusgasseri.
La lactocilina es un potente antibiótico contra Gram positivos patógenos
frecuentes en la vagina como Staphylococcus
aureus, Enterococcus faecalis, Gardnerella vaginalis y Corynebacterium aurimucosum, entre otros. Sin embargo, este
antibiótico es inactivo frente a otros Lactobacillus
comensales, no patógenos, de la vagina.

Pero la lugdunina
y la lactocilina nos son los únicos ejemplos. En realidad, lo original de estos trabajos es la metodología: encontrar estas
bacterias y antibióticos mediante técnicas de metagenómica y comparación de
secuencias. Pero ya hace cuarenta años
un grupo de colegas españoles
liderado por Fernando  Baquero (3)
publicó un trabajo pionero en el que describió una nueva familia de antibióticos (las microcinas) obtenidos de bacterias
aisladas de heces humanas: enterobacterias de nuestra microbiota
intestinal.

En conclusión, estos
trabajos demuestran que la microbiota
humana puede ser una valiosa fuente de nuevos antibióticos.

Agradecimientos: a mi colega Víctor de Lorenzo @vdlorenzo_CNB
por ponerme tras la pista del pionero trabajo de Asensio & Baquero de
1976.

También te
puede interesar:

– La superbacteria aislada en EE.UU. resistente a la colistina

– Las cinco bacterias más peligrosas que se han hecho resistentes a los antibióticos

(1) Human commensals producing a novel antibiotic impair pathogen colonization. Zipperer, A., y col. 2016. Nature. 535(7613):511-6. doi: 10.1038/nature18634.

(2) A systematic analysis of biosynthetic gene clusters in the human microbiome reveals a common family of antibiotics. Donia, M. S., y
col. 2014. Cell. 158(6):1402-14. doi: 10.1016/j.cell.2014.08.032.

(3) A new family of low molecular weight antibiotics from enterobacteria.

Asensio, C., y col. 1976. Biochem Biophys Res Commun.
69(1):7-14.

“Encuentran una superbacteria inmune al antibiótico más potente”

Estas han sido las alarmantes noticias de estos días, pero
¿cuál es la realidad? La noticia se refiere a la publicación (1) en la revista Antimicrobial Agents and Chemotherapy del
primer aislamiento en EE.UU. de una cepa de la bacteria Escherichia coli resistente al antibiótico colistina, por ser portadora del gene mcr-1 en un plásmido. ¿Cómo de relevante es esta noticia? Vayamos
por partes

¿Qué dice el artículo
en cuestión?

Se describe el aislamiento de una bacteria a partir de una
muestra de orina de una mujer de 49 años, con síntomas de infección del tracto
urinario en Pennsylvania (EE.UU.) en abril de este año. La paciente no había
viajado al extranjero en los últimos cinco meses. La bacteria, Escherichia coli, resultó ser resistente
al antibiótico colistina. La secuenciación del genoma de la bacteria demostró
que este Escherichia coli era
portador de 15 genes de resistencia a
los antibióticos en dos plásmidos, que le hacen resistente a 20
antibióticos distintos. El primer plásmido, denominado pMR051mcr, contenía 7
genes de resistencia a los antibióticos además del gen mcr-1 responsable de la
resistencia a la colistina. El otro plásmido, denominado pMR041ctx, contenía
otros 7 genes de resistencia. Entre los genes de resistencia, además de la
resistencia a la colistina, estaban genes bla
de resistencia a los antibióticos beta-lactámicos (penicilinas y
cefalosporinas). Lo importante de este trabajo es que es la primera vez que se aísla una bacteria portadora del gen de
resistencia a la colistina, mcr-1, en
EE.UU.

¿Es la primera vez
que se aísla una bacteria resistente a los antibióticos en EE.UU., como dice
algún titular de prensa?

¡Por supuesto que no! Las estimaciones, probablemente a la
baja, es que solo en EE.UU., cada año hay más de 2 millones de personas enfermas
por infecciones causadas por microorganismos resistentes a los antibióticos, lo
que resulta en unas 25.000 muertes anuales.
Lo que más preocupa son las resistencias en Clostridium difficile, Neisseria gonorrhoeae y las
Enterobacterias resistentes a los carbapenems. Pero también son una amenaza los
aislamientos multirresistentes en Acinetobacter, Pseudomonas aeruginosa y
tuberculosis, las resistencias al fluconazol en el hongo Candida, a la
vancomicina en Enterococcus (VRE) y en Staphylococcus aureus  (VRSA), a la meticilina en Staphylococcus
aureus (MRSA), las Enterobacterias productoras de beta-lactamasa (ESBLs), y
otras resistencias en Streptococcus pneumoniae, Campylobacter, Salmonella, Shigella,
etc.       

¿Es la primera vez
que se aísla una bacteria resistente a la colistina?

Tampoco. En noviembre del año pasado (2015) se describió en
China por primera vez un plásmido responsable de la resistencia a la colistina
por llevar el gen mcr-1 en bacterias
aisladas de alimentos para animales y humanos y de enfermos. Poco después se han encontrado bacterias portadoras de
este gen en todos los continentes (Asia, Europa, África, Suramérica y
Canadá) y no solo en la bacteria Escherichia
coli, sino también en otras Enterobacterias (Salmonella, Klebsiella), en muestras humanas, animales, en alimentos
y en muestras ambientales (ríos). Estudios retrospectivos demuestran que el
gen mcr-1 y la resistencia a la
colistina han estado presentes desde hace mucho tiempo, al menos desde los años
80 (2). En España se ha detectado tanto en muestras clínicas (3) como en
animales (4).

Pero, ¿qué es la
colistina?, ¿es realmente el antibiótico más potente?

La colistina o polimixina E es un viejo antibiótico
descubierto en 1947 y empleado desde 1959 para tratar infecciones por bacterias
Gram negativas. En los años 70 se descubrió que la colistina tiene varios
efectos secundarios nefrotóxicos y neurotóxicos, por lo que se dejó de usar y
se sustituyó por las cefalosporinas y otros antibióticos.

La colistina, como otros tipos de polimixinas, es un lipopéptido catiónico (con carga
positiva) producido por la bacteria Bacillus
colistinus. Consiste en un pequeño péptido cíclico formado por 10
aminoácidos, del tipo D y L, unido a un ácido graso. Varios de los aminoácidos
están unidos a una amina (NH₄⁺), lo que le confiere a la
molécula una carga neta positiva. La parte del ácido graso le proporciona
propiedades hidrofóbicas. Estas propiedades le confieren a las polimixinas la
capacidad de unirse a las cargas negativas del lipopolisacárido de la membrana
externa de las bacterias Gram negativas y desestabilizar
la membrana. De ahí su efecto antibiótico: reduce la integridad de la
membrana, aumenta su permeabilidad causando la pérdida de componentes celulares
y la muerte celular (5).

Estructura química de la colistina (5)

La colistina no es
uno de los antibióticos más potentes. Lo que ha ocurrido en estos últimos
años es que ha ido aumentando el número de casos de infecciones causadas por
bacterias Gram negativas multirresistentes a varios antibióticos a la vez. Esto
está siendo ya un problema muy serio en todo el mundo, y en abril de 2014 la
OMS publicó el primer informe mundial sobre la resistencia a los antibióticos (6) y alertó de que supone ya
una grave amenaza para la salud pública en todo el mundo. Es ya frecuente aislar
bacterias resistentes a los antibióticos más recientes como las fluoroquinolonas,
cefalosporinas y carbapenems de última generación. En algunos casos, estas “super-bacterias” multirresistentes
pueden causar una mortalidad superior al 50% de los pacientes infectados.

Proporción de aislamientos de Pseudomonas aeruginosa resistentes a los
carbapenems en Europa en 2014

En esta situación es cuando se ha vuelto a emplear la
colistina, un viejo antibiótico que se había dejado de emplear por sus efectos
secundarios, pero que es efectivo contra
estas bacterias multirresistentes.

Además, la colistina es un antibiótico muy empleado en
medicina veterinaria. En medicina humana se emplea en pacientes infectados con
bacterias resistentes a los carbapenems, para las que los tratamientos son muy
limitados. Por eso, el uso de la colistina ha aumentado un 50% entre 2010 y
2014. Ha sido por tanto, uno de los
últimos recursos contra estas bacterias multirresistentes (aunque no todas
las bacterias Gram negativas son sensibles a este antibiótico, y las bacterias
Gram positivas suelen ser también resistentes).

Y, ¿qué es un
plásmido? 

Son pequeños fragmentos de DNA independientes del cromosoma
bacteriano que pueden transmitirse de
una bacteria a otra. Muchos de ellos llevan
genes de resistencia a los antibióticos. Por eso, estos plásmidos son
responsables de que la resistencia a los antibióticos se vaya extendiendo entre
las bacterias. Cuando está presente el antibiótico en el ambiente, las
bacterias sin el plásmido mueren,  mientras
que las bacterias con el plásmido con los genes de resistencia al antibiótico
siguen multiplicándose. Como además el plásmido puede pasar de una bacteria a
otra, el resultado final es que la resistencia
al antibiótico se extiende y la población bacteriana entera acaba siendo
resistente al antibiótico.

Cómo se extiende la resistencia a los antibióticos

¿Por qué entonces
tanto revuelo con esta noticia?

Es probable que la resistencia a la colistina haya “viajado”
entre las bacterias desde los alimentos para el ganado hasta el hombre, pasando
por los animales. Al ser uno de los últimos recursos que teníamos contra las
bacterias multirresistentes, el que se vaya extendiendo la resistencia a la
colistina es un problema muy serio. Si
las bacterias multirresistentes a los antibióticos y además a la colistina se
extienden, nos podemos encontrar con bacterias para las que no tenemos ningún
antibiótico para combatirlas. Y eso, sí es un problema. No tiene por qué
cundir el pánico pero sí hay que estar alerta, y seguir muy de cerca este tipo
de bacterias. La aparición de este primer caso en EE.UU. confirma que la
resistencia a los antibióticos se sigue extendiendo por el planeta.

¿Alguna solución? 

Cuatro acciones: 1) prevenir la infección y la extensión de
bacterias resistentes a los antibióticos; 2) hacer un seguimiento de ese tipo
de bacterias; 3) mejorar el uso de antibióticos y no emplearlos en ganadería ni
agricultura; 4) promover el desarrollo de nuevos antibióticos y de nuevas
herramientas de detección rápida de bacterias resistentes

(1) Escherichia coli Harboring mcr-1 and blaCTX-M on a NovelIncF Plasmid: First report of mcr-1 in the USA. McGann P, y col. Antimicrob
Agents Chemother. 2016 May 26. pii: AAC.01103-16. [Epub ahead of print]

(2) Plasmid-mediated colistin resistance (mcr-1 gene): three months later, the story unfolds. Skov
RL, y col.  Euro Surveill. 2016;21(9).
doi: 10.2807/1560-7917.ES.2016.21.9.30155.

(3) Detection of mcr-1 colistin resistance gene in polyclonal Escherichia coli isolates in Barcelona, Spain,2012 to 2015.Prim N, y col. Euro
Surveill. 2016 Mar 31;21(13). doi: 10.2807/1560-7917.ES.2016.21.13.30183.

(4) Detection of plasmid mediated colistin resistance(MCR-1) in Escherichia coli and Salmonella enterica isolated from poultry andswine in Spain. Quesada A, y col. Res Vet Sci. 2016 Apr;105:134-5. doi:
10.1016/j.rvsc.2016.02.003.

(5)Colistin: an antibiotic and its role in multiresistant Gram-negative infections.

Loho T, y col.  Acta
Med Indones. 2015 Apr;47(2):157-68.

(6) Informe de la OMS sobre la resistencia a los antibióticos (30 de abril de 2014)