Aunque actualmente no hay casos documentados de transmisión entre humanos, existe la preocupación de que el virus de la gripe aviar H5N1 que actualmente se ha extendido en el ganado bovino en Estados Unidos pueda adaptarse a la transmisión de persona a persona y potencialmente resultar en una pandemia de gripe. Una de las barreras, pero no la única, para la transmisión de virus aviares a los humanos es la especificidad de la unión de la hemaglutinina (HA) del virus con el receptor celular, una molécula de ácido siálico de las que existen varios tipos distintos. La HA de los virus de la gripe aviar se une a los receptores celulares de «tipo aviar» que contienen el α2-3 ácido siálico. Por el contrario, la HA de los virus de la gripe humana se une a receptores de «tipo humano» con el α2-6 ácido siálico, que se encuentra abundantemente en las células de la vía respiratoria superior de los humanos. Para que el virus de la gripe se transmita de persona a persona el primer paso sería que fuera capaz de unirse eficazmente a los receptores humanos.

Los distintos virus de la gripe se diferencian en las proteínas hemaglutinina y neuraminidasa de la envoltura de las que hay 18 y 11 tipos diferentes, respectivamente. Imagen: @microbioblog

El trabajo al que hemos hecho mención se trata en realidad de un ensayo experimental in vitro, no de la caracterización de un aislamiento concreto del virus H5N1 que esté circulando en la naturaleza. El trabajo consistió en introducir mutaciones en un sitio concreto de la proteína HA del virus H5N1 y evaluar cómo se unen al receptor de tipo humano mediante distintas técnicas de laboratorio. Además, determinaron las estructuras cristalinas de esas proteínas mutantes para conocer la base molecular de esa unión específica entre las proteínas HA y los receptores. Comprobaron que una sola mutación (el cambio de un aminoácido glutamina por una leucina en el residuo 226 de la proteína) era suficiente para que el virus se uniera al receptor humano en el laboratorio. En teoría, la aparición de esta única mutación podría ser un indicador de que el virus se pudiera transmitir entre personas. Comprobaron también que una segunda mutación mejora aún más la unión al receptor humano. Pero eso no significa que estemos a una mutación de una pandemia.

Una panzootía de gripe H5N1

El primer virus altamente patógeno de la gripe aviar del subtipo H5N1 surgió en China en 1996. Desde entonces, los virus H5 se han extendido ampliamente en Europa, África, América del Norte y Asia a través de las aves migratorias, y se han ido diversificando en distintos tipos genéticos (clados y subclados). En 2020 surgió el clado denominado 2.3.4.4b que llegó a América del Norte a finales de 2021. Los virus H5N1 pertenecientes a este clado han sido capaces de infectar a más de 350 especies de aves y más de 50 especies de mamíferos marinos y terrestres, e incluso a humanos. Por la extensión geográfica (ya se ha detectado incluso en la Antártida), temporal (se describen casos durante todo el año), el número de especies animales en las que hay transmisión, y el número de animales afectados, la epidemia de gripe aviar puede considerarse ya una auténtica pandemia en el mundo animal, lo que se conoce con el término de panzootía.

A finales de marzo de 2024, se informó en Estados Unidos del primer caso de infección de H5N1 2.3.4.4b en ganado lechero, un reservorio inesperado del virus. Desde entonces, este virus se ha detectado en más de 900 granjas lecheras en 16 estados, siendo California el de mayor incidencia (cerca del 80% de los casos). La infección de aves silvestres por H5N1 está también muy extendida y los brotes en granjas avícolas han provocado la muerte de más de 100 millones de aves en el país. Además, se ha identificado el virus en muchas especies de mamíferos silvestres y también en animales de zoológico, sobre todo en felinos.

El H5N1 en humanos

Históricamente, las infecciones humanas por H5N1 han sido esporádicas y relacionadas siempre con la exposición a aves de corral infectadas. Hasta noviembre de 2024, se han notificado más de 900 casos humanos en 24 países y se han reportado tasas de mortalidad de más del 30 % en casos hospitalizados, pero muy probablemente sea una estimación a la baja, ya que no se tienen en cuenta las infecciones asintomáticas o no registradas.

Desde marzo de 2024, cuando se produjo la primera transmisión del virus H5N1 de vaca a humano en los Estados Unidos se han confirmado 64 casos humanos en nueve estados. Más de la mitad de ellos (36) se han producido en California. Ahora se acaba de publicar la información clínica detallada sobre 46 de esos casos humanos de H5N1 identificados entre marzo y octubre de 2024. De los 46 pacientes, 45 estuvieron expuestos a vacas lecheras (25) o a aves de corral (20) infectadas. Solo en uno de los casos no ha sido posible identificar la fuente de infección (este paciente fue hospitalizado con síntomas no respiratorios, no presentó complicaciones y fue dado de alta tres días después del ingreso). Entre estos 45 pacientes con exposición a animales, todos tuvieron una enfermedad leve, ninguno fue hospitalizado y ninguno murió. El 93% tuvieron conjuntivitis, el 49% fiebre y solo el 36% síntomas respiratorios, en todos los casos de corta duración. No se identificaron casos adicionales de infección entre los 97 contactos de esos pacientes, por lo que no se ha podido demostrar transmisión de persona a persona. Esto es consistente con la falta actual de evidencia de transmisión entre humanos del virus H5N1 en los Estados Unidos.

No obstante se acaba de notificar el fallecimiento de la primer persona en Estados Unidos por H5N1. Se trata de un sujeto de más de 65 años con patologías previas, que había estado en contacto con aves infectadas con el virus. La secuenciación genética ha demostrado que este sujeto fue infectado por una cepa aviar diferente (la cepa D1.1) de la que ha causado el brote de gripe H5N1 en el ganado bovino. El virus aislado de este paciente sí tenía algunas mutaciones potencialmente preocupantes, pero esos cambios genéticos probablemente surgieron durante la infección de la persona y no se encontraron en los animales que le infectaron. No se ha identificado ningún contagio de esta persona a otras.

¿Por qué todavía no es pandémico?

Una respuesta sencilla es que el virus puede necesitar simplemente más tiempo para encontrar la combinación adecuada de varias mutaciones. Para que el virus de la gripe aviar H5N1 acabe siendo pandémico no solo debería mejorar su capacidad de transmitirse por vía aérea entre humanos y de unirse a los receptores de las células humanas sino también mejorar su capacidad de entrar en su interior y de multiplicarse en ellas, y además debería ser capaz de evadir el sistema inmunitario humano. No se puede descartar que parte de la población tenga ya cierta inmunidad adquirida frente a virus de la gripe con la neuraminidasa de tipo 1 como el H5N1 por contacto con otros virus de la gripe humana como el H1N1. De momento, la secuenciación de los virus H5N1 de los casos en los Estado Unidos no ha mostrado cambios en el gen HA asociados con una mayor infectividad o transmisibilidad, y no se han identificado mutaciones en otros genes que indiquen una adaptación al ser humano. Quizá una mutación concreta que permitiera al H5N1 adherirse mejor a los receptores humanos podría perjudicar al virus de alguna otra manera.

La estrategia Una Salud

Que se produzca la combinación correcta de varias mutaciones no es nada fácil… pero no es imposible. El virus de la gripe es el campeón de la variabilidad y la recombinación. La intensa circulación mundial del virus H5N1 en el mundo animal es una mala noticia. Aunque actualmente el riesgo para el público general es bajo, es esencial mejorar la bioseguridad en las granjas, intensificar la vigilancia veterinaria no solo en aves de corral sino también en ganado vacuno y porcino y promover la coordinación efectiva entre los sectores de salud pública y sanidad animal a través de un enfoque colaborativo de Una Salud (algunos sectores han criticado la lentitud con la que las autoridades estadounidenses están interviniendo). Si una especie susceptible (cerdos, vacas, visones…) se infecta a la vez con virus de la gripe estacional humana y de la gripe aviar se podría producir un reordenamiento entre los genomas de ambos virus dando lugar a un virus híbrido que esté más adaptado para la infección humana. Los esfuerzos de salud pública deben seguir enfocándose en proteger a los trabajadores expuestos a animales infectados mediante la implementación de medidas de prevención, como la vacunación, para minimizar el riesgo de infección. Es fundamental investigar cada caso humano para detectar de forma temprana cualquier cambio que pueda sugerir una mayor patogenicidad, virulencia o transmisibilidad entre personas. Además, la investigación sobre nuevas estrategias terapéuticas y el desarrollo de vacunas universales, eficaces contra todos los subtipos de gripe sigue siendo una prioridad. No estamos a una mutación de una pandemia, pero el virus H5N1 cada vez está más cerca.

Autores: Ignacio López-Goñi y Eliza Pérez Ramírez. Una versión de este artículo se publicó en The Conversation el 7/1/2025.

El brote de H5N1 en vacas lecheras en EE.UU.

 El pasado mes de marzo, las autoridades estadounidenses anunciaron que el virus de la gripe H5N1 se había detectado por primera vez en ganado vacuno lechero en ocho estados de EE.UU. Se trata del mismo virus que, como vamos a ver, se ha extendido por todo el planeta y que afecta a aves y otros mamíferos. Aunque este virus es altamente patógeno en aves, las vacas afectadas solo sufren falta de apetito y reducción en la producción de leche. Se ha confirmado la infección de un trabajador de una de las granjas, pero el único síntoma ha sido una conjuntivitis. Las pruebas realizadas hasta ahora no han encontrado cambios en el virus que lo harían más transmisible a los humanos. Se han encontrado también fragmentos del virus H5N1 (genoma viral mediante la técnica de amplificación PCR) en muestras de leche pasteurizada comercializada. Esto no significa que el virus esté activo y de momento no supone ningún riesgo de salud pública (la pasteurización se hace para eso, para inactivar posibles bacterias y virus patógenos en la leche). Sin embargo, se han descrito también varios casos de gatos infectados en las granjas muy probablemente por el consumo de leche cruda no pasteurizada. En este caso, los gatos han fallecido y padecían síntomas neurológicos. Se sospecha que el número de granjas infectadas sea muy grande y que el virus haya podido circular sin detectarse (los síntomas en el ganado son leves o inexistentes) desde hace varios meses. De momento se está investigando el alcance de este brote, si realmente supone un riesgo para la salud humana. Se desaconseja totalmente el consume de leche cruda no pasteurizada, algo que no debería sorprendernos y que se viene recomendando desde hace más de cien años.

Highly Pathogenic Avian Influenza A(H5N1) Clade 2.3.4.4b Virus Infection in Domestic Dairy Cattle and Cats, United States, 2024

Animales y humanos compartimos cerca de trescientas enfermedades infecciosas y cada año aparecen nuevas. Según datos de la Organización Mundial de Sanidad Animal, cerca del 75 por ciento de las nuevas infecciones emergentes humanas son de origen animal. Nadie duda de que habrá una nueva pandemia, el problema es que no sabemos quién la causará ni cuándo. Hace años la OMS ya definió una enfermedad X como posible amenaza de salud global. El microorganismo causante sería probablemente un virus fácilmente trasmisible por el aire, muy virulento y “nuevo” para nuestro sistema inmunitario. La inmensa mayoría de los científicos pensábamos que el candidato más probable para causar una pandemia sería un nuevo virus de la gripe, pero el coronavirus SARS-CoV-2 nos adelantó por la derecha. Aunque la amenaza de un nuevo coronavirus sigue latente ( y los descendientes de SARS-CoV-2 todavía nos pueden dar problemas), el virus de la gripe sigue siendo el candidato más probable para causar la próxima pandemia.

Gripe: el campeón de la variabilidad

El virus de la gripe o influenza pertenece a la familia de los Orthomyxovirus. En realidad, no hay un virus de la gripe, sino muchos tipos distintos. Existen cuatro tipos A, B, C y D, que son genéticamente distintos. En humanos, la gripe A es la más frecuente, la responsable de las epidemias anuales; la B suele aparecer cada 2-4 años y suele ser menos problemática; la gripe C es mucho menos frecuente y suele causar infecciones leves, por lo que carece de importancia desde el punto de vista de la salud pública; y los virus de tipo D afectan al ganado y no parecen ser causa de infección en el ser humano.

(Fuente: ViralZone)

El virus está rodeado de una membrana o envoltura y tiene un genoma contenido en ocho fragmentos de RNA con información para diez proteínas. En el virus de la gripe A dos de esas proteínas de la envoltura son las denominadas hemaglutinina (que se abrevia con la letra H) y neuraminidasa (con la letra N). Hasta ahora se conocen 18 tipos distintos de H y 11 de N. El virus que lleva la H de tipo 1 y la N de tipo 1, se denomina H1N1; el que lleva la H de tipo 1 y la N de tipo 2, se denomina H1N2, y así sucesivamente hasta H18N11, según las distintas combinaciones posibles entre estas dos proteínas.

Las hemaglutininas y neuraminidasas del virus de la gripe A. (Fuente: @microbioblog)

Este virus puede variar de dos formas. Cuando el virus replica su genoma puede sufrir algunos errores o mutaciones en los genes de la H y de la N, lo que origina que a su vez haya varios subtipos o cepas distintas de virus H1N1, H2N2… que cambian con el tiempo y que son la causa de los brotes o epidemias de gripe estacionales y de que haya que renovar las vacunas cada uno o dos años. Es lo que se denomina deriva antigénica. Por eso, las vacunas contra la gripe se preparan con un cóctel de los virus que se transmitieron en la población el año anterior.

La deriva antigénica del virus de la gripe. (Fuente: @microbioblog)

Pero, además, como el genoma del virus está formado por varios segmentos, el virus se puede mezclar o recombinar cuando distintas cepas del virus infecten a la vez a un mismo animal, la desviación antigénica. Por ejemplo, esto puede ocurrir en un cerdo infectado al mismo tiempo por un virus de la gripe humana de tipo H2N2 y por otro de aves de tipo H3N8. Dentro del cerdo, los virus se recombinan y mezclan entre sí y se produce una nueva estirpe de virus tipo H3N2, que toma la H3 del virus de aves y la N2 del virus humano, y que podría ser capaz de infectar y multiplicarse en humanos. El cerdo puede actuar por tanto como un auténtico tubo de ensayo natural donde se mezclen nuevas recombinaciones del virus. Esto explica la aparición de nuevos tipos del virus de la gripe que pueden causar pandemias porque la población humana no ha estado nunca expuesta a este nuevo virus, no tiene defensas contra él y además se puede transmitir fácilmente.

La desviación antigénica del virus de la gripe. (Fuente: @microbioblog)

La gripe son virus de aves

El hospedador natural de los virus de la gripe no es el ser humano, sino las aves acuáticas, como los patos o los gansos, que son el gran reservorio o almacén natural de la mayoría de subtipos de gripe A. Estas aves pueden propagar el virus y transmitirlo a aves domésticas. Los virus de la gripe aviar se clasifican, además, como de baja o alta patogenicidad, según su capacidad para producir enfermedad grave en las aves. Los subtipos H5 y H7 se han descrito como altamente letales para las aves. Pero también los virus de la gripe pueden infectar a otras especies animales, como cerdos, caballos, murciélagos, animales domésticos, focas y otros mamíferos marinos… y por supuesto al ser humano. Normalmente, los virus de la gripe que infectan al ser humano suelen ser de los tipos H1N1, H2N2 o H3N2. No todos los virus de la gripe infectan al hombre, sino solo aquellos que pueden unirse a los receptores de las células humanas. La gripe es por tanto una zoonosis: una enfermedad de animales que pasa al ser humano.

Las pandemias de gripe

 Según datos de la OMS, la gripe estacional puede llegar a afectar a unos mil millones de personas al año, entre tres y cinco millones son casos graves y puede causar entre 290.000 y 650.000 muertes al año, por complicaciones derivadas de la infección viral, sobre todo en menores de cinco años.

La gripe estacional, según la OMS.

Hasta ahora ha habido cuatro pandemias de gripe. La cepa de la gripe de 1918 era del tipo H1N1 y de origen aviar y causó la mayor pandemia de gripe de la historia con 20-40 millones de muertos en todo el mundo. La pandemia de 1957 se originó por la aparición de un nuevo virus del tipo H2N2 por recombinación entre virus de aves y humanos. La pandemia de 1968 fue causada por una nueva cepa H3N2 también originada por la mezcla de virus de aves y humanos. En el año 2009 hubo una amenaza de pandemia por una nueva cepa del tipo H1N1 cuyo origen fue la recombinación entre virus de la gripe del cerdo, de aves y cepas humanas. En este caso, a diferencia de la cepa H1N1 de 1918 causó “solo” unas 200.000 muertes en todo el mundo.

 El virus H5N1: una pandemia de gripe en aves…

 A finales de los años 90 apareció en China el virus H5N1, causando una gran mortalidad en aves silvestres. También entonces se reportaron algunos casos puntuales en humanos. Posteriormente, a través de las aves migratorias llegó a Europa y empezó a circular de forma masiva y diversificarse en distintos tipos o clados filogenéticos. Desde 2020 se ha detectado una variante concreta de H5N1 (denominada 2.3.4.4b) muy virulenta que ha infectado a muchos tipos distintos de aves silvestres, marinas y de granja: patos, gansos, gaviotas, gallinas, pelicanos, cisnes, buitres, águilas, búhos, cuervos… Especies de aves que antes no padecían la enfermedad han sufrido mortalidades nunca vistas. Además, no solo ha aumentado significativamente el número sino también la extensión de los brotes en Asia, Europa, África y también en el continente americano. Se han sacrificado varios cientos de millones de aves en EE.UU. y Europa. Por la cantidad y especies de aves a las que afecta y por la extensión geográfica y temporal, el virus H5N1 se puede clasificar como una auténtica pandemia de gripe en aves, lo que se denomina una panzootía.

Global Avian Influenza Viruses with Zoonotic Potential situation update

… que ha saltado a mamíferos

Además, en los últimos meses se ha detectado este virus en muchos mamíferos diferentes: tejones, osos, gatos, linces, nutrias, mapaches, delfines y marsopas, hurones, visones, zorros, leopardos, cerdos… En octubre de 2022 se detectó en Galicia un brote de H5N1 en una granja de visones y hubo que sacrificar cerca de 50.000 animales. Unas semanas antes se había detectado en alcatraces y gaviotas por lo que parece ser que el virus pudo “saltar” de estas aves a los visones. El virus presentaba una mutación en un gen de la polimerasa que podría facilitar su replicación en mamíferos. Ninguno de los trabajadores de la granja resultó infectado, muy probablemente porque desde que hubo casos de SARS-CoV-2 en granjas de visones trabajan con estrictas medidas de seguridad y protección. En 2023 hubo también brotes masivos de H5N1 en focas y leones marinos en Escocia y en Perú, Brasil, Uruguay y Argentina con mortalidades nunca vistas hasta ahora. También se han descrito brotes en gatos domésticos en Polonia y Corea del Sur. Incluso se ha detectado como causante de mortalidad en pingüinos antárticos en las islas Falklands, y en morsas en el ártico. De momento solo se libra Australia. Todos estos casos demuestran que no son un salto esporádico de aves a mamíferos, sino de transmisión sostenida entre todos estos animales. Se confirma así la transmisión del virus H5N1 entre mamíferos, algo que no se había producido nunca, lo que supone una adaptación del virus a los mamíferos. Este virus de la gripe no solo puede suponer una amenaza de salud pública, sino también es un problema de preservación de la biodiversidad.

Detections of Highly Pathogenic Avian Influenza in Mammals (Fuente: USDA)

El virus H5N1 en humanos

En humanos se han descrito casos muy esporádicos de gripe por este virus H5N1. El primer caso ocurrió en 1999 en China. Desde entonces se han descrito alrededor de 900 casos humanos, siempre en personas en contacto muy estrecho con aves u otros animales. Afortunadamente, este virus no es transmisible entre humanos por eso han sido siempre casos muy aislados. Sin embargo, en determinadas situaciones la letalidad del virus en humanos puede llegar al 50%. Recordemos que virulencia y transmisibilidad son cosas distintas.

Mucho tiene que cambiar para ser una amenaza real

El virus H5N1 cada vez se aísla de más aves, de distintas especies y de forma masiva, durante más tiempo, fuera de temporada, con una mayor extensión geográfica. Cada vez se aísla en más especies de mamíferos diferentes y ha comenzado a multiplicarse y transmitirse entre ellos. Para que el virus de la gripe aviar H5N1 acabe siendo pandémico debería conseguir una mayor capacidad de transmitirse por vía aérea entre humanos, debería mejorar su capacidad de entrar dentro de nuestras células y de multiplicarse en su interior, y además debería ser capaz de evadir el sistema inmunitario. Qué ocurra toda esta combinación correcta de varias mutaciones no es nada fácil… pero no es imposible.

¿Qué cambios son necesarios para que el virus de la gripe aviar H5N1 acabe siendo un virus pandémico entre humanos?

Es un virus que nos viene avisando desde hace tiempo, se viene acercando cada vez más. El hecho de que cada vez se aísle de más especies de mamíferos y se empiece a transmitir entre ellos no es una buena noticia, porque cuantas más veces ocurra más posibilidades hay de que el virus cambie o se recombine.

A medida que la población humana se expande y el medio ambiente se deteriora, se altera la relación entre personas y animales y se crean nuevas oportunidades de contacto y transmisión de enfermedades. Todo esto pone de manifiesto la importancia de una estrategia de colaboración y comunicación entre todos los sectores que participan en el cuidado de la salud humana, animal y del medio ambiente: One Health, Una Salud o Salud Global. Es necesario seguir vigilando a los virus de la gripe de cerca, saber dónde están y cómo evolucionan y seguir desarrollando nuevas terapias y nuevas vacunas universales contra la gripe, porque la gripe sigue siendo una amenaza real.

Si quieres saber más sobre este tema y estar actualizado te recomiendo seguir a Elisa Pérez-Ramírez @Bureli

También te recomiendo esta entrevista sobre Salud Global en radio El Respeto con Pablo Fuente:

(Una versión de este post fue publicado en The Conversation)

Gripe aviar, virus transmitidos por mosquitos y bacterias resistentes a los antibióticos: las próximas amenazas globales

Animales y humanos compartimos cerca de trescientas enfermedades infecciosas, y cada año aparecen nuevas enfermedades, la mayoría de ellas a través de un salto del patógeno de animales a humanos. Una zoonosis es una enfermedad infecciosa transmitida de los animales al ser humano, o viceversa.

Según datos de la Organización Mundial de Sanidad Animal, más de un 60 por ciento de las enfermedades infecciosas humanas conocidas y un 75 por ciento de las enfermedades humanas emergentes son de origen animal.

De la pandemia de COVID-19 hemos aprendido (o mejor dicho recordado) cómo es la transmisión de enfermedades zoonóticas. El patógeno que circula libremente en la fauna silvestre y el entorno natural, donde tiene su ciclo biológico, acaba diseminándose globalmente después de la transmisión entre humanos a gran escala. Distintos factores, la mayoría promovidos por la actividad humana, como el cambio climático, los cambios en el uso de la tierra, la pérdida de biodiversidad, la deforestación, la proliferación y extensión de los vectores, el contacto con los animales… conducen a cambios en la circulación de patógenos y a un aumento en los contactos con nuevas especies animales, incluyendo las domésticas. Esto puede facilitar la transmisión de nuevos patógenos a los humanos (spillover o derrame). La pandemia de COVID-19 puso de manifiesto la posibilidad también de zoonosis inversas: debido a la intensa circulación del SARS-CoV-2 entre humanos, el virus saltó de los seres humanos a nuevas especies animales, algunas altamente susceptibles (como hámsters, visones y ciervos de cola blanca), donde el virus siguió circulando, evolucionando y generando nuevas variantes, y volviendo a transmitirse de nuevo a los humanos. Además, surgieron nuevas variantes a partir de la circulación del virus dentro de los humanos. Todo esto contribuyó a la difusión global de la enfermedad con las consecuencias que ya conocemos.

No existe ninguna razón para pensar que la amenaza de las enfermedades infecciosas emergentes o reemergentes disminuirá en el futuro, sino todo lo contrario. Conforme la población humana se expande y el medio ambiente se deteriora, se altera la relación entre las personas y los animales y se crean nuevas oportunidades de contacto y transmisión de enfermedades entre ellos. Todo esto pone de manifiesto la importancia de una estrategia de colaboración y comunicación entre todos los que participan en el cuidado de la salud humana, animal y del medio ambiente: One Health, Una Salud o Salud Global. Esta triple sinergia es fundamental para mejorar la eficacia de la salud pública y para proteger y salvar millones de vidas en nuestras generaciones presentes y futuras.

Aunque son varios los retos que plantea esta estrategia de One Health (para una revisión reciente ver el nuevo libro de divulgación científica Salud Global: la nueva estrategia frente a la amenaza medioambiental), hay tres áreas que merecen especial atención por representar amenazas especialmente graves y urgentes: la gripe aviar, los virus transmitidos por artrópodos y las bacterias resistentes a los antibióticos.

La gripe H5N1

Muchos pensábamos que la pandemia del siglo XXI sería de gripe, pero nos adelantó el coronavirus por la derecha. Aunque la amenaza de nuevos coronavirus sigue ahí, el virus de la gripe sigue siendo uno de los candidatos a causar la próxima pandemia. En concreto, desde finales de 2021 han aumentado significativamente el número y la extensión de brotes del virus de la gripe H5N1 en aves. Se han sacrificado más de 120 millones de aves en EE.UU. y Europa. Este virus cada vez infecta a más tipos distintos de aves silvestres, marinas y de granja (patos, gansos, gaviotas, gallinas, pelícanos, cisnes, buitres, águilas, búhos, cuervos…). Además, en el último año se ha detectado en muchos mamíferos diferentes: tejones, osos, gatos, linces, nutrias, mapaches, delfines y marsopas, hurones, visones, zorros, leopardos, cerdos… Ha habido también brotes masivos de H5N1 en granja de visones en Galicia, en focas y leones marinos en Escocia y en Perú, y recientemente en gatos en Polonia y Corea de Sur (en ambos casos parece ser que la vía de infección ha sido la alimentación con carne de ave contaminada)

Emergence and potential transmission route of avian influenza A (H5N1) virus in domestic cats in Poland, June 2023. Lukasz, R., y col. Euro Surveill. 2023. 28(31): pii=2300390.

En humanos se han descrito casos muy esporádicos de gripe por este virus H5N1, siempre en personas que trabajan en granjas avícolas o manipulan aves. Este virus no es fácilmente transmisible entre humanos por eso han sido siempre casos muy aislados, aunque su letalidad es muy alta, pudiendo llegar al 50%. Lo que preocupa es que cada vez está habiendo más casos de gripe H5N1 en aves, durante más tiempo y en distintas zonas, y con mayor extensión geográfica (los casos de gripe aviar no eran frecuentes en el continente americano, por ejemplo). Podemos decir que existe una pandemia de gripe H5N1 en aves, yo si fuera pato estaría muy preocupado. (Técnicamente una pandemia en animales se denomina panzootia). Pero, además, cada vez se aísla de más especies distintas de mamíferos y parece ser que ya está habiendo transmisión entre ellos, o sea que el virus está adaptándose a los mamíferos. Aunque mucho debe cambiar todavía este virus para que sea fácilmente transmisible entre humanos, este virus nos viene avisando desde hace tiempo, es un virus que cada vez está más cerca y que hay que vigilar estrechamente.

¿Qué cambios son necesarios para que el virus de la gripe aviar H5N1 acabe siendo un virus pandémico entre humanos?

Arbovirus: virus transmitidos por artrópodos

La otra amenaza son los virus transmitidos por artrópodos (arbovirus, arthropod-borne viruses). Se conocen cientos de enfermedades infecciosas humanas que son transmitidos por insectos y que ponen en riesgo la salud de millones de personas cada año. Entre los insectos que transmiten enfermedades destacan sobre todos los mosquitos y las garrapatas. Por ejemplo, distintas especies de mosquitos son los vectores de enfermedades como la malaria, el dengue, la fiebre amarilla, el chikungunya, el zika, el Nilo Occidental… y algunas garrapatas causan encefalitis y fiebres hemorrágicas, como Crimea-Congo, o transmiten bacterias que causan enfermedades como el tifus, la fiebre Q, la tularemia o la enfermedad de Lyme. Estas enfermedades suelen estar asociadas a las zonas geográficas donde viven estos insectos transmisores y los animales que les sirven de reservorio, normalmente las zonas tropicales y subtropicales. Sin embargo, en las últimas décadas su distribución geográfica y la frecuencia y magnitud de las epidemias causadas por estos patógenos han aumentado de forma alarmante en todo el mundo.

Por ejemplo, el dengue, que era endémico en solo nueve países en la década de los sesenta, ahora mismo ya afecta a más de cien países, causando 390 millones de infecciones al año. Se ha producido un aumento muy importante del número de casos en esas zonas endémicas, así como en nuevas áreas geográficas donde el dengue está causando brotes explosivos. Este verano, por ejemplo, Perú se ha enfrentado al peor brote de dengue de su historia: más de 160.000 casos y cerca de 300 muertos, muy probablemente por el aumento de las temperaturas.

Actualización epidemiológica: Dengue en la Región de las Américas (5 de julio de 2023).

Distribución del mosquito Aedes albopictus (mosquito tigre) en Europa en 2017 y 2023. (Fuente: ECDC). A. albopictus puede transmitir enfermedades como dengue, chikungunya, zika, fiebre amarilla, Nilo Occidental y otras.

En los últimos cuarenta años, varias especies de mosquitos invasores se han establecido en territorio europeo y esto ha propiciado la aparición de transmisiones locales de virus que hasta hace poco nos parecían exóticos y lejanos. En Europa, la transmisión local del virus del dengue se notificó por primera vez en 2010, y desde entonces se han producido casos de infecciones autóctonas en Francia, Croacia, Italia o España. El primer brote autóctono de chikungunya en Europa se declaró en 2007 en Italia con más de doscientas personas afectadas. Diez años más tarde se produjo un segundo brote con un total de cuatrocientos casos. También se ha confirmado la transmisión local de este virus en Francia en 2010 y 2014. Y algo similar está ocurriendo con el virus del Nilo Occidental: desde los años noventa los brotes se han ido incrementando en extensión y virulencia, desde el sur y este de Europa hasta los últimos casos en Holanda y Alemania. En 2018 se produjo la mayor epidemia de virus del Nilo Occidental en Europa, con 2.083 casos en humanos, superando así la suma total de casos declarados en los siete años anteriores. En España, este verano se ha detectado el virus tanto en aves (reservorio natural del virus) como en caballos (huésped accidental).

Detectado en Andalucía el segundo foco de virus del Nilo Occidental en équidos del 2023 en España (2 de agosto de 2023).

Detectan fiebre del Nilo Occidental en aves de Cataluña (14 de agosto de 2023).

Estos ejemplos ponen de manifiesto que pequeñas alteraciones de temperatura y humedad, asociadas al cambio climático, pueden favorecer la distribución geográfica de estos insectos vectores y con ellos de los microorganismos que transmiten.

Resistencia a los antimicrobianos

Por último, la proliferación de bacterias resistentes a los antibióticos es también un problema global, que afecta a todo el mundo independientemente de que sean ricos o pobres. Desde que comenzó el uso generalizado de antibióticos en los años 50, prácticamente todos los patógenos han desarrollado algún tipo de resistencia. Algunos requieren dosis cada vez más elevadas de antibiótico para que el tratamiento sea efectivo. Y otros han desarrollado resistencia a todos los antimicrobianos conocidos, lo que supone un grave riesgo para la salud. Entre las bacterias multirresistentes a los antibióticos que más preocupan están Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Enterococcus, Salmonella, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii, Campylobacter, Vibrio cholerae, Haemophilus influenzae, Neisseria gonorrhoeae, Mycobacterium tuberculosis, etcétera. El uso y abuso de los antibióticos ha hecho que las bacterias resistentes a los antibióticos se vayan extendiendo lenta pero insistentemente entre el mundo animal y los seres humanos. Desde hace ya varios años la OMS viene avisando que, a este ritmo, para el año 2050 las muertes asociadas a complicaciones debidas a bacterias resistentes a los antibióticos superaran los 10 millones anualmente, más que los fallecimientos debidos al cáncer. En España se ha estimado que cada año, más de 35.000 personas pierden la vida por complicaciones relacionadas con infecciones producidas por bacterias resistentes a los antibióticos.

Más de 35.000 personas mueren cada año con infecciones causadas por bacterias multirresistentes (SEIMC, 17 de mayo de 2018).

Hay que tener en cuenta que muchas intervenciones quirúrgicas, desde cualquier sencilla operación, un trasplante o un tratamiento contra el cáncer, están asociados a un tratamiento con antibióticos para prevenir complicaciones por infecciones secundarias. Si los antibióticos dejan de cumplir su función, quizá lleguen a curarte el cáncer, pero te podrás morir por una infección por una bacteria multirresistente. Asociado a este problema está la proliferación también de infecciones por hongos resistentes, en este caso, a los antifúngicos, como Candida auris.

Candida auris: Un hongo resistente a los fármacos que se propaga en los centros de atención médica (Fuente: CDC).

Posibles soluciones: el mapa de ruta

En primer lugar, la investigación científica. Es necesario seguir investigando en el desarrollo de sistemas de diagnóstico rápido, en tratamientos específicos contra las nuevas amenazas y no abandonar el impulso en la investigación y desarrollo de nuevas vacunas. Es esencial promover la investigación destinada a mejorar los sistemas de control, vigilancia y detección temprana desde una perspectiva One Health. Esto exige hacer una lista de patógenos que hay que monitorizar, establecer sistemas de colaboración entre los laboratorios de referencia y vigilancia epidemiológica de los distintos ministerios (Salud, Agricultura, Medio Ambiente…) con una visión holística integradora donde se comparta material, tecnología y resultados.

En segundo lugar, la cooperación. Los nuevos retos de la salud global son complejos y requieren un trabajo conjunto de distintas disciplinas (médicos, veterinarios, farmacéuticos, biólogos, ambientalistas, expertos en salud pública y prevención…) y distintas entidades públicas y privadas. Promover plataformas comunes, ¿una Comisión Interministerial de Coordinación One Health?, por ejemplo. Es imprescindible un sistema de toma de decisiones rápido y efectivo. Es necesario, además, asegurar una educación y entrenamiento bajo esta perspectiva, con planes de estudio, disciplinas, líneas de investigación comunes.

Y, por último, para estar preparados frente a nuevas amenazas, es fundamental la solidaridad internacional, una visión más global: lo que pasa en África o en Asia afecta a todo el planeta. Hay que detectar esos “puntos calientes” donde exista una interacción intensa entre humanos, animales y fauna salvaje, grandes megaciudades con problemas de higiene y bioseguridad… Cada vez somos más en el planeta, vivimos más juntos en grandes ciudades y nos movemos más. Países vecinos comparten el mismo riesgo. Por ejemplo, de nada sirve controlar o vacunar a gran parte de la población de Europa y Estados Unidos, si otros muchos países con menos recursos no tienen esa posibilidad. Todo el mundo debería tener acceso a los diagnósticos, tratamientos y sistemas de prevención. Necesitamos programa de educación, formación e investigación “gemelos” de colaboración entre países.

Nuestra salud es global y todo está conectado: salud, medio ambiente, calidad ambiental, clima, alimentación y agricultura, y biodiversidad. Debemos poner todo nuestro conocimiento científico al servicio del ser humano y de la naturaleza, porque este es el único camino.

Para saber más:

After 2 years of the COVID-19 pandemic, translating One Health into action is urgent. Lefrançois, T., y col. Lancet. 2023 Mar 4;401(10378):789-794.

Salud Global: la nueva estrategia contra la amenaza medioambiental. Ignacio López-Goñi, Elisa Pérez-Ramírez, Gorka Orive. Penguin Random House. 2023. ISBN: 978-84-666-7528-4.

Hay una pandemia de gripe… en aves (yo si fuera pato estaría muy preocupado)

Cada vez se aísla de más aves, de distinto tipo y de forma masiva, durante más tiempo, fuera de temporada, con una mayor extensión geográfica. Además, cada vez se aísla en más especies de mamíferos diferentes y se empieza a multiplicar y transmitirse entre ellos (en visones, y leones marinos, por ejemplo). En humanos se han descrito casos muy esporádicos. El primer caso ocurrió en 1999 en China. Desde entonces se han descrito alrededor de 900 casos humanos, siempre en personas que trabajan en granjas avícolas o manipulan aves. Este virus no es transmisible entre humanos, por eso han sido siempre casos muy aislados. Sin embargo, la letalidad del virus en humanos es muy alta, pudiendo llegar al 50%.

Para que el virus de la gripe aviar H5N1 acabe siendo pandémico probablemente debería conseguir una mayor capacidad de transmitirse por vía aérea entre mamíferos, debería mejorar su capacidad de entrar dentro de las células humanas y de multiplicarse en su interior, y además debería ser capaz de evadir el sistema inmunitario humano. Son muchos cambios al mismo tiempo, pero veamos qué sabemos hasta ahora.

En primer lugar, son necesarias mutaciones que hagan al virus más transmisible por vía aérea entre mamíferos. En este sentido, hace ya más de una década se publicaron un par de artículos sobre la creación de cepas mutantes del virus H5N1 con capacidad para transmitirse entre hurones por vía aérea. En uno de los artículos, publicado en Nature, los investigadores construyeron una quimera: un nuevo virus mezcla de siete genes del virus de la gripe humana H1N1 A/California/04/2009 y el gen de la hemaglutinina de un mutante del virus de la gripe aviar H5N1 A/Vietnam/1203/2004. Previamente habían construido varios mutantes del virus H5N1 con modificaciones en el gen de la hemaglutinina para mejorar su estabilidad, facilitar que se uniera a los receptores celulares humanos y se replicara mejor en células humanas. Por tanto, este nuevo virus recombinante llevaba todos los genes de un virus de la gripe humana H1N1 excepto el de la hemaglutinina, que provenía del virus H5N1 (la hemaglutinina es la proteína viral que reconoce el receptor celular y que sirve pare entrar dentro de las células). Para demostrar si este nuevo virus se transmitía por el aire, emplearon hurones.  Los hurones se emplean como modelo animal de experimentación porque son susceptibles a la infección con virus de la gripe humana y de aves, y desarrollan una gripe muy similar a la nuestra. Para ello, colocaron en jaulas próximas hurones sanos junto con hurones infectados con los nuevos virus. Al cabo de unos días pudieron confirmar la infección y la presencia de virus en los hurones sanos, demostrando que se había transmitido por el aire.  Los investigadores concluyeron que solo cuatro modificaciones en la hemaglutinina H5 son suficientes para permitir la trasmisión a través del aire en hurones.

En el otro trabajo publicado en Science, los investigadores en vez de construir un nuevo virus quimera por recombinación, modificaron genéticamente el virus H5N1 (en concreto la cepa A/Indonesia/5/2005 aislada de humanos) mediante técnicas de mutagénesis dirigida y posteriormente la sometieron a varios pases secuenciales entre hurones. Tras los pases, el virus adquirió las mutaciones necesarias que le permitieron trasmitirse entre los hurones vía aérea. En este caso, los virus tenían cuatro mutaciones en el gen de la hemaglutinina y uno en el gen de la ARN polimerasa 2 (PB2), lo que demostraba que con solo cinco mutaciones el virus H5N1 se puede hacer transmisible vía aérea entre hurones. Además, este trabajo demuestra que puede obtenerse un nuevo virus de la gripe con capacidad pandémica sin necesidad de recombinación entre virus, sino solamente por mecanismos de mutación. En ambos trabajos además se demostraba que los nuevos virus a pesar de ser fácilmente transmisibles no eran virulentos para los animales, y ninguno de los hurones falleció. Esto confirma que transmisibilidad y virulencia son cosas muy diferentes y que el virus se puede hacer más transmisible, pero eso no significa que sea más virulento, y viceversa.

Además de estas mutaciones, son necesarios mutaciones que hagan que el virus entre en el interior de las células humanas. El virus de la gripe entra en las células humanas al unirse la hemaglutinina de la superficie del virus con el receptor celular, en concreto el alfa 2-6 ácido siálico en las membranas de las células. En el caso de las células de aves receptor del virus es el alfa 2-3 ácido siálico. Por eso, los virus de aves no entran de forma eficaz en las células humanas. Sin embargo, se sabe que al menos un par de mutaciones en la hemaglutinina del virus, en las posiciones Q226L y G228S (un cambio del aminoácido glutamina por leucina en la posición 226 de la proteína, y de glicina por serina en la posición 228) facilitan la unión del H5N1 con el receptor humano.

Pero, además, son necesarios más cambios. Se ha encontrado, por ejemplo, que el virus H5N1 aislado de mamíferos tiene una mutación en el gen PB2 de la RNA polimerasa, en concreto la mutación E627K (una sustitución de glutámico por la lisina en la posición 627). Este cambio parece que hace que el virus se multiplique mejor en el interior de las células de mamíferos. Esta mutación se ha encontrado en muestras del virus en zorros infectados en los Países Bajos a fines de 2021 y principios de 2022, y en una foca de Nueva Inglaterra el año pasado. De forma similar, en octubre de 2022 se detectó en Galicia un brote de H5N1 en una granja de visones y hubo que sacrificar cerca de 50.000 animales. El virus presentaba también una mutación en el mismo gen de la polimerasa PB2, pero en otra posición T271A (una sustitución de una treonina por una alanina), lo que podría facilitar su replicación en mamíferos.

Por último, se sabe que hay una proteína intracelular con función antiviral, la MxA, que detecta la proteína N del virus y activa el sistema inmunitario contra el virus de la gripe. Por eso, sería también necesaria una mutación en el gen de la proteína NP para evadir el sistema inmunitario humano, en concreto para evadir la proteína MxA.

Qué ocurra toda esta combinación correcta de varias mutaciones no es nada fácil… pero no es imposible. El virus H5N1 nos viene “avisando” desde hace tiempo, se viene acercando cada vez más. El hecho de que cada vez se aisle de más especies de mamíferos y se empiece a transmitir entre ellos no es una buena noticia, porque cuantos más veces ocurra más posibilidades hay de que esos cambios ocurran. Una de las especies de mamíferos que preocupa que se infecte por este virus es el cerdo. Las células del cerdo tienen receptores en su superficie para el virus de la gripe humana (alfa 2-6 ácido siálico) y para el de la gripe aviar (alfa 2-3 ácido siálico). Esto significa que los cerdos son susceptibles de ser infectados por ambos tipos de virus, los de la gripe humana y la gripe aviar. Por eso, los cerdos, los muy cerdos, actúan como auténticos “tubos de ensayo” donde pueden entrar y mezclarse ambos tipos de virus. La infección de cerdos con el H5N1 no sería buena noticia, porque pudiera facilitar la mutación y recombinación del virus y su posible “salto” al ser humano. Las granjas de cerdos son un lugar especial para la vigilancia del H5N1.

Referencias:

From bad to worse: how the avian flu must change before it can trigger a human pandemic. Kupferschmidt, B. Science. 6 APR 2023.

Highly pathogenic avian influenza A(H5N1) virus infection in farmed minks, Spain, October 2022. Agüero, M., y col. Euro Surveill. 2023. 28(3): pii=2300001.

Airborne transmission of influenza A/H5N1 virus between ferrets. Herfst, S., y col. 2012. Science, 336, 1534-1541.

Experimental adaptation of an influenza H5 HA confers respiratory droplet transmission to a reassortant H5 HA/H1N1 virus in ferrets. Imai, M., y col. 2012. Nature (486), 420-428.

¿Qué está pasando con el virus de la gripe H5N1?

Te lo resumo en 10 puntos:

1.Existen muchos tipos de virus de la gripe, A, B, C, D. Los virus de la gripe A a su vez se clasifican según dos de sus proteínas de la envoltura la hemaglutinina (H) y la neuramidasa (N). Existen 18 tipos de H y 11 de N que se combinan entre ellas: H1N1, H1N2, H1N3, … y así sucesivamente hasta H18N11. La inmensa mayoría de estos virus son virus de aves, aunque se pueden aislar de murciélagos y de otros muchos mamíferos.

2. Entre los virus de la gripe de aves los hay de baja virulencia y de muy alta virulencia. El virus H5N1 es un virus de la gripe muy transmisible y altamente patógeno para las aves

3. Desde octubre-noviembre de 2021 han aumentado significativamente el número y la extensión de brotes de H5N1 en aves. Se han sacrificado cerca de 120 millones de aves en EE.UU. y Europa.

4. Desde 2020 se ha detectado una variante de H5N1 (clado 2.3.4.4b) muy virulenta que ha infectado a muchos tipos distintos de aves silvestres, marinas y de granja: patos, gansos, gaviotas, gallinas, pelicanos, cisnes, buitres, aguilas, buhos, cuervos, …

5. En los últimos meses se ha detectado este virus en muchos mamíferos diferentes: tejones, osos, gatos, linces, nutrias, mapaches, delfines y marsopas, hurones, visones, zorros, leopardos, cerdos… Suelen ser casos aislados, hasta ahora este virus no parece que se multiplica bien en mamíferos.

6. En octubre de 2022 se detectó en Galicia un brote de H5N1 en una granja de visones y hubo que sacrificar cerca de 50.000 animales. Una semanas antes se había detectado en alcatraces y gaviotas por lo que parece ser que el virus pudo «saltar» de estas aves a los visones. El virus presentaba una mutación en un gen de la polimerasa que podría facilitar su replicación en mamíferos. Ninguno de los trabajadores de la granja resultó infectado (muy probablemente porque desde que hubo casos de SARS-CoV-2 en granjas de visones trabajan con estrictas medidas de seguridad y protección).

7. Recientemente ha habido también brotes masivos de H5N1 en focas y leones marinos en Escocia y en Perú. Todo esto sugiere que ha habido ya transmisión del virus H5N1 en esas poblaciones de mamíferos. No solo un salto esporádico de aves a mamíferos, sino transmisión sostenida entre esos animales.

8. En humanos se han descrito casos muy esporádicos de gripe por este virus H5N1. El primer caso ocurrió en 1999 en China. Desde entonces se han descrito alrededor de 900 casos humanos, siempre en personas que trabajan en granjas avícolas o manipulan aves. Este virus no es transmisible entre humanos por eso han sido siempre casos muy aislados. Sin embargo, la letalidad del virus en humanos es muy alta, pudiendo llegar al 50%.

9. Muchos éramos de la opinión de que la próxima gran pandemia del siglo XXI sería de gripe, pero nos adelantó el coronavirus SARS-CoV-2 por la derecha. La amenaza de la gripe sigue ahí. En este caso, preocupa que cada vez está habiendo más casos de gripe H5N1 en aves, durante más tiempo y en distintas zonas, y con mayor extensión geográfica. Podemos decir que existe una pandemia de gripe H5N1 en aves. Yo si fuera pato estaría muy preocupado.

10. Preocupa también que cada vez se aísla de más mamíferos y que parece ser que ya está habiendo transmisión entre ellos. Mucho debe cambiar todavía el virus para que sea transmisible entre humanos. Recordemos que virulencia y transmisibilidad son cosas distintas. Pero el H5N1 nos viene avisando desde hace tiempo, es un virus que hay que vigilar. Usted ciudadano o ciudadana debe estar tranquilo o tranquila. Y no pasa nada por comer huevos o carne de pollo o pato, bien cocinada. Pero las autoridades deben seguir estando vigilantes, conocer y monitorizar qué virus hay especialmente en las granjas de aves y otros animales, en las personas que los cuidan, etc. Y seguir invirtiendo en ciencia, en buscar esa vacuna universal contra los virus de la gripe. Tranquilidad… vigilante.

De esto hemos hablado en el programa «Microbios desde el museo» en la cadena SER-Navarra, un programa no apto para patos [enlace].