El uso de antibióticos deja huella a largo plazo en tu intestino

Cuando tomamos un antibiótico, sabemos que estamos eliminando las bacterias “malas” que nos causan enfermedades. Para eso los usamos, para curar enfermedades infecciosas que pueden incluso ser mortales. Lo que muchas veces olvidamos es que también estamos alterando profundamente a las bacterias “buenas” que viven en nuestro intestino: ese complejo ecosistema de miles de especies distintas, la microbiota intestinal. Una microbiota abundante y diversa está relacionada con un buen estado de salud. Por el contrario, el uso recurrente y prolongado de antibióticos se asocia con un mayor riesgo de obesidad, diabetes tipo 2, enfermedad cardiovascular o cáncer colorrectal.

Se sabe que unos días después de un ciclo de antibióticos orales, ocurre una drástica alteración en el microbioma intestinal, se reduce la diversidad de especies bacterianas y la riqueza de genes microbianos. Por ejemplo, se ha descrito una mayor abundancia de potenciales patógenos como Escherichia coli y una menor abundancia de géneros como Dialister, Veillonella y Eubacterium, un enriquecimiento de genes de resistencia antimicrobiana, y un mayor riesgo de infección por Clostridioides difficile.

¿Cuánto dura el efecto de los antibióticos en el microbioma intestinal?

Aunque estos efectos antimicrobianos a corto plazo son bien conocidos, no se han realizado investigaciones poblacionales a gran escala que examinen sus consecuencias a largo plazo. La gran pregunta es ¿cuánto duran estos efectos del consumo de antibióticos sobre el microbioma intestinal? Un estudio reciente publicado en Nature Medicine ha analizado casi 15.000 personas en Suecia y aporta una respuesta sorprendente: los efectos pueden durar hasta 8 años.

Hicieron un estudio a lo grande: analizaron el microbioma intestinal de muestras de heces de 14,979 adultos y cruzaron esos datos con la información del Registro Nacional de Medicamentos, que recoge todos los antibióticos y otros medicamentos recetados a pacientes ambulatorios en Suecia, y observaron qué pasaba en el microbioma intestinal durante 8 años. La técnica empleada de metagenómica de secuenciación profunda permite identificar las bacterias a nivel de especie. Esto es importante: no se trata de ver si hay más o menos bacterias, sino exactamente de quién está ahí. Así, se pudieron analizar alrededor de 1.340 especies bacterianas distintas.

Demostraron que los antibióticos reducen la diversidad bacteriana. El efecto más drástico ocurrió en el primer año tras el uso de los antibióticos, pero el impacto aún era detectable hasta 4-8 años después de tomar el antibiótico, en un 10-15% de las especies bacterianas.

No todos los antibióticos afectan por igual

Uno de los puntos más interesantes del estudio es que no todos los antibióticos afectan igual a la microbiota. Los más agresivos fueron la clindamicina, las fluoroquinolonas y la flucloxacilina. Por ejemplo, un solo tratamiento con clindamicina se asoció con la pérdida de hasta 47 especies bacterianas.

La clindamicina es un antibiótico que inhibe la síntesis de proteínas al unirse al ribosoma bacteriano. Se emplea especialmente para tratar infecciones graves causadas por bacterias anaerobias y Gram positivas. Las fluoroquinolonas son antibióticos de amplio espectro que inhiben la replicación del ADN al bloquear la enzima ADN girasa bacteriana. Se usan para infecciones graves urinarias y respiratorias. La flucloxacilina es una penicilina de espectro reducido que actúa contra algunas bacterias Gram positivas.

En cambio, otros antibióticos más comunes (como algunas penicilinas de amplio espectro y la nitrofurantoína) tuvieron efectos mucho más suaves. La mayoría de los antibióticos disminuían la abundancia bacteriana, mientras que algunos favorecían la aparición de patógenos oportunistas. En este caso, más es menos: cuantos más cursos de tratamiento con antibióticos, menor fue la diversidad bacteriana.

Una recuperación completa podría tardar años

Otro hallazgo interesante fue que la microbiota no se recupera del todo. Hasta ahora se pensaba que la microbiota vuelve a la “normalidad” después del tratamiento con antibióticos. Pero este estudio observa que, aunque la recuperación fue rápida en los primeros meses, después es lenta e incompleta y no siempre se vuelve exactamente a la microbiota original. Una recuperación completa podría tardar años, según el tipo de antibiótico. Cuanto mayor sea el efecto negativo en la biodiversidad bacteriana, más tiempo se tardará en recuperar la microbiota original. En algunos casos, incluso, se llega a un nuevo ecosistema en equilibrio diferente al original.

Por otra parte, una sola toma puede dejar huella. No hace falta tomar muchos antibióticos. Una sola tanda puede tener efectos detectables años después. Esto cambia bastante la narrativa clásica de “por una vez no pasa nada”. Algunos antibióticos tienen un mayor efecto en mujeres, quizá por factores hormonales.

Muchas de estas bacterias que cambian están relacionadas con la obesidad, la diabetes tipo 2, enfermedades cardiovasculares o enfermedad inflamatoria intestinal. Ojo: esto no significa que los antibióticos causen estas enfermedades directamente, pero sí que pueden influir en el ecosistema microbiano que las modula.

Entonces… ¿debemos dejar de usar antibióticos?

No. Y esto es clave. Los antibióticos salvan vidas y son imprescindibles en infecciones bacterianas. Aunque este estudio se ha hecho solo en Suecia, donde el uso de antibióticos está muy restringido y con un bajo nivel de resistencia a los antibióticos, los resultados refuerzan algo muy importante: los antibióticos hay que usarlos mejor, no más. Hay que evitar su uso innecesario, elegir el antibiótico adecuado y no prolongar tratamientos sin motivo. Recetar antibióticos de forma precisa ya no es solo para combatir la resistencia antimicrobiana, sino para preservar la biodiversidad del ecosistema intestinal del paciente y sus consecuencias en la salud metabólica y gastrointestinal a largo plazo.

Referencia: Antibiotic use and gut microbiome composition links from individual-level prescription data of 14,979 individuals. Baldanzi, G., et al. Nat Med (2026). 

Todo está relacionado con la microbiota y todo influye en ella

Hace unas semanas publiqué una entrada en el blog sobre un
artículo que describía el efecto que tienen las comidas de Navidad con la
familia política en la composición de la microbiota intestinal. En este trabajo
concluían que, aunque son necesarios más estudios aleatorios antes de reconocer
a los cuñados como un potencial
factor de riesgo para la salud mental (je, je), los participantes que habían visitado a sus
cuñados tenían cambios significativos en la diversidad de su microbiota fecal.
En concreto, el contacto con los
cuñados provocaba una disminución significativa en las especies de Ruminococcus,
género bacteriano que se sabe que está asociado al estrés psicológico y a la
depresión.

Descubren cómo los cuñados pueden afectar a tu salud mental.

El artículo en cuestión se había publicado en una revista
“seria”, el Human Microbiome Journal, y
es digno merecedor de los próximos premios Ig Nobel. Medio en serio medio en
broma, es una crítica velada a muchos de los trabajos sobre microbiota.

Soy un entusiasta de la microbiota (prueba de ello es uno de
mis últimos libros “Microbiota: los microbios de tu organismo”). El estudio de
los microorganismos que forman un complejo ecosistema con nuestro organismo es uno de los temas más fascinantes de la
microbiología y de la medicina actual. Estoy convencido que en un futuro próximo el análisis del microbioma humano se incorporará a los protocolos de
medicina personalizada de precisión. Una medicina a la carta que propondrá
un tratamiento personalizado teniendo en cuenta los millones de datos no solo
del genoma, del metabolismo y del sistema inmune del paciente, sino también del
microbioma. Se estudiará la composición de la microbiota y su función, se
identificarán los microorganismos oportunistas potencialmente patógenos, sus posibles
deficiencias y cómo los microbios pueden afectar al tratamiento. Con todos esos
datos, se podrá estudiar la susceptibilidad genética a padecer una enfermedad, se
podrá predecir la respuesta a un tratamiento y posibles reacciones adversas,
incluso recomendar un cóctel de microbios concreto, una nutrición o probióticos
personalizados o un autotransplante de microbiota intestinal, por ejemplo.

Pero para ello,
necesitamos conocer mejor la composición
e interacciones de nuestra microbiota, descubrir los mecanismo bioquímicos y moleculares que relacionan la microbiota
con la enfermedad, y desarrollar tratamientos
personalizados de modulación o modificación de la microbiota. El objetivo en
el futuro es desarrollar medidas preventivas, diagnosticas y terapéuticas personalizadas
basadas en nuestra microbiota.

En los últimos diez años el crecimiento de las publicaciones
relacionadas con este tema se han multiplicado exponencialmente: si en el año
2006 no llegaban a cien, hoy son varios miles de artículos cada año. Por
supuesto, esto no quiere decir que todas esas publicaciones sean de calidad,
pero es una demostración de que el estudio de la microbiota es un tema
candente, de rabiosa actualidad y de gran interés para la comunidad científica.
Da la impresión de que todo está
relacionado con la microbiota: nutrición, metabolismo, obesidad, diabetes,
reacciones alérgicas, enfermedades autoinmunes, inflamación, enfermedades
cutáneas, estrés, depresión, Parkinson, Alzheimer, autismo, cáncer, … Y de que todo influye en nuestra microbiota:
edad, dieta, sexo, genética, estado de salud, geografía, clima, ejercicio,
compañía, medicamentos, hábitos, …

Entender cómo el complejo mundo microbiano que nos habita
influye en muchas enfermedades nos puede ayudar a la prevención, diagnóstico,
tratamiento en incluso curación de muchas de ellas. Pero este entusiasmo de la
comunidad científica va acompañado de un cierto sensacionalismo en los medios. Los estudios sobre la microbiota
han sido protagonistas de la portada de numerosas publicaciones –incluso revistas
“del corazón”- programas de radio y de televisión. Dejarnos llevar por la frivolidad es muy peligroso, porque
puede dar la falsa idea de que con el trasplante fecal, por ejemplo, podemos ya
curar un sinfín de enfermedades y dolencias. Además, el exceso de entusiasmo y
la exageración de los resultados es abonar el campo para que los charlatanes,
homeópatas, curanderos y pseudocientíficos proliferen y hagan su negocio. Por
eso es bueno un poco de sana autocrítica
que nos ayude a interpretar las investigaciones sobre nuestros colonos
microscópicos.

Empresas que analizan
tu microbiota

Hace unos meses me consultó vía correo electrónico una madre
con el caso de su hijo, un niño de 3 años y medio, con problemas de salud desde
que nació. Desesperados sin saber qué más hacer para curar a su hijo,
encargaron un análisis de microbiota a una empresa de
Málaga que se dedica a ello. Tuvieron que enviar dos muestras de heces del
niño. El análisis costaba 600 euros. Al cabo de un tiempo recibieron un
detallado informe de 10 folios con el “Estudio metagenómico clínico de
microbiota intestinal”. En el informe se concluía, entre otros datos, que el
paciente sufría una clara disbiosis
intestinal, con un número elevado de especies bacterianas, alta proporción
de Bacteroidetes y baja de Firmicutes, y un bajo porcentaje de microbiota
productora de butirato, inmunomoduladora y proteolítica.

Muy bien, ¿y ahora qué? ¿es suficiente un par de muestras de
una persona en un momento concreto para definir la microbiota? ¿frente a qué
valores de referencia se compara? ¿cuáles son los valores “normales” de
microbiota de un niño de 3 años y medio? ¿son estables en el tiempo esos datos
de microbiota intestinal? ¿cómo corregimos esa disbiosis intestinal? ¿con
probióticos, cuyo prospecto dice “producto que no tienen intención de
diagnosticar, tratar, curar o prevenir ninguna enfermedad? ¿qué solución le
damos?

Problemas concretos
en los estudios sobre microbiota

Muchos de los estudios científicos en los que describen los
microbios que están en nuestro cuerpo se basan en los datos que se obtienen de
secuenciar todo el ADN presente en la muestra. La identificación de una especie
microbiana concreta se hace por comparación de secuencias con las bases de
datos. De forma arbitraria se suele asignar a una misma especie si las secuencias
se parecen en un 97 %. Pero esta asignación es meramente arbitraria. De hecho, el
mismo concepto de «especie bacteriana» es un tema discutido entre los
microbiólogos: dentro de una misma
especie pueden existir cepas distintas con grandes diferencias genéticas y
metabólicas. Estas diferencias son incluyo mucho mayores en el caso de los
virus. Por eso, al analizar la diversidad en una comunidad microbiana tan
compleja como nuestro propio cuerpo se suele emplear el término de unidad
taxonómica operacional —OTU, del inglés operational
taxonomic unit—. Aunque esto permite analizar una comunidad compuesta por
microorganismos incluso no cultivables, dificulta la comparación de estudios
distintos.

Los genomas están plagados de genes o proteínas hipotéticas
para las que no hay datos, no hay anotaciones en las bases de datos y no se
sabe su función. En algunos genomas microbianos, hasta el 30 % de sus genes son hipotéticos, no sabemos nada de
ellos: es como la materia oscura del mundo microbiano. Nos podemos estar perdiendo casi un tercio de la película completa,
por eso la interpretación de los resultados a veces es muy complicada. Sobre
todo en los análisis funcionales del microbioma, en los que estudiamos los
genes y sus productos para inducir la función concreta de esa comunidad
microbiana. La inmensa diversidad y el potencial bioquímico de la microbiota
todavía espera ser descubierto.

Los análisis bioinformáticos y computacionales, que
requieren desarrollar complejos modelos
matemáticos y estadísticos y nuevos algoritmos para integrar e interpretar
la multitud de datos que se generan, siguen siendo un cuello de botella en este
tipo de estudios.

Otro problema importante es el de la contaminación
ambiental. Se ha demostrado que incluso los reactivos y los kits comerciales
que se emplean en técnicas de biología molecular pueden estar contaminados con
ADN microbiano, muy difícil de evitar, lo que algunos han denominado con cierto
cachondeo el «kitome», el conjunto
de ADN microbiano contaminante de los reactivos de un kit comercial. Esto puede
generar resultados erróneos cuando trabajamos con muestras en las que la
cantidad de ADN sea muy pequeña, por ejemplo. En las publicaciones científicas
habría que exigir la explicación de qué controles se han realizado para
asegurar que los resultados obtenidos no están influidos por la presencia de
ese ADN contaminante.

¿Hay bacterias en la placenta humana?, ¿existe una microbiota fetal?

La microbiota es el conjunto de microorganismos, no solo
bacterias, también de las arqueas, los hongos, las levaduras, los virus e
incluso los protistas. Y de eso todavía sabemos muy poco, y menos sobre las interacciones entre ellos. Nuestros
microbios y nuestro cuerpo forman un ecosistema supercomplejo y de muchos de
sus componentes sencillamente no tenemos datos todavía.

Otra crítica que podemos hacer a estos estudios es la falta
de un control perfecto, lo que se suele llamar el «gold standard». Es decir, todavía no hay un consenso sobre cuál es
la microbiota control ideal y su función en una persona sana normal con la que
podamos comparar los resultados de los casos patológicos: ¿cuál es la microbiota “normal” de un niño de 3 años y medio?  Cuando diseñas un experimento sobre el
microbioma humano debes tener en cuenta que en el control sano no solo influye
si se han tomado antibióticos o no en los últimos meses, la dieta, la edad o el
sexo, sino también la familia, e incluso las mascotas con las que conviva esa
persona.

Tampoco existen todavía protocolos
unificados que faciliten la comparación de resultados de distintos grupos
de investigación: desde cómo se toman las muestras y cómo se almacenan hasta
qué programa bioinformático se emplea para analizar los resultados. Algunos
trabajos publicados son criticables por falta
de controles o porque el tamaño de
la muestra es pequeño y por tanto son cuestionables desde el punto de vista
estadístico.

A nuestras bacterias les influyen una multitud de factores:
el estrés que sufrimos, nuestro sexo, nuestra genética, nuestra edad, con quién
vivimos, lo que comemos, el ambiente en el que nos movemos. El número de
variables es enorme. Pequeñas diferencias influyen mucho. Por eso, interpretar
los cambios en la microbiota es complejo: ¿son una consecuencia de la
enfermedad o un resultado del estado patológico?, ¿una causa o un efecto? La eterna duda: correlación no es
causalidad, que haya cambios en la microbiota que se correlacionen con una
determina enfermedad no significa que sean su causa. Por eso, es imprescindible
diseñar bien los experimentos, consensuar protocolos de trabajo comunes para
poder comparar los resultados de distintos grupos de investigación y, sobre
todo, repetir y repetir los experimentos.

A pesar de todo esto, sigo manteniendo que el estudio de la
microbiota humana y su relación con la salud son un cambio de paradigma de la
medicina personalizada.

Las nuevas técnicas de análisis genómicos permiten descubrir cómo eran,
qué comían e incluso qué microbios tenían nuestros antepasados

Reconstruir un dinosaurio completo a partir de unos trocitos
de DNA atrapado en un fósil de ámbar, como nos hicieron creer el Jurassic Park,
es imposible … de momento.

Hasta hace unos pocos años, el DNA antiguo que quedaba
preservado en restos arqueológicos era muy difícil de analizar. Estaba muy
dañado y poca información se podía sacar de él. Sin embargo, hoy en día hay nuevas
técnicas que permiten amplificar, secuenciar y analizar el genoma antiguo y que
están revolucionando nuestro conocimiento sobre la prehistoria de la humanidad.
Muchas veces este trabajo depende de la disponibilidad de muestras apropiadas. No
somos capaces de revivir un dinosaurio, pero veamos tres ejemplos de lo que hoy
en día podemos hacer con el DNA antiguo: ¡vas a alucinar!

Los secretos
escondidos en un “chicle” de la Edad de Piedra

En diciembre de 2019 se publicó en la revista Nature Communications (1) un interesante
trabajo en el que describían cómo había logrado secuenciar el genoma humano completo y el microbioma de la boca de un individuo
que vivió hace 5.700 años, a partir de una goma de resina de abedul. Esta
goma había sido usada como si fuera un chicle y conservaba el DNA de la persona
que lo mascaba y permitió incluso identificar las bacterias de su boca y lo que
había comido antes de masticarlo.

En realidad la muestra era una especie de bola oscura de
brea o resina que se producía al calentar la corteza de abedul, que se usaba
entonces para pegar herramientas de piedra. La presencia de marcas de dientes
sugiere que la sustancia fue masticada, quizás para hacerla más maleable o incluso
para aliviar el dolor. Estaba enterrada bajo una capa de lodo, lo que ha
ayudado a su preservación, y provenía de un yacimiento de la Edad de Piedra en
Saltholm, una isla danesa en el mar Báltico.

Es la primera vez que se extrae un genoma humano antiguo completo de
otro material que no sea un hueso

De esta muestra han podido extraer suficiente DNA humano
como para secuenciar el genoma completo del individuo. Hoy las técnicas de
genómica forense permiten detectar determinados genes o mutaciones que
proporcionan mucha información sobre las características del individuo del que
proviene ese DNA. Así, el análisis de este genoma antiguo ha permitido desvelar
que se trataba de una mujer,
genéticamente vinculada con los cazadores-recolectores de la Europa continental.
Probablemente descendía de una población de colonos que se trasladó desde
Europa occidental, después de que se retiraran de los glaciares. Además, han
podido determinar que tenía la piel
oscura, el cabello castaño oscuro
y los ojos azules. Aunque esto no
está en los genes, los investigadores la han puesto nombre: Lola. Saben incluso
que Lola era intolerante a la lactosa.
En el genoma no encontraron la mutación que permite a la mayor parte de los
humanos modernos beber leche animal sin indigestarse.

Recreación artística del aspecto que pudo tener Lola (Tom Björklund)

Los investigadores también pudieron extraer DNA de los microbios
atrapados en el «chicle». El análisis demostró que la mayoría
pertenecía a microbios beneficiosos de
la microbiota oral humana. Pero también detectaron DNA de algunas bacterias
patógenas como Porphyromonas gingivalis y Treponema
denticola que causan infecciones
en las encías y periodontitis, y el virus Epstein-Barr, uno de los más
comunes y que actualmente infecta al 90% de la población humana adulta. De las
secuencias de DNA que obtuvieron fueron capaces también de reconstruir el genoma completo de Streptococcus
pneumoniae, una bacteria que
puede causar neumonía. Sin embargo, los investigadores afirman que los datos no
permiten saber el estado de salud de Lola.

Pero además, los investigadores hallaron restos de DNA que
no eran ni humanos ni bacterianos: unos eran de origen animal, de un ánade o
pato real; y otros de procedencia vegetal, de avellanas. De ahí, que deduzcan
que Lola debió de comer pato con avellanas poco antes de mascar el “chicle” de
abedul.

Los microbios de los
neandertales

Pero estas técnicas no solo nos permiten conocer la historia
de nuestros antepasados de la Edad de Piedra, sino irnos incluso mucho más
lejos, hasta los neandertales, con los que convivimos durante unos miles de
años. Habitaron Europa y Asia Occidental desde hace aproximadamente 200.000
años, hasta que definitivamente se extinguieron hace unos 28.000 años. Eran
principalmente cazadores y solían vivir en pequeños grupos de unos 15-30
individuos. Convivieron con los Homo
sapiens durante el Pleistoceno y, según los últimos datos genómicos, en
nuestro genoma actual hay restos de DNA neandertal, lo que demuestra que nos
cruzamos, en el sentido sexual de la palabra, en algún momento de la
prehistoria.

Pero los neandertales se extinguieron y solo nos han llegado
hasta nuestros días unos pocos huesos. El registro fósil de los neandertales
está representado por unos 400 individuos. Obviamente de sus microbios no
sabemos nada … o casi nada.

Hace unos pocos años, en 2017, se publicó un trabajo(2) en
el que descubrieron que al estudiar algunos huesos de la dentadura de los neandertales,
en las caries dentales, quedaba preservado DNA microbiano y que su análisis
podría darnos mucha información sobre cómo era la microbiota de nuestros
antepasados. Así que extrajeron el DNA de las caries, y lo secuenciaron. Emplearon
muestras de caries de cinco neandertales,
dos de la cueva de El Sidrón en España, dos belgas y un italiano.

Comprobaron que el 93% de las secuencias eran bacterianas,
el 6% de arqueas y el resto de microorganismos eucariotas y virus. Fueron
capaces de caracterizar hasta 222
especies de bacterias y los grupos bacterianos más frecuentes eran
similares a los que nos podemos encontrar en la placa dental de humanos
modernos: Actinobacterias, Firmicutes, Bacteroidetes, Fusobacterias,
Proteobacterias y Espiroquetas. Obviamente también encontraron secuencias de
bacterias que producen caries y otras enfermedades dentales, como Streptococcus mutans. Un dato
interesante es que fueron incluso capaces de secuenciar el genoma casi completo de una de las bacterias del
neandertal, que han denominado Methanobrevibacter
oralis subsp. neandertalensis, o sea una arquea simbionte que produce
metano encontrada en la boca de un neandertal. Han podido incluso estimar su
antigüedad en unos 48.000 años.

Methanobrevibacter oralis subsp. neandertalensis es el genoma
microbiano más antiguo hasta ahora secuenciado

Además, con los datos del DNA preservado en sus dientes, los
científicos fueron capaces de determinar que la dieta de los neandertales belgas era a base de carne de rinocerontes
lanudos y muflones —un tipo de cabra salvaje europea—, mientras que la de los
españoles era vegetariana, a base de champiñones, musgos y piñones —todavía no
habían inventado ni la cerveza belga ni la paella—. En los dientes de los
neandertales de El Sidrón también han encontrado secuencias de DNA del hongo Penicillium,
que produce antibióticos. Los autores lo han interpretado como que ya nuestros
antepasados se medicaban miles de años antes del descubrimiento de los
antibióticos, pero teniendo en cuenta que la cueva de El Sidrón está en
Asturias, bien pudiera ser que ya comían queso de Cabrales prehistórico (je,
je).

Los investigadores también examinaron la diversidad
microbiana en las muestras de los neandertales en busca de potenciales microorganismos patógenos que fueran un
signo de enfermedad. Encontraron secuencias de un microorganismo eucariota
patógeno —Enterocytozoon bieneusi—
que infecta las células del epitelio intestinal y produce diarreas. Así que se
demuestra que los neandertales… tenían diarrea. También encontraron que la
microbiota neandertal contenía menos bacterias Gram-negativas potencialmente
patógenas, que son más frecuentes en los humanos modernos. Pero sí detectaron
especies potencialmente patógenos como Neisseria
gonorrhoeae, Corynebacterium diphteriae o Bordetella parapertussis, aunque no es posible asegurar si estas
secuencias son en realidad de cepas similares no patógenas. Así que no podemos
afirmar con seguridad que los neandertales padecieran gonorrea, difteria o
tosferina, pero sí que tenían caries y diarrea…, y que producían metano.

El rostro de los
denisovanos en un meñique

Pero quizá lo más alucinante de todas estas técnicas de
análisis de DNA antiguo lo hemos conocido hace unos pocos meses. En septiembre
de 2019 se publicó un artículo (3) en el que mostraban la reconstrucción del aspecto
físico de un tipo de homínido gracias a un novedoso método a partir del
análisis genómico de la falange de un meñique.

El homínido en
cuestión eran un denisovano, un grupo de homínidos cuya historia es
apasionantes. Se trata de unos antepasados nuestros que vivieron en Siberia y
Asia oriental hace más de 50.000 años y que son un misterio para los
científicos. Se descubrieron hace solo una década en las cuevas de
Denísova en los montes Altái de Siberia. De los denisovanos solo se han
encontrado cuatros trocitos fosilizados: una falange de dedo meñique,
tres dientes y una mandíbula inferior. Nada más. Pero a partir de ahí, se ha
podido extraer, secuenciar y analizar el genoma de los denisovanos. Al
contrario de lo que ocurre con el resto de especies humanas que han sido identificadas
gracias a sus fósiles, de los denisovanos todo lo que conocemos lo sabemos a partir
del análisis de su DNA.

Se ha sugerido que este homínido vivió entre hace un millón
de años y 40.000 años, en áreas en las que también vivían neandertales y Homo sapiens. Su origen se encontraría
en una migración de África distinta de las asociadas con humanos modernos y
neandertales. El análisis del DNA indica que debió de existir un ancestro común
entre denisovanos, neandertales y el Homo
sapiens.

Y lo mismo que ocurrió con los neandertales, los denisovanos
también se cruzaron con los sapiens
que vivía en Eurasia en ese momento. No solo eso sino que las pruebas genéticas
demuestran que uno de los restos de denisovanos tiene cromosomas que heredó de
una madre neandertal y de un padre denisovano. Es decir, se trata de un
descendiente híbrido directo de dos “especies” humanas distintas y ahora
extintas.

Parece mentira que todo esto lo sepamos del análisis del DNA
extraído de ​la falange de un meñique
fosilizado. Pero todavía nos queda lo mejor.

Como hemos comentado, en septiembre de 2019 se publicó un
artículo en el que mostraban la
reconstrucción del aspecto físico de un denisovano a partir del análisis
genómico del huesecillo del meñique. Para ello, los investigadores han aplicado
una nueva técnica de
análisis genómico que permite descubrir los patrones de metilación (un tipo
de modificación química del DNA) que se relacionan con la expresión de
determinados genes.

La metilación del DNA te permite saber qué genes están “encendidos” o
“apagados”

Así se ha podido asociar cambios en la actividad de los
genes con cambios anatómicos para predecir así la apariencia física. Se
identificaron un centenar de genes silenciados en los denisovanos que, por el
contrario, sí estaban activos en sapiens y neandertales. Estos datos se
cruzaron con la información recogida en enormes bases de datos de enfermedades
monogénicas (causadas por un único gen) que provocan un determinado desarrollo
morfológico. Tras realizar el estudio genético, pudieron determinar algunas
características anatómicas de nuestros parientes y realizar un diseño de su cabeza y cara mediante programas
informáticos.

Para comprobar la eficacia del método, los investigadores primero demostraron que su técnica era capaz de reconstruir
con precisión la anatomía ya conocida de los neandertales y los chimpancés.
Los resultados fueron comparados con un esqueleto de neandertal y los rasgos
predichos coincidían entre el 85% y el 90%. En el caso de los chimpancés, el
acierto se incrementaba hasta el 92%.

Modelo anatómico de un
denisovano (Fuente: ref 3)

Así, han podido estimar hasta 56 rasgos que caracterizan la fisionomía de los denisovanos, 34 de ellos del
cráneo. Solo once son específicos de los denisovanos, mientras que el resto son
compartidos con neandertales o humanos modernos.

En muchos rasgos se parecían a los neandertales, por
ejemplo, en su frente inclinada, la cara alargada y la pelvis grande. Sin
embargo, en otros rasgos resultan diferentes, como su gran arco dental, su cráneo mucho
más ancho que el nuestro o el de
los neandertales, y el que no tenían mentón. En general, los denisovanos resultaban
ser más altos y fuertes que los neandertales. Este trabajo demuestra que el
estudio de la metilación del DNA puede emplearse para reconstruir
características anatómicas de las que incluso no haya registro fósil.

Así debían ser los denisovanos, según el análisis del DNA de uno de sus meñiques

Estos tres ejemplos, la fisionomía del rostro de los
denisovanos, los microbios que tenían los neandertales o cómo eran nuestro
antepasados de la Edad de Piedra, demuestran de lo que somos capaces de hacer
hoy en día con las técnicas genómicas a partir de un huesecillo de un meñique,
de una caries fosilizada o de un “chicle” de hace miles de años. Lo de Jurassic
Park, ¿seguirá siendo ciencia ficción?

Referencias:

(1) A 5700 Year-Old Human Genome and Oral Microbiome From Chewed Birch Pitch. Jensen, T.Z.T., y col. Nat Commun 2019. 10 (1): 5520.

(2) Neanderthal Behaviour, Diet, and Disease Inferred From Ancient DNA in Dental Calculus. Weyrich, L. S., y col. Nature. 2017. 544
(7650), 357-361.

(3) Reconstructing Denisovan Anatomy Using DNA Methylation Maps. Gokhman, D., y col. Cell. 2019. 79 (1), 180-192.

Las cenas de Navidad con los cuñados influyen en la composición de tu microbiota intestinal

Sabemos que hay cantidad de factores ambientales (la dieta, intoxicaciones como el alcohol o el estrés psicológico, entre otros) que pueden afectar a la composición y funcionamiento de nuestros microbios intestinales. Y cada vez tenemos más evidencias de la influencia de la microbiota intestinal en la salud de las personas. Un cambio en la microbiota se relaciona con condiciones patológicas como la obesidad, síndromes metabólicos, enfermedades inflamatorias o alérgicas. Por eso, es muy interesante identificar qué factores ambientales pueden modular la microbiota intestinal e influir de alguna manera en la salud. 

Las Navidades son una de esas épocas del año que más impacto puede tener en la salud humana. Durante estas fechas, muchas personas pueden estar expuestas a factores ambientales que tiene un efecto en la salud: los cambios de dieta o el exceso de alcohol. Sin embargo, hay otros factores a tener en cuenta: el aumento significativo del contacto con los cuñados, cuyo efecto tanto en la salud física como en la mental es bien conocido. El mecanismo exacto a través del cual los cuñados pueden influir en la salud no es del todo bien conocido. 

Por eso, un grupo de investigadores europeos han decidido realizar un estudio (1) para examinar el impacto que tienen el contacto con los cuñados en la microbiota intestinal durante las comidas y cenas de Navidad. El trabajo ha sido publicado ente verano en el Human Microbiome Journal.

¿Pueden los cuñados influir en tu obesidad o ser causa de inflamación y alergias?

Para ello, han secuenciado el 16S ribosomal de muestras fecales de un grupo de 28 voluntarios sanos (14 mujeres y 14 hombres de raza Caucásica) que celebraran la Navidad. Las muestras se tomaron en dos fechas concretas (23 y 27 de diciembre, durante las Navidades de 2016). Los participantes tomaron sus propias muestras frescas a primera hora de la mañana y se transportaron en hielo a -4ºC inmediatamente al centro de investigación, donde se guardaron a -80ºC hasta su análisis. Además, todos completaron una encuesta epidemiológica para conocer sus hábitos alimenticios durante el periodo de estudio.

De los 28 participantes, cuatro se descartaron por varias razones: dos no aportaron muestras el último día porque les daba mucho “asco”, otro no quiso rellenar el cuestionario y el último hizo ayuno el día 23 porque había comido mucho antes. De los 24 restantes, 16 visitaron a sus cuñados durante las Navidades. Se comprobó que no hubo diferencias en la dieta y consumo de alcohol entre los dos grupos durante esos días. Para identificar especies microbianas como posibles biomarcadores que permitieran discriminar los dos grupos de participantes, desarrollaron un modelo estadístico multivariable.

Los resultados demostraron que los participantes que había visitado a sus cuñados tenían cambios significativos en la diversidad de su microbiota fecal. Se identificaron hasta siete especies bacterianas cuya proporción se modificaba según fueran personas que había visitado a sus cuñados o no.  En concreto, los que había visitado a sus cuñados tenían una disminución significativa de todas las especies de Ruminococcus, género bacteriano que se sabe que está asociado a estrés psicológico y depresión.

Cambio relativos en la diversidad microbiana en participantes que visitaban a sus familia directa (padres y hermanos) o a sus cuñados. (Ref.: 1).

Los autores sugieren que quizá los participantes que visitaron a sus familiares (padres y hermanos) tuvieron un contacto físico entre ellos mayor que los que visitaron a sus cuñados, y que esto pudiera explicar la mayor variación en especies microbianas encontrada en ellos. Esto podría tener incluso implicaciones clínicas, puesto que se sabe que una mayor diversidad en la microbiota está relacionado con una buena salud.

Sin embargo, los autores también reconocen que son necesarios más estudios aleatorios antes de reconocer a los cuñados como un potencial factor de riesgo que afecte a la composición de la microbiota intestinal y, como consecuencia, a la salud mental.

Sea con quien sea, disfruta de tu familia y amigos y ¡Feliz Navidad!

Y si quieres oír esta noticia en nuestro programa «Los microbios desde el museo» con Ramón Huarte en cadena SER Navarra pincha AQUI.

También hablamos de cuñados en el programa Las preguntas de Broncano y Burque: ¿pueden los cuñados afectar a nuestra salud?, en A vivir que son dos días, de la cadena SER. 

Referencia:

(1) The effect of having Christmas dinner with in-laws ongut microbiota composition. de Clercq, C., y
col. Human Microbiome Journal. 2019. 13:100058

(Para los «puristas» y los tipos muy serios, este artículo hay que tomárselo con cierto sentido del humor. El artículo original está en open access, no dejes de ver la Figura 1)

Hay que incorporar el papel de los microorganismos en los modelos predictivos sobre el efecto del cambio climático  y en las propuestas de soluciones más sostenibles

El cambio climático afecta a la mayoría de las formas de
vida de nuestro planeta. La disminución de la biodiversidad animal y vegetal y
su efecto en los ecosistemas está siendo bien analizada y documentada por la
comunidad científica, y publicitada por los medios de comunicación. Pero por el
contrario, no se está prestando
prácticamente ninguna atención al mundo de los microorganismos.

Los microorganismos mantiene la existencia del resto de
seres vivos. Aunque pasen desapercibidos y ocultos para el ojo humano, sin microbios la vida en el planeta no
sería posible (ver Sin microbios, ¡el caos total!). Su abundancia (se calcula que pueden haber unos 10³⁰
bacterias y arqueas) y diversidad son responsables de la salud global del
planeta (ver ¿Cuántas bacterias hay en la Tierra?).

Aunque los efectos del ser humano sobre los microorganismos
son mucho menos obvios y están menos estudiados, comienza a preocupar cómo los
cambios en la biodiversidad microbiana y en su actividad podrían afectar a
otros seres vivos y cómo ellos mismos pueden responder al cambio climático.

Para ello, para poder hacer frente al cambio climático es vital incorporar en la “ecuación” a la
inmensa mayoría de seres invisibles: el mundo microbiano. Es necesario
entender no solo cómo los microorganismos afectan al cambio climático sino que
también cómo el cambio climático afecta a los propios microorganismos.

Los microorganismos son parte del ecosistema y son esenciales para el
mantenimiento del medioambiente

Los microorganismos tienen un papel esencial en los ciclos
biogeoquímicos (como el ciclo del carbono y del nitrógeno, por ejemplo), en la
salud de los animales (incluido el ser humano) y las plantas, en la
agricultura, y en todas las cadenas tróficas alimenticias. Además, los
microorganismos viven en todos los ambientes de la Tierra en los que haya otros
seres vivos, e incluso son las únicas formas de vida en muchos ambientes
extremos donde otros no pueden sobrevivir. Los microorganismos están aquí desde
el origen de la vida, hace unos 3.800 millones de años, durante miles de
millones de años fueron los únicos pobladores del planeta y seguro que nos
sobrevivirán cuando el resto nos hayamos extinguido.

El ciclo del carbono
es un ciclo microbiano

El 70% de la superficie del planeta es agua. El papel de los
microorganismos en los océanos se pone de manifiesto si tenemos en cuenta que el
90% de la biomasa marina es microbiana. El fitoplancton marino (formado por
microorganismos fotosintéticos como cianobacterias, bacterias verdes y rojas, y
protozoos fotosintéticos, como las diatomeas, principalmente) son responsables
de la mitad del CO₂ fijado por fotosíntesis en el planeta. Pero no
solo influyen en el ciclo del carbono
los microorganismos fotosintéticos, también intervienen las bacterias y arqueas
quimiolitotrofas que fijan el CO₂ en oscuridad en las profundidades
marinas, y los microorganismos productores y consumidores de metano CH₄
(metanógenos y metanotrofos).

En los ambientes terrestres, también hay gran cantidad de
microorganismos que descomponen la materia orgánica y liberan nutrientes en el
suelo para el crecimiento de las plantas así como CO₂ y CH₄
a la atmósfera. Los microorganismos del suelo también regulan las
productibilidad de las plantas, porque influyen en la disponibilidad de
nitrógeno y fósforo (recuerda que las plantas no fijan el nitrógenos
atmosférico, lo hacen las bacterias en simbiosis con ellas). También la biomasa
microbiana se convierte en combustibles fósiles, a lo largo de millones de
años.

Muchas actividades humanas, como la agricultura, la
industria, el transporte, el crecimiento de la población humana, combinado con
otros factores ambientales, influyen sobre las interacciones microbianas que
ocurren entre los propios microorganismos y con las plantas y animales. Estas
interacciones pueden afectar a cómo los microorganismos pueden influir en el
cambio climático y como el cambio climático (aumento del nivel de CO₂,
calentamiento global, cambios en las precipitaciones, el pH o la salinidad de
los océanos, …) pueden afectar  a la respuesta
de los microorganismos. Además, la degradación de los hielos y el permafrost
también puede afectar a los microorganismos, que pueden descomponer el carbono
congelado y liberar CO₂ y CH₄.

Los cambios ambientales pueden afectar al tamaño, diversidad
e interacción de las poblaciones microbianas, a su actividad metabólica,
velocidad de crecimiento, y a su capacidad de regulación (se ha descrito, por
ejemplo, un aumento de la concentración de toxinas como efecto de un incremento
de la población de determinados microorganismos, como cianobacterias, debido a
un aumento de temperatura). Y todas esas modificaciones, a su vez, pueden tener
un impacto en lo ciclos biogeoquímicos globales y en el clima mundial.

Los microbios y la agricultura

Cerca del 40% de la superficie terrestre está dedicada a la
agricultura. Esa proporción va en aumento y esos cambios están asociados a una
marcada pérdida de la biodiversidad, también de los microorganismos.

El arroz alimenta a casi la mitad de la población mundial, y
los arrozales contribuyen a un 20% de la emisión agrícola de CH₄.
Por su parte los rumiantes son una de las fuentes de CH₄ más
importante. Pero en realidad ni el arroz ni las vacas producen el metano. Los
grandes productores de CH₄ son los microorganismos. Se produce en
esos ambientes anaerobios como los sedimentos y suelos inundados en los
arrozales, y en el intestino de los animales, especialmente los rumiantes. En
el aumento del nivel de CH₄
atmosférico también participan, por tanto, los microorganismos.

Efecto de la agricultura y otras actividades humanas en los microorganismos (Fuente: ref 1)

Y algo parecido podemos decir del nitrógeno. La combustión
de combustibles fósiles y el uso de fertilizantes en la agricultura tienen una
gran influencia en la disponibilidad de nitrógeno. La agricultura es
responsable de la gran emisión de óxido nitroso (N₂O), un gas con
efecto invernadero. Los microorganismo del suelo y en simbiosis con las
leguminosas pueden convertir el N₂O en N₂, nitrógeno
atmosférico, sin efecto nocivo. En realidad, prácticamente todo el ciclo global del nitrógeno es un ciclo
microbiano: desde la fijación y asimilación del N₂ atmosférico,
la nitrificación (paso del amonio a nitrito y de nitrito a nitrato), la desnitrificación
(del nitrato al N₂ atmosférico), hasta la descomposición o mineralización
(liberación del nitrógeno de los aminoácidos y proteínas). No cabe duda de que
el cambio climático puede afectar al ritmo en el cual los microbios transforman
el nitrógeno.

La investigación de cómo el cambio climático afecta a los ciclos del
carbono y del nitrógeno debe incluir el papel de los microorganismos

Las enfermedades infecciosas

La transmisión y dispersión de microorganismos patógenos, su
tasa de replicación y supervivencia en el ambiente, están muy influenciadas por
las precipitaciones, la humedad relativa, la temperatura, la salinidad o el
viento. Por eso, el cambio climático
también puede afectar a la aparición y extensión de enfermedades infecciosas
tanto en ambientas marinos como terrestres.

Por ejemplo, existe una relación entre el aumento de la
temperatura de la superficie del mar y la enfermedades de los corales: el
calentamiento de los océanos puede alterar la microbiota de los corales, lo que
contribuye a la aparición de determinadas enfermedades. La acidificación de los
océanos puede causar daños en los tejidos de los peces que contribuyen a
debilitar su sistema inmune y favorecer la invasión de bacterias patógenas.
Algo similar ocurre con los anfibios cuando aumentan las temperaturas. También,
a nivel terrestre, muchos patógenos de plantas y de cultivos son sensibles a
los cambios de temperatura y están influenciados por el clima.

El aumento de la
resistencia a los antibióticos de algunos patógenos humanos también se ha
relacionado con el cambio climático. Se ha sugerido que un aumento de
temperatura puede favorecer la transferencia horizontal de genes de resistencia
y un aumento de la tasa de crecimiento del patógeno.

Los patógenos transmitidos por vectores (mosquitos y
garrapatas), por alimentos, aire o agua puede ser especialmente susceptibles a
los efectos del cambio climático. Un aumento de la temperatura de la superficie
del agua se ha relacionado con una aumento de la infecciones por Vibrio cholera en Bangladesh, por ejemplo.

El cambio climático aumenta el impacto de los patógeno (Fuente: ref. 1)

Pequeños cambios de temperatura y humedad pueden afectar a
la distribución mundial de los vectores y a la eficacia con que trasmiten los patógenos,
se pueden prolongar las épocas de transmisión de la enfermedad, aumentar las
tasas de replicación del patógenos en el vector o aumentar la extensión
geográfica en la que se  multiplica en
vector. Así, algunas enfermedades transmitidas por vectores
están emergiendo en Europa, como respuesta a los cambios ambientales, como
por ejemplo los brotes de la enfermedad de la lengua azul, una infección viral
aguda transmitida por mosquitos del ganado ovino, caprino y bovino. La
distribución espacial de enfermedades como el dengue y la malaria, también
están cambiando debido al cambio climático. El número de personas en el mundo
susceptibles de padecer infecciones como el dengue, zika, chikungunya, fiebre
amarilla, fiebre del Nilo Occidental, enfermedad de Lyme u otras fiebres
hemorrágicas, aumenta considerablemente conforme los vectores (mosquitos y
garrapatas) se extienden a otras latitudes, debido al cambio climático. También
se han relacionado brotes de enfermedades infecciosas (malaria, cólera, dengue,
peste, …) con fenómenos atmosféricos como El Niño y similares, que conllevan
grandes cambios en los patrones de lluvias y temperaturas.

Los microorganismos
también pueden ayudar a mitigar el efecto del cambio climático

La biotecnología microbiana puede proporcionar algunas
soluciones para un desarrollo más sostenible: desde manipular genéticamente microorganismos, por ejemplo, para
incrementar su capacidad de reducir el N₂O a N₂
atmosférico, de forma que neutralizen las emisiones de este gas; manipular la
microbiota del rumen para reducir la producción de CH₄; emplear microorganismos para producir biocombustibles y reducir el empleo de
combustibles fósiles; o la reciente transformación de una bacteria para consumir CO₂ (ver noticia).

Todos estos ejemplos ilustran la necesidad de incorporar el
papel de los microorganismos en los modelos predictivos sobre el efecto del
cambio climático  y en las propuestas de
soluciones más sostenibles. 

Para más información:

(1) Scientists’ warning to humanity: microorganisms and climate change. Cavicchioli, R., y col. 2019. Nature Reviews Microbiology. 17: 569–586.

De momento no se ha ensayado, pero ya se está consensuando cómo seleccionar donantes

Cada vez hay más evidencias del papel que juega nuestra
microbiota en la salud.  El éxito del
trasplante fecal para el tratamiento de la infección por Clostridium difficile (*), ha suscitado el uso potencial de otros
tipos de trasplantes como terapia contra una gran variedad de enfermedades
relacionadas con una alteración de la microbiota. Una de las últimas propuestas
es el trasplante de microbiota vaginal.

La composición de la microbiota vaginal tiene un gran
impacto en la salud sexual y reproductiva. La microbiota vaginal “óptima” es
mucho más simple que la microbiota de otras partes del cuerpo: está dominada principalmente
por algunas especies de un único genero, Lactobacillus. En este caso, a
diferencia de en otras partes del cuerpo, un aumento de la diversidad microbiana,
con la disminución de lactobacilos, se considera una vaginosis bacteriana, que está asociada a un aumento del riesgo de padecer
enfermedades de transmisión sexual, infecciones urinarias y de tener partos
prematuros.

(Imagen)

Los estudio sobre la microbiota vaginal son escasos, y en el momento actual no sabemos si el
trasplante de microbiota vaginal podría servir para restaurar la microbiota
original, en los casos de vaginosis bacteriana. De hecho hasta donde yo se,
el trasplante de microbiota vaginal todavía no se ha realizado en ningún
hospital.

Uno de los grandes problemas de esta técnica podría ser que
con la buena intención de reponer la microbiota vaginal, al mismo tiempo, se
transmitan patógenos que causen otras enfermedades. Por eso, antes de ensayar
este tipo de estrategias en un entorno clínico es necesario consensuar
protocolos y determinar qué criterios
hay que seguir para seleccionar aquellos donantes de microbiota vaginal que
supongan un riesgo mínimo de transmitir patógenos. 

Este ha sido el objetivo de un artículo publicado
recientemente en la revista Frontiers in
Cellular and Infection Microbiology. En este trabajo han seleccionado un
grupo de 20 mujeres sanas con edades entre 23 y 35 años, sin síntomas vaginales
aparentes.  A todas ellas les hicieron un
exhaustivo cuestionario sobre su
historia y comportamiento sexual, infecciones de transmisión sexual que había
padecido con anterioridad, síntomas vaginales y tipos de productos vaginales y
anticonceptivos empleados. Además estudiaron su historial médico e incluso sus viajes
al extranjero (por posibles exposiciones accidentales al Zika o al Ébola,
por ejemplo). Se les realizaron todo tipo de análisis microbiológicos, moleculares y serológicas para detectar
la presencia o el contacto con la mayoría de los patógenos de transmisión
sexual: herpes, hepatitis A, B y C, Toxoplasma
gondii, virus Epstein-Barr, rubeola, Chlamydia
trachomatis, Neisseria gonorrhoeae,
Trichomonas vaginalis, Mycoplasma genitalium, virus del
papiloma humano, VIH (tipo 1 y 2), citomegalovirus, Treponema pallidum, entre otros. Además, les tomaron muestras para caracterizar la microbiota vaginal y
las propiedades fisicoquímicas de la secreciones vaginales de todas ellas.

Respecto a la microbiota normal presente en las muestras, en
la inmensa mayoría (19 de 20) la
microbiota vaginal estaba constituida casi exclusivamente por Lactobacillus: L. crispatus, L. iners o
una mezcla de ambos, y algunos otros. Además las propiedades fisicoquímicas de
los fluidos vaginales se correlacionaron con la presencia de estos Lactobacillus: se sabe que el ácido
láctico que producen estas bacterias mantienen un pH bajo (ácido) en la vagina,
lo que tiene un poder protector frente a infecciones por otros microorganismos.
Comprobaron que las muestras en las que dominaba el Lactobacillus crispatus, había una mayor concertación de ácido
láctico y un menor pH, lo cual podría ser beneficioso.

Abundancia relativa de bacterias en las 20 muestras
analizadas mediante secuenciación del 16S rDNA (Fuente).

Con todos los datos, los autores marcaron una serie de criterios de selección muy
restrictivos. De las 20 participantes solo fueron seleccionadas 7 (un 35%) como posibles donantes de
microbiota vaginal en un futuro ensayo de trasplante. Sin embargo, los mismos
autores anticipan que probablemente el % de seleccionadas debería ser menor, ya
que en este caso se partió de 20 mujeres preseleccionadas.

Entre los criterios para excluir a una potencial donante
estaban la presencia de patógenos o de infecciones previas (algunas mujeres
fueron excluidas porque se detectaron infecciones asintomáticas, es decir
presencia del patógeno pero sin síntomas aparentes, y por tanto ni ellas sabían
que eran portadoras del patógeno),  y la
presencia de otras bacterias que no se consideran microbiota vaginal “normal”.
Los mismos autores son conscientes de las
limitaciones de este trabajo: un estudio piloto, con un grupo homogéneo de unos
pocos participantes. En estudios posteriores se deberían incluir un mayor
número y diversidad de mujeres, de distintas razas y orígenes geográficos,
tomar muestra durante un periodo de tiempo mayor o, incluso, analizar la
presencia de semen en las muestras.

A pesar de estas limitaciones, el trabajo es una primera
propuesta de un diseño racional para seleccionar posibles donantes para
realizar un ensayo clínico de trasplante vaginal. Quizá en el futuro veamos bancos de microbiota vaginal, de la
misma manera de los ya existentes bancos de heces para el trasplante
fecal. 

De todas formas, recordemos que hasta el momento actual no
hay ninguna publicación científica sobre este tipo de ensayos. Lo que sí se ha
estudiado es el uso de probióticos
(un cultivo bacteriano concreto) para repoblar la población de Lactobacillus, pero sin mucho éxito de
momento (depende mucho de la cepa concreta de bacteria que se emplea, hay
problemas de colonización, etc, …). Si alguna vez se hace un trasplante de
microbiota vaginal deberá realizarse en un entorno clínico, porque no deja de
ser una práctica de riesgo.

(*)
Para más información ver Manipular la microbiota (II): el trasplante fecal

También te puede interesar Manipular la microbiota (I): probióticos si, probióticos no.

Referencia: Conceptual Design of a Universal Donor Screening Approach for Vaginal Microbiota Transplant. DeLong, K., y col. Front Cell
Infect Microbiol. 2019. 9:306. doi: 10.3389/fcimb.2019.00306.

 ¿Funciona el trasplante fecal? 

Una estrategia para manipular la microbiota es sustituirla o reemplazarla por completo, en vez de añadir un microorganismo (probiótico) o un nutriente (prebiótico). En los últimos años se está hablando mucho del trasplante de la microbiota intestinal completa de una persona sana a otra con una enfermedad, es lo que se ha llamado el trasplante fecal o FMT (Faecal Microbiota Trasplantation, en inglés).  Si, ya sé que esto suena francamente asqueroso porque en definitiva es un trasplante de caca, pero el objetivo del trasplante fecal es restaurar los microbios de nuestro intestino. En realidad el trasplante fecal es un tipo de bacterioterapia, emplear bacterias para curar una enfermedad. 

Para combatir al difícil y puñetero Clostridium difficile*

Es muy frecuente que tras un tratamiento fuerte con antibióticos nuestras bacterias intestinales también se resientan y se altere la diversidad microbiana, incluso durante meses, y esto puede permitir que otras bacterias potencialmente patógenas proliferen. Esto es lo que ocurre en las infecciones por Clostridium difficile: los antibióticos reducen la diversidad de bacterias intestinales, lo que favorece la esporulación y germinación de las esporas de Clostridium difficile (un patógeno oportunista que llevamos en nuestras tripas) y la consiguiente producción de enterotoxinas que dañan el epitelio intestinal y causan inflamación y diarrea. En algunos casos la diarrea es intensa, causa fiebre y dolor abdominal, y puede llegar a ser crónica, muy grave e incluso mortal. Algunas cepas de Clostridium difficile son especialmente puñeteras y el tratamiento suele consistir en más antibióticos, como la vancomicina. Desgraciadamente, en aproximadamente el 25% de los pacientes no es efectivo y sufren diarreas recurrentes que hacen la vida de los pacientes muy incómoda y difícil.

(Fuente: CDC)

Para estos casos concretos, la solución puede ser el trasplante fecal. Para ello, se prepara una solución con heces de donantes sanos voluntarios, que contienen la comunidad completa de microbios intestinales. Dentro de las seis horas posteriores a su obtención, la solución se introduce mediante un tubo nasoduodenal a los pacientes durante 30 minutos, a un ritmo de unos 50 mililitros cada 2-3 minutos (también se han empleado enemas, colonoscopias, incluso píldoras para introducir los nuevos microbios). Previamente, las heces se han analizado para asegurarse que no contengan ningún parásito, ni bacterias o virus patógenos.

El tratamiento de la infección recurrente por Clostridium difficile que no responde a antibióticos es la única indicación clínica para la que está aprobado el trasplante fecal

En el caso concreto de infecciones recurrentes por Clostridium difficile los resultados del trasplante fecal suelen ser espectaculares: el 94% de los pacientes tratados con heces de donantes sanos se curan, frente a sólo el 28% de los que reciben antibióticos. Los efectos secundarios del trasplante suelen ser mínimos (bueno, … sigue leyendo): diarrea inmediatamente después del tratamiento y algunos dolor de tripas, pero los síntomas desaparecen pocas horas después del trasplante. En algún caso se ha descrito que el receptor ha engordado después del trasplante quizá porque el donante era obeso. Aunque suena muy mal lo del trasplante fecal, funciona. La administración de heces de donantes sanos a pacientes con infecciones recurrentes de Clostridium difficile resulta ser un tratamiento mucho más efectivo que los antibióticos. Parece ser que a Clostridium eso de estar bien acompañado por una multitud de otros microbios “buenos” no le sienta bien.

¿Cómo “funciona” el trasplante fecal?

El éxito que está teniendo el trasplante fecal en el tratamiento de la infección por Clostridium difficile ha generado mucho interés en emplearlo en otras enfermedades. Sin embargo, hasta la fecha este éxito no ha podido ser replicado para otras dolencias, como la enfermedad inflamatoria intestinal, el síndrome colon irritable o la obesidad. Por eso, hay que ser muy cautos. Antes tenemos que entender cuáles son los mecanismos por los que el trasplante fecal funciona en estos casos de infección recurrente por Clostridium difficile (1).

Se ha comprobado que la infección por Clostridium difficile genera una drástica alteración de la diversidad de la microbiota: desaparecen casi completamente los Bacteroidetes, se reducen los Firmicutes y hay un aumento masivo de Proteobacterias. En estos casos, el trasplante fecal lo que hace es restaurar las funciones normales de la microbiota intestinal. Algunos han propuesto erróneamente que con un probiótico de microorganismos “buenos” se puede corregir este tipo de disbiosis tan severa. Lo que se comprueba es que solo una intervención con una comunidad microbiana compleja que ha sido optimizada por co-evolución con su huésped sano (esto es el trasplante fecal) es capaz de restaurar la microbiota funcional. (Para más información sobre los probióticos puedes consultar Manipular la microbiota (I): probióticos si, probióticos no.)

En condiciones normales, la microbiota intestinal indígena es un complejo ecosistema, que puede competir con Clostridium difficile por el mismo nicho ecológico y nutrientes. Es como si estuviéramos en una gran auditorio con todas las butacas ocupadas por “residentes”. Si aparece el Clostridium patógeno, todo está ocupado, no hay sitio ni alimentos disponible. En esas condiciones Clostridium no puede asentarse, no puede colonizar el intestino. Pero además, la competición no se limita al espacio y los nutrientes, si no que algunas especies de la microbiota normal son capaces de producir bacterocinas, pequeños péptidos con acción bactericida contra Clostridium.

Sabemos también que el metabolismo de los ácidos biliares influye en la colonización de Clostridium. Los ácidos biliares, y sus derivados, son productos del metabolismo del colesterol. Además de su papel en la digestión y absorción de los lípidos, los ácidos biliares tienen otros efectos fisiológicos en el metabolismo y la respuesta inmune. Los ácidos biliares primarios se producen en el hígado y luego son modificados por la microbiota intestinal en el colon para producir los ácidos biliares secundarios. Estos pueden tener efectos sobre la propia microbiota y pueden estimular e inhibir el crecimiento de Clostridium difficile. Por ejemplo, algunos ácidos biliares primarios (como el ácido cólico) pueden promover la germinación de esporas de Clostridium, mientras que otros ácidos biliares secundarios (como el ácido litocólico) tienen el efecto contrario. En personas sanas, la microbiota indígena mantienen un equilibrio entre los distintos ácidos biliares que inhiben a Clostridium difficile. Sin embargo, en condiciones de disbiosis, aumentan los ácidos biliares primarios que estimulan la germinación de Clostridium difficile. El trasplante fecal lo que haría entonces es restaurar el metabolismo de ácidos biliares, sobre todo los secundarios, de forma que  se inhibiera le germinación de las esporas de Clostridium difficile.

Otro posible efectos del trasplante fecal es la de restaurar la barrera intestinal, por regenerar el epitelio, favorecer la producción de moco protector, de péptidos antimicrobianos específicos contra los patógenos, o de mediadores anti-inflamatorios.

Los “super-donantes” de heces

Algunas dudas que yo mismo tenía sobre todo esto del trasplante fecal es cómo hacerse donante de muestras y si todo el mundo vale para ser donante. Si buscas en internet verás que ya hay algunas empresas en EE.UU. y en Europa donde puedes donar tus muestras, te pagan por ello y encima te dicen que ¡tus heces salvan vidas!

El trasplante fecal ha sido ensayado también para otras afecciones más complejas y distintas a la infección por Clostridium: enfermedad inflamatoria intestinal, colitis alérgica, enfermedades hepáticas, metabólicas e incluso neurológicas. Sin embargo, en estos otros casos los resultados son mucho más modestos y variables, muy dependientes de las características de la muestra del donante. Estos resultados sugieren que los donantes no son todos iguales, y que pueden existir algunos “super-donantes” cuyas muestras fecales sean más eficaces (2).

La diversidad microbiana del donante es uno de los factores más
influyente en el éxito del trasplante fecal

En concreto, se ha comprobado que las heces ricas en bacterias de las familias Ruminococcaceae y Lachnospiraceae (los géneros Roseburia, Oscillibacter, Blautia, Dorea) son las mejores para que un trasplante fecal funcione. Estas bacterias son buenas productoras de butirato, un tipo de ácido graso de cadena corta que modula la respuesta inmune. Sin embargo, el éxito del trasplante fecal no solo depende del donante sino también del receptor: al final, como el cualquier trasplante, debe existir cierta compatibilidad entre las comunidad microbianas de ambos. Parece ser que la respuesta al trasplante fecal depende sobre todo de la capacidad de la microbiota del donante de restaurar el desajuste metabólico específico asociado con cada enfermedad particular. Según esto, se debería primero identificar que alteración metabólica concreta tiene cada paciente, para luego proponerle un donante concreto con la muestra enriquecida en aquellas bacterias que mejor le vayan para su caso particular. En definitiva, no toda caca vale, el trasplante fecal deber ser “personalizado”.

Ojo: posibles efectos secundarios

Hace unos meses fue noticia que la Agencia del Medicamento de EE.UU. (la FDA por sus siglas en inglés) había suspendido los ensayos clínicos de trasplantes fecales después de que dos pacientes contrajeron infecciones graves debido a que los trasplantes contenían bacterias resistentes a los antibióticos, lo que provocó la muerte de uno de ellos (Ver alerta de la FDA).

El caso concreto era de dos paciente inmunocomprometidos que recibieron un trasplante fecal del mismo donante. En las heces del donante había un Escherichia coli portador de beta-lactamasas que le hacía ser multirresistente a los antibióticos (ya es mala suerte), lo que les causó una infección invasiva. Uno de ellos murió. Las muestras del donante no había sido analizadas previamente para comprobar la existencia de este tipo de bacterias resistentes. A partir de este caso la FDA ha determinado que se deben realizar determinados análisis de las muestras fecales antes de poder emplearlos para el trasplante, y de que hay que alertar a los pacientes del riesgo que supone este tipo de tratamientos. Un trasplante fecal también tiene riesgos, es algo muy serio y solo debería realizarse en un entorno clínico y seguro. 

El futuro

El trasplante fecal está todavía en su infancia. Parece que funciona bien en algunos casos de infección por Clostridium difficile, pero ese éxito no puede ser extrapolado a otras dolencias. No sabemos todavía si al trasplantar los microbios también se puede producir un desajuste en esos compuestos como neurotransmisores y neuromoduladores que están asociados a la microbiota intestinal. Hace falta más investigación. No hay protocolos óptimos y consensuados que aseguren que la microbiota trasplantada realmente se ha “injertado” en el receptor. Tampoco sabemos cuál sería la microbiota perfecta o idónea para cada dolencia y para cada paciente. Es necesario estandarizar las técnicas y protocolos, evaluar su efectividad clínica. Pero no podemos descartar que en el futuro esta forma de bacterioterapia (suena así mucho mejor) se incluya en los tratamientos de algunas enfermedades, o incluso que depositemos nuestras propias muestras en “bancos” de heces para un auto-trasplante de microbiota intestinal.

* Clostridium difficile ahora se denomina Clostridioides difficile.

Para saber más:

(1) Understanding the mechanisms of faecal microbiotatransplantation. Khoruts, A., y col. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2016. 13(9):508-16.

(2) The super-donor phenomenon in fecal microbiota transplantation. Brooke C. Wilson, B.C., y col. Front. Cell. Infect. Microbiol.| 2019. 9:2.

con Eva Caballero en Radio Euskadi:

Pulsa aquí para oir el podcast.

Y si te interesa saber más sobre Listeria, aquí tienes acceso al artículo

«Listeria, una maestra del camuflaje que se adueña de nuestras células«, publicado en The Conversation: 

en RNE (Espacio Naukas), a partir del minuto 19:50:

Primera hora – 22/08/19