COVID-19, la enfermedad que causa el virus SARS-CoV-2, ha sido la primera pandemia del siglo XXI. A día de hoy, son más de 89 millones de personas infectadas, la extensión es prácticamente planetaria y ha causado cerca de 2 millones de muertos. Ha sido un año muy duro, lo más parecido a una guerra que muchos hemos vivido. Pero ha sido el año de la ciencia. Si en 1980 se describieron los primeros casos de SIDA y se tardaron más de dos años solo en identificar el agente causante (el virus VIH), ahora en menos de doce meses hay 85 prototipos de vacunas en fases preclínicas y 64 en ensayos clínicos, 20 ya en fase III y al menos tres aprobadas para su uso. Solo la ciencia, el conocimiento y la cooperación nos sacará de esta pandemia. Repasemos en qué consisten algunas de las vacunas contra SARS-CoV-2.

Ciclo de multiplicación del SARS-Cov-2 

(Autores: V. Asensio & I. López-Goñi, disponible en wikimedia).

Vacunas ARNm

En este momento las más avanzadas son la BNT162b2 (nombre genérico Tozinameran, nombre comercial Comirnaty) desarrollada por Pfizer/BioNTech, y la mRNA-1273 desarrollada por Moderna. En los ensayos clínicos en fase III ambas han demostrado una eficacia excelente y similar (95%, 94,1%, respectivamente). Una diferencia importante es que la de Pfizer/BioNTech requiere una temperatura de almacenamiento de -80ºC mientras que la de Moderna es de -20ºC.

Se basan en el gen que codifica para la proteína S (la glicoproteína de la envoltura del virus que actúa como la llave que se une al receptor de la célula). Son una secuencia de ARN que se ha modificado para aumentar su estabilidad y facilitar que la célula sea capaz de “leerla” y traducirla como un ARNm y sintetizar la proteína viral. Para facilitar que esta molécula sea transportada al interior de las células, va encapsulada en una nanopartícula lipídica que se fusionará con la membrana de la célula. Algunos de los lípidos que forman estas nanopartículas son derivados del polietilenglicol, fosfolípidos, colesterol y otros. Se administra por vía intramuscular en dos dosis separadas 21-28 días. 

Las nanopartículas lipídicas se fusionan con la membrana de las células musculares, y liberan las cadenas de ARNm en el citoplasma. Éstas son reconocidas por los ribosomas y por toda la maquinaria enzimática de la célula y sintetizan la proteína S del virus. Es como si a la célula le hubiéramos dado el libro de instrucciones (ARNm) para que ella misma sintetizará la proteína del virus. La vida media del ARNm de la vacuna es muy corta y la molécula se destruirá rápidamente. La proteína S así sintetizada migrará a la superficie de la célula de forma que las células vacunadas expondrán fragmentos de la proteína en su superficie, que serán reconocidos por el sistema inmune. Además, cuando esas células vacunadas se destruyan, los restos celulares que contendrán fragmentos de la proteína S activarán un tipo de células del sistema inmune denominadas células presentadoras de antígenos. Estás células serán las encargas de activar al resto de células inmunes, los linfocitos T que regulan la respuesta contra las células infectadas con el virus, y los linfocitos B que producirán los anticuerpos contra la proteína S. 

Vacunas basadas en adenovirus

Las vacunas AZD1222 (también conocida como ChAdOx1) desarrollada por Oxford-AstraZeneca, la JNJ-78436735 (Ad26.COV2.S) desarrollada por Johnson & Johnson, y la rusa Sputnik V (Gam-Covid-Vac) se basan en vectores de adenovirus. 

En este caso, el gen de la proteína S se integra en el genoma de otro virus, un adenovirus, que actúa como vector o vehículo para inyectar el gen en el núcleo de la célula vacunada. Los adenovirus son un tipo de virus que causan catarros comunes. Estas vacunas utilizan una versión modificada de los adenovirus que los hacen inofensivos, pueden entrar dentro de las células pero no son capaces de replicarse. La vacuna de Oxford-AstraZeneca emplea un adenovirus de chimpancé (lo de “ChAd” viene de Chimpanzee Adenovirus), la vacuna de Johnson & Johnson emplea un adenovirus humano denominado Adenovirus 26 (Ad26), y la rusa Sputnik V es la combinación de dos adenovirus humanos diferentes, el Ad26 y el adenovirus 5 (Ad5). Se ha sugerido que nuestro sistema inmune, que ya ha tenido contacto previo con otros adenovirus humanos, podría responder frente a este tipo de vacunas fabricando anticuerpos contra el adenovirus vector, lo que podría reducir la eficacia de las vacunas. Para evitar esto, la vacuna de Oxford-AstaZeneca ha optado por utilizar como vectores adenovirus de chimpancé en vez de humanos, mientras que la rusa Sputnik V emplea el Ad26 en la primera dosis vacunal y el Ad5 en la segunda. 

Este tipo de vacunas han sido ensayadas anteriormente contra otros virus como el ébola, HIV y zika. Además son más resistentes que las vacunas ARNm, el ADN no es tan frágil como el ARN y va rodeado de la cubierta proteica del adenovirus vector que lo protege. Por eso, no requieren temperaturas de congelación para su almacenaje y resisten hasta seis meses a temperaturas de refrigeración (2-8ºC).

Una vez inyectadas en el músculo, el adenovirus se adhiere a la superficie de la célula y entra en su interior en forma de una vesícula. Dentro de la célula, el adenovirus escapa de esa vesícula, viaja hasta la superficie de la membrana nuclear e inyecta su ADN en el núcleo de la célula. El adenovirus está modificado de forma que no puede multiplicarse, pero el gen de la proteína S del SARS-CoV-2 es reconocido por la maquinaria enzimática de la célula y se transcribe a ARNm. Este ARNm que lleva la información de la proteína S abandona el núcleo, es reconocido por los ribosomas y se sintetiza la proteína S. A partir de aquí, el mecanismo de activación del sistema inmune es similar al explicado para las vacunas ARNm. Sin embargo, una diferencia es que el propio adenovirus provoca una activación inespecífica del sistema inmune por lo que este tipo de vacunas suelen generan una respuesta inmune más potente frente a las proteínas S. 

La vacuna de Oxford-AstraZeneca requiere dos dosis, separadas cuatro semanas. Los ensayos clínicos han demostrado una eficacia entre 62-90%, dependiendo de la dosis. En concreto, la combinación de dos dosis completas obtuvo una eficacia del 62%, pero, curiosamente, cuando en la primera dosis se administró la mitad, se obtuvo una eficacia mayor del 90%. Parece ser que una primera dosis menor se asemeja más a una infección real y promueve una respuesta inmune más potente cuando se administra la segunda dosis. 

Los ensayos clínicos con la rusa Sputnik V han demostrado una eficacia del 91%. En este caso también se requiere dos dosis, la primera con el Ad26 y la segunda con el Ad5, como ya hemos comentado. En el caso de la vacuna de Johnson & Johnson, que emplea solo una dosis, se esperan los resultados de los ensayos clínicos en el mes de enero de 2021.

Vacunas de proteínas

La vacuna NVX-CoV2373 (de la empresa Novavax), está en fase III y todavía no ha sido autorizada en ningún país. Se trata de una vacuna de proteína S purificada. Para ello, han insertado el gen S en otro virus, un baculovirus. Son virus de insectos que infectan células de polillas y se emplean como vectores de expresión para producir grandes cantidades de proteínas. Las células infectadas por el baculovirus recombinante producen la proteína S, se purifica y se ensamblan en nanopartículas que imitan la estructura molecular de la superficie del coronavirus, que obviamente no se pueden replicar ni causar la COVID-19. La vacuna incluye un compuesto que actúa como adyuvante, para que la respuesta inmune sea más potente, y se administra intramuscularmente. Una ventaja importante es que es estable por al menos tres meses en el refrigerador. 

Vacunas con virus inactivos

Las vacunas con virus inactivos, muertos, se han empleado desde hace décadas y son la base de vacunas tan exitosas como la de la polio (la vacuna de Salk), la rabia o la hepatitis A, entre otras. Emplean coronavirus inactivos las vacunas chinas BBIBP-CorV (de la compañía Sinopharm), CoronaVac (de la empresa Sinovac) y la india Covaxin (de la compañía Bharat Biotech).

Para la vacuna BBIBP-CorV, los investigadores obtuvieron tres variantes del coronavirus de pacientes de hospitales chinos. Seleccionaron la que era capaz de multiplicarse rápidamente en células de riñón de mono y de crecer a gran escala en bioreactores. Una vez que obtuvieron una gran cantidad de virus, los inactivaron con beta-propiolactona. Así, inactivados, los coronavirus no pueden replicarse, pero sus proteínas, incluida la proteína S, se mantienen intactas. En la vacuna se mezclan también con algunas sustancias adyuvantes para mejorar la respuesta inmune. De forma similar, para crear la vacuna CoronVac, se obtuvieron coronavirus de muestras de pacientes de China, Inglaterra, Italia, España y Suiza. Una de las muestras de China fue la que finalmente se empleó como base para esta vacuna. De momento solo hay datos de la eficacia en fase III de esta última, un 78%.

Fase de desarrollo de las vacunas.

Como hemos comentado, en menos de un año tenemos más de 150 propuesta de vacunas contra la COVID-19, empleando todo tipo de estrategias, desde las más novedosas (ARNm) hasta las más clásicas (virus completos inactivos). En condiciones de emergencia, como es esta pandemia se agilizan los procedimientos para autorizar el uso de nuevas vacunas. Varias son las causas por las que en menos de un año vamos a tener varios candidatos en el mercado, cuando el proceso normal suele durar más de diez años de media: i) no se parte de cero, ya había varios grupos de investigación trabajando en proyectos de vacunas para virus similares (ébola, zika, SARS, MERS, …); ii) algunos de estos proyectos con otros coronavirus ya habían llegado hace años a fase clínica I, y se ha tenido en cuenta esa experiencia previa; iii) se ha invertido una cantidad de dinero como jamás se había hecho en la historia de la ciencia, lo que ha permitido realizar los experimentos con mucha mayor rapidez; iv) está habiendo una colaboración internacional también única en la historia, entre universidades, centros de investigación, empresas farmacéuticas, gobiernos y ONGs; v) las agencias reguladoras lo han priorizado mediante un sistema de evaluación continua, reduciendo la burocracia y los tiempos de espera, pero sin saltarse ninguna etapa; vi) se han podido solapar fases clínicas I y II, de manera que antes de finalizar una se ha comenzado la siguiente; vii) la fase clínica III ha reclutado varios miles de voluntarios de varios países y grupos diferentes, por lo que sus resultados son estadísticamente más significativos que en otros ensayos; viii) la fabricación de las vacunas se está haciendo asumiendo un riesgo: se están fabricando hace meses sin saber si finalmente se van a aprobar, por eso pueden salir al mercado nada más recibida la autorización. Además, una vez que sabemos que las vacunas son seguras y eficaces en las fase clínicas anteriores, no hay que olvidar que después continúa una fase IV de vigilancia, para seguir evaluando su seguridad (posibles efectos secundarios muy poco frecuentes que es imposible detectar con miles de voluntarios pero que se ponen de manifiesto cuando se prueba en millones de personas), y su efectividad (si realmente funciona en el control de la pandemia). 

Así como el 2020 ha sido el año del coronavirus, podemos confiar en que el año 2021 sea el año de las vacunas, el año en el que comencemos a controlar por fin esta pandemia. Hay motivo para la esperanza.

Si acabamos obligando a vacunar es que hemos perdido la batalla de la comunicación

En España no hay grandes movimientos anti-vacunas beligerantes, somos un país muy “vacunofílico”, si es que realmente existe este término. Gracias a la implicación de los profesionales de la atención primaria y enfermería nuestras tasas de vacunación infantil son de las más altas de Europa. Sin embargo, la carrera por la vacunas contra la COVID-19 parece que ha hecho aumentar el número de personas que tienen dudas sobre las vacunas, no solo en nuestro país sino a nivel mundial. Son dudas legítimas, respetables y en muchos casos razonables: algunos dicen “Yo no me pondría las primeras vacunas porque se han hecho muy deprisa y dudo de su seguridad” (una versión del “Asómate tu antes que a mi me da la risa”).

Esta desconfianza de las vacunas es un tema muy preocupante. Por una parte, si no llegamos a unas tasas de vacunación superiores al 60-70% su efectividad se verá comprometida. Pero, lo que es peor, si esas dudas continúan se puede perder la confianza en la vacunación en general y eso puede tener unas consecuencias desastrosas en el futuro, porque las vacunas han salvado millones de vidas a lo largo de la historia. Este próximo 2021 puede ser el año de las vacunas, pero si lo hacemos mal puede ser también el peor año para la vacunación.

Tan importante como desarrollar la logística necesaria para la vacunación masiva, es un plan de comunicación

Para convencer a la gente que tiene dudas (la batalla contra el anti-vacunas ni me la planteo), son fundamentales dos cosas: transparencia y rigor. Uno no se vacuna porque se lo recomiende el presidente del gobierno o por los informes (a veces poco transparentes y difíciles de entender) de las empresas que fabrican las vacunas. Durante esta pandemia en concreto hemos asistido a un bochornoso rifi-rafe político que ha conseguido que uno se adhiera a determinadas medidas según el político que las proponga, en vez de por razones sanitarias y científicas objetivas. La crispación ha sido tremenda y eso genera gran desconfianza en los políticos: cuanto menos hablen de vacunas, mucho mejor. Tampoco ha ayudado la carrera bursátil entre las empresas fabricantes: parece que la eficacia de una vacuna se ha empleado más por motivos económicos que científicos.

Uno se debería vacunar por convicción, porque las vacunas están avaladas por las agencias reguladoras independientes que son las que al final las autorizan para su uso en la población. Las mismas agencias que regulan el uso del antibiótico que administras a tu niño cuando está enfermo, el medicamento que se emplea para tratar el cáncer o la anestesia que se te administra durante una operación. Ningún medicamento es 100% seguro en toda la población, porque cada uno de nosotros somos diferentes (por eso la medicina personalizada es el futuro). Hay gente que se ha muerto porque un antibiótico o una anestesia le ha producido una reacción alérgica. Pero no hay movimientos anti-antibióticos o anti-anestésicos. Las vacunas son diferentes. La mayoría son preventivas y se administran a personas sanas. Por eso, toleramos mucho menos cualquier efecto secundario, por pequeño que sea. Y por eso mismo son los medicamentos más regulados, vigilados y seguros que existen. 

Las vacunas son los medicamentos más regulados, vigilados y seguros que existen

En condiciones de emergencia, como es esta pandemia (te recuerdo que llevamos ya 1,5 millones de muertos y probablemente sean mucho más), se agilizan los procedimientos para autorizar el uso de nuevas vacunas. Varias son las causas por las que en menos de uno o dos años vamos a tener varios candidatos en el mercado, cuando el proceso normal suele durar más de diez años de media:

i) no se parte de cero, ya había varios grupos de investigación trabajando en proyectos de vacunas para virus similares (Ébola, Zika, SARS, MERS, …);

ii) algunos de estos proyectos con otros coronavirus ya habían llegado hace años a fase clínica I, y se ha tenido en cuenta esa experiencia previa;

iii) se ha invertido una cantidad de dinero como jamás se había hecho en la historia de la ciencia, lo que ha permitido realizar los experimentos con mucha mayor rapidez; 

iv) está habiendo una colaboración internacional también única en la historia, entre universidades, centros de investigación, empresas farmacéuticas, gobiernos y ONGs;

v) las agencias reguladoras lo han priorizado mediante un sistema de evaluación continua, reduciendo la burocracia y los tiempos de espera, pero sin saltarse ninguna etapa; 

vi) se han podido solapar fases clínicas I y II, de manera que antes de finalizar una se ha comenzado la siguiente;

vii) la fase clínica III ha reclutado varios miles de voluntarios de varios países y grupos diferentes, por lo que sus resultados son estadísticamente más significativos que en otros ensayos;

viii) la fabricación de las vacunas se está haciendo asumiendo un riesgo: se están fabricando hace meses sin saber si finalmente se van a aprobar, por eso pueden salir al mercado nada más recibida la autorización.

Además, una vez que sabemos que las vacunas son seguras y eficaces en las fase clínicas anteriores, no hay que olvidar que después continúa una fase IV de vigilancia, para seguir evaluando su seguridad (posibles efectos secundarios muy poco frecuentes que es imposible detectar con miles de voluntarios pero que se ponen de manifiesto cuando se prueba en millones de personas), y su efectividad (si realmente funciona en el control de la epidemia).  Por eso, no nos debe extrañar, como ocurre con otros medicamentos, que alguna vacuna se pueda llegar a retirar del mercado posteriormente, si se detecta que no es segura o efectiva.

Además, las agencia evaluadoras valorar el riesgo-beneficio: el beneficio de la vacuna debe ser mayor que el riesgo del coronavirus. Uno debería valorar qué prefiere: más de 74.000 muertos que está dejando el coronavirus y sus “efectos colaterales” en España o algún caso de efecto secundario grave por la vacuna. La probabilidad de que te contagies con SARS-CoV-2, de que enfermes y tenga consecuencias graves e incluso mortales y de que contagies a otros, es mayor que los posibles efectos secundarios que puede tener la vacuna. Yo me vacuno para proteger también a mi hija que está embarazada, a mis nietos que son pequeños y a mi suegra que tiene ya más de 80 años. 

La comunicación debería basarse en la transparencia, el rigor y la libertad: la vacunación no es obligatoria en España, tú eres libre, tú decides, pero déjame que te explique cómo se hacen las vacunas, cómo funcionan y por qué creo que son seguras y deberías vacunarte. Luego, tú, libremente, decides si quieres vacunarte. Si acabamos obligando a vacunar es que hemos perdido la batalla de la comunicación.

No hemos vencido al virus. La probabilidad de una tercera ola es muy alta. No se trata solo de tener camas de UCI disponibles. Alrededor de una cama de UCI hay más de una decena de profesionales y, a veces, las guerras se pierden por agotamiento. Nuestro sistema sanitario está agotado.

En los próximos meses puede coincidir el SARS-CoV-2 con otros virus respiratorios como la gripe y otros patógenos que causan neumonías. Todos los años las enfermedades infecciosas respiratorias causan millones de muertos. De hecho, la tasa de muerte es estacional: muere más gente en invierno que en verano. 

(Fuente: The Conversation)

Hasta que la mayoría de la población esté inmunizada o vacunada, tenemos que seguir teniendo mucho cuidado con este virus. De lo contrario, este invierno puede ser catastrófico y haber una auténtica carnicería. Quizá lo más recomendable sería un cerrojazo total. En Italia las medidas son mucho más restrictivas. En Estados Unidos están teniendo un aumento de defunciones después de las celebraciones de Thanksgiving (Día de Acción de Gracias), lo equivalente a nuestras Navidades en cuanto a reuniones familiares. Pero en occidente hemos decido convivir con el virus hasta que lleguen las vacunas.

Este virus es silencioso y puñetero. Se transmite por vía aérea, por aerosoles. La transmisión por aerosoles te la tienes que imaginar como el humo del tabaco. Cuando alguien fuma a tu lado, imagínate que el humo es el coronavirus. Lo respiras como respiras el humo del fumador. Después de estar un rato a su lado, toda tu ropa huele a tabaco. Pues lo mismo es el coronavirus. Además, antes de que las personas manifiesten algún síntoma de la enfermedad (pre-sintomáticos), pueden ser contagiosas. Y para complicarlo aún más, la mayoría de las personas infectadas nunca presentarán síntomas (asintomáticos), no sabrán que están infectados pero puede transmitir el virus.  La dosis infectiva, la cantidad de partículas virales que se necesitan para iniciar un infección, parece además que es muy baja. Todo esto explica el tremendo éxito que ha tenido este virus para transmitirse con tantísima velocidad por todo el planeta y que sea tan difícil de controlar.

Sabemos qué tenemos que hacer para minimizar el contagio (digo minimizar porque evitar completamente es casi imposible): evitar que el virus entre en nuestros pulmones (mascarilla), evitar la entrada por tocar objetos contaminados (higiene de manos), evitar respirar cerca de otras personas (distancia). Sabemos que lugares cerrados, con mucha gente, muy junta, con mala ventilación suponen un riesgo de contagio mucho mayor. Y sabemos que cuánto más levantemos la voz, mas partículas infecciosas podemos exhalar, por eso hay que evitar gritar o cantar. El factor tiempo también es muy importante, cuánto más tiempo estemos expuestos mayor es el riesgo de contagio.

Si queremos menos COVID-19, más Mascarillas, Manos (higiene) y 

Metros (distancia), menos lugares Cerrados y Concurridos y 

más Ventilación y Vacunas. 

Teniendo todo esto en cuenta, estás Navidades:

1. Lo mejor sería no juntarse y cuánta menos gente mejor: cinco, mejor que diez. Prioriza: mejor sólo con gente con la que convivas. Si tienes cualquier síntoma: ¡no vayas!

2. Recíbelos con hidroalcohol, lavados de manos frecuente. Demuestra todo tu cariño, pero mejor sin besos y abrazos.

3. Usa mascarilla todo el tiempo que puedas. En sitios cerrados mejor una FFP2. Si te la quitas, no la dejes encima de la mesa, usa una bolsita de plástico o mejor un sobre de papel.

4. Si es posible, sentaos en sitios alternados (en zig-zag) para que no haya nadie en frente de ti.

5. Mejor que sirva la mesa una sola persona (pero, ojo, no tiene por que ser tu madre, puedes ofrecerte tú mismo). Mejor no compartir platos, nada “al centro”.

6. No brindes tocando las copas y no mezcles y confundas los vasos: bebe de tu copa.

7. Procura no levantar mucho la voz, cantar o gritar. Si pones música que no esté muy alta, para no tener que forzar la voz y evitar aerosoles.

8. Si puedes, recuerda que siempre mejor en el exterior que en el interior. Si no puedes, procura ventilar con frecuencia: que corra el aire.

9. Si alguno fuma, que lo haga en el exterior.

10. Cuida especialmente a los más vulnerables: personas mayores o con enfermedades.

Respecto a las compras de Navidad, se aplican los mismos criterios: evita lugares muy concurridos, con mucha gente, planifica tus compras para que no sean en horas punta y no tengas que pasar mucho tiempo dentro del establecimiento, ve a “tiro hecho”, y ¡apoya al pequeño comercio local!

Vamos a intentar disfrutar y celebrar la Navidad, pero de la forma más segura que podamos, con responsabilidad y sentido común. 

Un grupo de colegas ha publicado una guía de recomendaciones para estas Navidades, vale la pena leerla despacio y compartirla:

https://navidadesseguras.es/

Existe una seria preocupación sobre cómo se va a comportar el solapamiento de SARS-CoV-2 con otros patógenos respiratorios frecuentes en los meses de invierno. No podemos descartar una situación de “tormenta perfecta” en la que coincidan SARS-CoV-2 con otros virus, como el de la gripe o el respiratorio sincitial que causan bronquiolitis y neumonías y son responsables de frecuentes hospitalizaciones y muertes en determinados sectores de la población más vulnerable. Se ha sugerido que el riesgo de muerte en personas infectadas por gripe y SARS-CoV-2 de forma simultánea es superior que en aquellas que solo estaban infectadas por el coronavirus, especialmente en mayores de 70 años.

No sabemos qué va a pasar, pero nos podemos fijar en qué ha ocurrido en el hemisferio sur durante Junio, Julio y Agosto de este año, los meses que constituyen la época de gripe en esa otra parte del planeta. Los datos son bastante contundentes: la gripe y otras infecciones virales respiratorias han desaparecido prácticamente del hemisferio sur.

(Fuente: OMS)

Los datos de admisiones a las unidades pediátricas de cuidados intensivos en varios países Latinoamericanos, de niños con problemas respiratorios por infecciones virales por gripe o virus respiratorio sincitial, demuestran que durante la pandemia de COVID-19, ha habido entre un 78 y un 92% de reducción en las admisiones a las UCI debidas a estos virus (ver referencias 1 y 2).

En Australia también se ha descrito una reducción superior al 98% en la detección de gripe y de otros virus respiratorios en niños, a pesar de haberse mantenido las escuelas abiertas (ver referencia 3). También en Nueva Zelanda ha “desaparecido” la gripe: se ha reducido en más de un 99%. 

Comparación de la detección del virus respiratorio sincitial (1a) y del virus de la gripe (1b) en niños, en el área metropolitana de Australia del Oeste en el final del invierno de 2020 (líneas rojas y azul) y la media de los últimos años (2012-2019, línea negra).

Y lo mismo ha ocurrido en Chile: a diferencia de años anteriores, durante el invierno de 2020 sólo se ha detectado el coronavirus SARS-CoV-2. 

Casos de gripe en 2018, 2019 y 2020.

(Fuente: Ministerio de Salud, Chile)

Casos de virus respiratorios (gripe, parainfluenza, respiratorio sincitial, adenovirus, neumovirus y SARS-CoV-2)

(Fuente: Ministerio de Salud, Chile)

Aunque no se pueden descartar otras causas, como una disminución en la capacidad diagnóstica o una interferencia entre ambos virus, muy probablemente las medidas de confinamiento, el uso de mascarillas, la higiene y la distancia social, así como la disminución de viajes y una campaña de vacunación antigripal más intensa han contribuido a mitigar la circulación del virus de la gripe y a reducir su impacto. No sabemos cómo se va a comportar la gripe este invierno en el hemisferio norte, pero estos datos son motivo de esperanza y animan a continuar con las medidas de contención. Quizá en el futuro haya que añadir algunas de estas medidas para reducir el impacto de la gripe en las poblaciones más vulnerables, además de la vacunación, la única herramienta preventiva que tenemos hasta ahora. 

(1) Reduced PICU respiratory admissions during COVID-19. Vásquez-Hoyos, P, y col. Arch Dis Child 2020 Oct 7;archdischild-2020-320469. 

(2) The Impact of the Novel Coronavirus on Brazilian PICUs. Araujo, O., y col. Pediatric Critical Care Medicine. September 14, 2020. doi:10.1097/PCC.0000000000002583

(3) The impact of COVID-19 public health measures on detections of influenza and respiratory syncytial virus in children during the 2020 Australian winter. Yeoh, D.K., y col. Clinical Infectious Diseases, ciaa1475, 

Más bibliografía:

(4) Decreased Influenza Activity During the COVID-19 Pandemic – United States, Australia, Chile, and South Africa, 2020. Olsen, SJ, y col. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2020 Sep 18;69(37):1305-1309.

Los test que permiten diagnosticar la infección son los basados en la PCR y en antígenos, porque detectan directamente el virus (el genoma o sus proteínas). Evidentemente que estos test den positivo no implica siempre que el virus esté activo y sea infectivo: podemos detectar su genoma o sus proteínas pero que el virus no esté completo y estemos detectando “restos” del virus. Por otra parte, los test de anticuerpos detectan moléculas producidas por tu cuerpo cuando estás infectado, son por tanto test para evaluar la enfermedad. Que des positivo en cualquiera de estos test no significa siempre que seas infeccioso o que tengas la enfermedad activa. El diagnóstico de una enfermedad no se basa solo en un test microbiológico sino que tiene en cuenta otros aspectos clínicos, los síntomas, otras analíticas. Los test microbiológicos ayudan el médico a diagnosticar una enfermedad.

Recordemos que los test de antígenos confirman la presencia del virus al detectar sus proteínas o antígenos. Hay distintas técnicas o soportes sobre los que hacer este tipo de test, pero en definitiva más o menos todos tienen el mismo fundamento. Sobre un soporte se fijan anticuerpos específicos que reaccionarán contra alguna proteína del virus. Se suele emplear la proteína de la superficie de la envoltura (la proteína S), que se proyecta hacia el exterior. Si en la muestra hay partículas virales, éstas quedarán fijadas al anticuerpo. Es como si el virus o sus proteínas hubieran sido capturados por el anticuerpo. A continuación, se añade un segundo anticuerpo contra el virus de manera que se forme un emparedado o “sándwich”: anticuerpo-virus-anticuerpo. Este segundo anticuerpo estará marcado o señalado de alguna manera para poner de manifiesto la reacción. Si la reacción es positiva, demuestra que había proteínas del virus, es decir que la persona estaba infectada.

Las ventajas de este tipo de test es su rapidez y sencillez, no requiere reactivos caros, ni máquinas ni personal técnico altamente cualificado. Son mucho más baratos que la PCR. Suelen estar manufacturados como un test de embarazo: se toma una muestra de la nariz con un bastoncillo o de la saliva, se añaden unas gotas de un reactivo que extrae los antígenos del virus, se coloca en el dispositivo, y se esperan menos de 30 minutos a que aparezcan las bandas reactivas correspondientes.

Su especificidad (la probabilidad de que una persona sana de resultado negativo) es similar a la de la PCR. Esto quiere decir que el número de falsos positivos es bajo. Pero su sensibilidad (la probabilidad de que un infectado de resultado positivo) es menor que la PCR. Esto significa que pueden dar más falsos negativos que la PCR. La PCR es mucho más sensible que la detección de antígenos: mientras que mediante la PCR (una técnica que lleva consigo una amplificación) podemos llegar a detectar una molécula de RNA viral por microlitro, con los test de antígenos necesitamos miles o decenas de miles de proteínas del virus por microlitro para que el resultado sea positivo. Entonces, ¿por qué decimos que este tipo de test pueden ser una buena herramienta para el diagnóstico?

Al tener una sensibilidad menor que la PCR, los test de antígenos son positivos a concentraciones más altas del virus y eso puede tener su ventaja. Aunque no sabemos exactamente qué carga viral implica que uno es infeccioso o deja de serlo, podemos asumir que cuanto mayor sea la carga viral, mayor probabilidad de que uno sea contagioso. 

(Fuente: referencia 1)

Los test de antígenos pueden resultar muy útiles al principio de la infección, cuando la carga viral es más alta: unos días antes de aparecer los síntomas y una semana después. El problema de la PCR es que es tan sensible que puede seguir siendo positiva varias semanas después de la aparición de los síntomas, por detectar incluso restos del genoma viral no activo, no infeccioso. Los test de antígenos podemos hacerlos con mucha mayor frecuencia: es mejor un test (barato y sencillo) que puedes hacer dos veces por semana, por ejemplo, que otro (más caro y complejo como la PCR) que haces cada dos semanas. 

(Fuente: referencia 2)

El estado de la infección o la enfermedad se debe siempre correlacionar con el historial clínico y con otra información diagnóstica. La interpretación de un test siempre hay que hacerla dentro de un contexto clínico. Por ejemplo, si el test de antígenos sale negativo pero la persona tiene algún síntoma, se podría combinar con la PCR, mucho más sensible. Los test de antígenos pueden ser una herramienta muy útil en atención primaria. Como pueden repetirse con mucha más facilidad que las PCR pueden ser una buena alternativa para monitorizar y hacer un seguimiento en determinados grupos o colectivos: residencia de ancianos, centros sanitarios, colegios, … Lo que no tengo tan claro es si estos test son útiles para un cribado masivo de asintomáticos.

NOTA: otro tema a tener en cuenta es que existen varias empresas que comercializan test de antígenos y que, aunque el fundamento sea similar, los resultados no tienen que ser exactamente iguales. Los test pueden variar en el tipo de anticuerpos que se empleen, la proteína del virus que detectan o el modo de revelar la reacción: no todos son iguales. La sensibilidad y especificidad pueden ser diferente entre ellos y deberían antes evaluarse. Recordemos el fiasco de los famosos test rápidos chinos que resultaron ser un cuento chino.

(1) SARS-CoV-2, SARS-CoV-1 and MERS-CoV viral load dynamics, duration of viral shedding and infectiousness: a living systematic review and meta-analysis. Cevik, M., y col. doi:https://doi.org/10.1101/2020.07.25.20162107 (Preprint)

(2) Fast coronavirus tests: what they can and can’t do. Guglielmi, G. 16 September 2020. Nature.

Para muchos de nosotros, Robert Koch, junto con Louis Pasteur, son los “padres” de la Microbiología. Koch fue el primero que descubrió que una bacteria era el agente causante de la tuberculosis, el primero en aislar y cultivar el bacilo de la tuberculosis (su bacilo, “el bacilo de Koch”). También demostró que la bacteria Bacillus anthracis era el causante del ántrax o carbunco. La metodología que empleó para demostrar que una bacteria concreta es el agente que causa una enfermedad determinada, la concretó en sus famosos postulados de Koch:

1) el microorganismo tiene que estar siempre presente en los animales que sufran la enfermedad y no en individuos sanos;

2) el microorganismo debe ser aislado y crecer en un cultivo puro;

3) cuando dicho cultivo se inocula a un animal sano, debe reproducirse en él los síntomas de la enfermedad; y

4) el microorganismo debe aislarse nuevamente de estos animales y mostrar las mismas propiedades que el microorganismo original. 

De esta forma, aplicando estos cuatro postulados, los microbiólogos fueron capaces de demostrar el origen infeccioso de muchas enfermedades, una etapa de la historia de la ciencia (entre finales del siglo XIX y principios del XX) que se conoce como la Edad de Oro de la Microbiología. A pesar de la enorme importancia de estos postulados para el desarrollo de la microbiología y de la teoría de la infección, tienen muchas excepciones.

El mismo Koch ya se dio cuenta que había situaciones en las que no se cumplían sus postulados. La bacteria Vibrio cholerae, el causante del cólera y que él mismo descubrió, se podía aislar de personas enfermas y de portadores sanos sin síntomas, por lo que no cumplía el primer postulado. De hecho el mismo Koch fue el primero en incorporar el concepto de portador sano: una persona sana que no manifiesta la enfermedad pero que es portadora del microorganismo y puede contagiar a otros, lo que ahora denominados asintomático. Por otra parte, Koch no fue capaz de aislar y obtener en cultivo puro la bacteria Mycobacterium leprae, causante de la lepra, algo que todavía hoy en día sigue siendo imposible. 

En realidad hay muchos otros casos en los que no se cumplen los postulados. En muchas otras enfermedades existen portadores asintomáticos: desde las fiebres tifoideas, la tuberculosis, hasta muchas enfermedades virales como la polio, herpes, hepatitis C, VIH, … En el caso de la polio, por ejemplo, nadie duda de que el virus produce parálisis solo en un % muy pequeño de la población infectada, y que la vacuna ha sido un gran éxito para prevenir la enfermedad, lo que demuestra que el virus es el agente causante.

Todo esto es debido a que no todos los sujetos que están expuestos a un agente infeccioso adquieren la enfermedad. La relación entre un microorganismo patógeno y la enfermedad es mucho más compleja de lo que nos imaginamos. No todos los patógenos afectan por igual a distintas personas. El que un patógeno cause una enfermedad depende de varios factores: del propio microorganismo, del hospedador al que va a infectar y del medio ambiente. Las propiedades del microorganismo influyen en su capacidad de causar una enfermedad: su modo de transmisión, su resistencia o permanencia en el ambiente, la duración de la infectividad, su capacidad para evadir y escaparse del sistema inmune del hospedador, su capacidad de variación y evolución, su resistencia a las terapias antimicrobianas, en definitiva las características biológicas del virus, bacteria o parásito. Pero un mismo microorganismo a unas personas les puede causar una enfermedad mortal mientras que en otras puede pasar desapercibido. Lo hemos visto con el coronavirus SARS-CoV-2,  los menores de edad prácticamente ni se han enterado mientras que en mayores de 85 años la mortalidad podía llegar al 40%.  La edad, el sexo, el estado nutricional, la inmunidad, factores genéticos, la infección al mismo tiempo con otros patógenos, el padecer otras enfermedades, …  influyen y condicionan la aparición y gravedad de la enfermedad.  Y no todo depende del microorganismo y de su hospedador, sino que también influyen otros factores externos y ambientales. La densidad de la población, el clima y cambios ambientales, el abastecimiento de agua, la existencia de un sistema sanitario robusto, los calendarios de vacunación, la distribución de posibles vectores que transmitan el patógeno, la existencia de un reservorio o almacén del patógeno en animales, todo acaba influyendo en que un microorganismo concreto cause una enfermedad determinada.

Un mismo microorganismo puede causar manifestaciones clínicas muy diferentes. Por ejemplo, Mycobacterium tuberculosis no solo se manifiesta como una enfermedad pulmonar, sino que también puede afectar a la piel, a los huesos o a órganos internos. La bacteria Streptococcus pyogenes puede causar desde dolor de garganta, hasta escarlatina, otitis media, mastitis, infecciones en las capas superficiales de la piel (impétigo), en las capas profundas (erisipela), en los casos más severos, fascitis necrotizante, e incluso fiebre reumática o glomerulonefritis posestreptocócica. Estas bacterias no cumplirían por tanto el postulado 4.

También existen microorganismo que denominamos patógenos oportunistas, que en condiciones normales no causan ninguna enfermedad, pero que en determinadas personas inmunocomprometidas pueden acabar siendo mortales, como por ejemplo Candida albicans. En otros casos, un mismo microorganismo es inofensivo hasta que adquiere algún factor de virulencia que lo hace patógeno y muy peligroso: la bacteria Corynebacterium diphteriae solo produce su peligrosa toxina si está infectada por un bacteriófago, y el virus de la hepatitis D solo causa la enfermedad si coinfecta con el de la hepatitis B.

El postulado 3 es muchas veces imposible de comprobar con patógenos humanos porque obviamente no vamos a infectar a la gente para comprobar si se reproduce la enfermedad (aunque esto se ha hecho en los momentos más oscuros de nuestra historia reciente).

Desde el comienzo de la microbiología sabemos que existen muchos microorganismos que no crecen en los medios que les preparamos en el laboratorio y no los podemos cultivar (como el caso ya mencionado de Mycobacterium leprae). Las técnicas de amplificación, secuenciación y detección de genomas independientes del cultivo microbiano está poniendo de manifiesto la existencia de una inmensa cantidad de microorganismos no cultivables, lo que se conoce como la materia oscura del universo microbiano.

Pero donde las limitaciones de los postulados de Koch son más evidentes es en el mundo de los virus, microorganismos que por cierto todavía no se habían descubierto cuando Koch formuló sus postulados. Como ya hemos dicho, muchos virus no causan la enfermedad en todos los individuos infectados, un mismo virus puede causar enfermedades muy diferentes, mientras que diferentes virus pueden causar la misma enfermedad (los virus de la hepatitis, por ejemplo), requisitos de los postulados 1 y 4. Tampoco cumplen el postulado 2, porque hay virus que no se replican en cultivos celulares o para los que no hay un modelo animal adecuado para su multiplicación. La hepatitis C y el papilomavirus son sin duda los causantes de la hepatitis y del cáncer cervical mucho antes de que se pudieran propagar en cultivos celulares. Además, nunca los podremos obtener en cultivo “puro”, porque al ser patógenos intracelulares obligados, siempre hay que cultivarlos dentro de células vivas (lo mismo que las bacterias de los grupos Rickettsia y Chlamydia). El mismo concepto de cultivo “puro” en virología carece de sentido: muchos virus, sobre todo los que tienen un genoma ARN, son en realidad “nubes de mutantes”, en los que podemos definir una secuencia genómica consenso, por lo que se denominan “cuasiespecies” víricas.

La vida ha cambiado mucho desde finales de 1800. Desde hace varias décadas, la aplicación de nuevas técnicas de diagnóstico ha hecho que sea necesario revisar cómo demostrar la relación causal entre un microorganismo y una enfermedad. Las placas de Petri que usaba Koch han sido sustituidas por técnicas de inmunohistoquímica o inmunofluorescencia, microscopía electrónica de transmisión o de barrido, microscopía confocal y las técnicas moleculares de amplificación y secuenciación, que permiten identificar con precisión la presencia de pequeñas cantidades del genoma del patógeno, por ejemplo, en ausencia incluso de la enfermedad (recordemos algo básico, que infección y enfermedad no son lo mismo). La enfermedad de Whipple causada por la bacteria Tropheryma whipplei, la ehrlichiosis humana casada por la bacteria Ehrlichia chaffeensis, la hepatitis C o el síndrome pulmonar por hantavirus, son algunas enfermedades en la que se ha demostrado el agente causante solo por técnicas inmunológicas y moleculares.

Pero es que además en el caso concreto del SARS-CoV-2, se ha aislado el virus de muestras de pacientes, se ha cultivado en células, y se ha ensayado en modelos animales (al menos en macacos, hámster y ratones), en los que se ha reproducido la enfermedad, se ha detectado el virus en los tejidos por técnicas inmunocitoquímicas, se ha analizado la respuesta inmune, se ha estudiado el modo de transmisión y se ha recuperado incluso el virus de los animales infectados (ver referencias 1-4). El virus SARS-CoV-2 cumple los postulados de Koch.

En la imagen de la izquierda se observa una célula ciliada con hebras de moco donde están atrapados los virus. A mayor aumento, en la derecha, se observa la estructura del SARS-CoV-2 entre los cilios de la célula (referencia 5).

El cumplir los postulados de Koch es condición suficiente pero no necesaria para establecer la causa. Si un virus no cumple los postulados de Koch, lo que hay que cambiar son los postulados, que al fin y al cabo son un constructo humano. El poder de los postulados de Koch viene no de su rígida aplicación sino del espíritu de rigor científico que promueven. El dudar de la existencia del SARS-CoV-2 porque no cumple los postulados de Koch es una solemne majadería, que haría sonreír al propio Koch.

Un par de vídeos para «ver» el SARS-CoV-2 en cultivos celulares:

(1) Simulation of the clinical and pathological manifestations of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) in golden Syrian hamster model: implications for disease pathogenesis and transmissibility. Chan, J.F-W., y col. (2020). Clinical Infectious Diseases, ciaa325. https://doi.org/10.1093/cid/ciaa325

(2) Infection with novel coronavirus (SARS-CoV-2) causes pneumonia in Rhesus macaques. Shan, C., y col (2020). Cell Research, (30): 670–677.

(3) A Mouse Model of SARS-CoV-2 Infection and Pathogenesis. Sun, S-H., y col. (2020). Cell Host Microbe. 28(1):124-133.e4. doi: 10.1016/j.chom.2020.05.020.

(4) The pathogenicity of SARS-CoV-2 in hACE2 transgenic mice. Bao, L., y col. (2020). Nature. (583):830–833.

(5) SARS-CoV-2 Infection of Airway Cells. Ehre, C. N Engl J Med. 2020. 383:969. DOI: 10.1056/NEJMicm2023328.

Para más información:

Sequence-based identification of microbial pathogens: a reconsideration of Koch’s postulates. Fredericks D.N., & Relman D.A. (1996). Clinical Microbiology Reviews, 9 (1), 18-33.

Aunque ya van más de 42.000 artículos sobre COVID-19 y SARS-CoV-2 en PubMed y obviamente no me he leído todos, ni siquiera una pequeña representación, aquí va un breve resumen de diez ideas de lo que sabemos y lo que falta por saber del SARS-CoV-2.

Algunos hitos en el conocimiento del nuevo coronavirus y la enfermedad.

1. Saber quién es. Los primeros casos de SIDA se describieron el 1980 y se tardaron dos años en descubrir quién era el agente causante, el virus VIH. Ahora en sólo cuestión de días, se supo quién era, un nuevo coronavirus, el SARS-CoV-2. La obtención de su genoma completo ha permitido investigar sobre su origen y su relación con otros coronavirus, desarrollar sistema de detección molecular como la RT-PCR, sistemas de identificación y rastrero como Next-Strain que permite seguir la evolución del virus a tiempo real, e incluso sistemas de pre-alerta mediante la monitorización de aguas residuales. Todo esto está permitiendo la detección y rastreo de los nuevos casos y brotes, como jamás antes se había hecho en la historia. 

El diagnóstico temprano junto con el rastreo de los casos y la cuarentena de los contactos es lo que nos puede evitar el confinamiento de la población

2. Conocer su ciclo biológico, cómo entra a las células.  Sabemos cómo el virus SARS-CoV-2 usa la proteína S (spike) de su envoltura para unirse al receptor ACE2 de nuestras células y que las proteasa celulares (la furina y la TMPRSS2) facilitan su entrada al interior. Como ese receptor y esas proteasas están en gran cantidad de tejidos del cuerpo humano, el virus pueda infectar muchos tipos de células diferentes: neumocitos, enterocitos, células secretoras nasales, riñón, endotelio, corazón, … Esta información ha sido esencial para proponer posibles tratamientos y el desarrollo de los candidatos a vacunas.

3. COVID-19 es mucho más que una neumonía. Conocemos mucho mejor la enfermedad. Aunque en un principio la COVID-19 se describió como una neumonía atípica grave, a diferencia de muchas otras enfermedades respiratorias, este coronavirus genera una hipoxia silenciosa, priva de oxígeno al paciente sin que la respiración se vea afectada, llegando a saturaciones del 70%. Además, un número alto de pacientes sufren problemas de coagulación (por afectar a los endotelios) y una respuesta inmune exagerada (tormenta de citoquinas), que acaban en embolias pulmonares, infartos, ictus, problemas hepáticos, de riñón, e incluso alteraciones en el sistema nervioso. Además, ahora se tienen mejor identificados los grupos de riesgo: personas mayores, pacientes con comorbilidad, diabéticos, obesos, … y se conoce la influencia de factores hormonales y sexo. Esto ha supuesto que los tratamientos, todavía experimentales, y el cuidado de los enfermos hayan mejorado, porque se monitoriza mejor a los pacientes y se entiende mejor la evolución de la enfermedad.

4. Mejor entendimiento de la dinámica de transmisión del virus. El SARS-CoV-2 se transmite principalmente de persona a persona mediante las gotículas respiratorias, por vía aérea y el contacto físico. La transmisión por gotículas se produce cuando una persona entra en contacto cercano (menos de 1 metro) con un individuo infectado y se expone a las gotículas que este expulsa, por ejemplo, al toser, estornudar o acercarse mucho, lo que da por resultado la entrada del virus por la nariz, la boca o los ojos. El virus se puede transmitir también por objetos contaminados (fómites) presentes en el entorno inmediato de la persona infectada. Sabemos que los asintomáticos pueden tener la misma carga viral que los sintomáticos y que pueden ser un vector transmisor importante, aunque todavía no sabemos si de igual forma. Conocemos también que existen personas y eventos “super-contagiadores”, situaciones en las que el contagio es mucho más fácil: un 10-20% de los infectados que actúan como “super-contagiadores”, en lugares cerrados, concurridos y mal ventilados, con personas muy próximas, y dónde se grita, canta, tose o estornuda, con frecuencia y sin precauciones.

(Fuente: BMJ)

5. Cooperación. Está siendo fundamental la cooperación internacional, entre entidades públicas y privadas, centros de investigación, gobiernos y empresas que jamás antes se había dado a este nivel: desde el desarrollo de ensayos clínicos para lograr medicamentos promovidos por la OMS y otros países, hasta el diseño, evaluación, fabricación y distribución de las futuras vacunas, muy variadas y con tecnologías muy diferentes.

¿Y qué es lo más importante que nos queda por conocer?

6. ¿Por qué muchas personas no presentan síntomas? Se ha sugerido que puede ser por desarrollar una respuesta inmune rápida, por presentar una inmunidad previa por una reacción cruzada con otros coronavirus, por factores genéticos o porque la carga viral sea muy baja en el momento de la infección. En los niños pequeños se ha sugerido además que pueden tener un sistema inmune inmaduro que no desarrolle esa tormenta de citoquinas que parece ser uno de los factores que agrava la enfermedad, o que la frecuencia de estímulos inmunológicos recibidos por las vacunas infantiles tengan cierto papel protector inespecífico contra el coronavirus. Pero todavía no lo sabemos a ciencia cierta.

7. ¿Qué papel juegan la inmunidad cruzada y las reinfecciones? Aunque es una hipótesis que gana peso (personas no expuestas al SARS-CoV-2 que tienen una inmunidad celular T con memoria por reacción cruzada con los coronavirus responsables de los resfriados), no sabemos todavía qué influencia tiene esto en la COVID-19. Lo mismo ocurre con la posibilidad de reinfectarse, ¿cuánto dura la inmunidad?, ¿de qué depende en este caso concreto?, ¿el haber pasado la enfermedad, protege, cuánto?, ¿es posible la reinfección?, ¿qué pasa con esos pacientes que mejoran, están incluso días sin síntomas y vuelven a recaer?, ¿son reinfecciones, recaídas, mal curados, mal diagnosticados?, ¿cuál es la carga viral, la cantidad de virus, necesaria para la infección?, ¿influye eso en los síntomas o en la gravedad de la enfermedad?

8. ¿Qué efecto tiene la COVID-19 a largo plazo? Un porcentaje de los pacientes sufren secuelas más o menos importantes, que van desde la disnea y la fatiga, hasta daños en tejidos y órganos como pulmones, articulaciones y corazón, alteraciones neurológicas e hipertensión. ¿Puede acabar la COVID-19 siendo una enfermedad crónica?

9. Diagnóstico rápido y diferencial. Tenemos la tecnología pero necesitamos que llegue al ciudadano. Para el control de los brotes, necesitamos acabar de implementar sistemas de autodiagnóstico rápido, sencillos y baratos que no requieran muestras de sangre, a partir de saliva por ejemplo, que no necesiten personal sanitario y que uno mismo pueda realizarlos en su propia casa o lugar de trabajo y de forma repetida. Esto permitiría una monitorización individual de la posible infección. Aunque la sensibilidad sea más baja que las técnicas moleculares como la PCR, la sencillez y la posibilidad de repetir el test con frecuencia podría hacer que este tipo de herramientas fueran muy útiles para el cribado de la población. Esta tecnología ya está desarrollada, solo hay que implementarla.

De la misma manera, como es muy probable que el SARS-CoV-2 conviva en los próximos años con otros patógenos respiratorios, es necesario disponer de sistemas de diagnóstico diferencial, que permitan distinguir rápidamente si se trata de una infección por SARS-CoV-2, otros coronavirus, gripe, virus respiratorio sincitial, u otros. Esta tecnología también está desarrollada: la plataforma de diagnóstico CARMEN que combina microfluídos con tecnología de detección basado en CRISPR.

10. Transparencia, veracidad y coordinación siguen siendo una asignatura pendiente. Es sorprendente que todavía no se tengan datos fiables, coordinados y de forma inmediata del número de PCR que se hacen, cuántas son positivas, número de ingresados, enfermos en UCI y fallecimientos. Sin datos es muy difícil gobernar una pandemia. Por otra parte, sigue siendo fundamental una información veraz y trasparente sobre el virus y la enfermedad para evitar la proliferación de noticias falsas, malas interpretaciones o bulos. La falta de coordinación es desesperante.

Por último, una pregunta frecuente: ahora se detectan muchos más asintomáticos, ¿se está debilitando el virus?

El virus ni se está debilitando ni se está haciendo más virulento, no tenemos evidencias en este momento de que haya cepas más o menos virulentas. El SARS-CoV-2 es relativamente estable, al menos mucho más que otros virus como el de la gripe, que es el campeón de la variabilidad. Eso es debido a que tiene un mecanismo de control de las mutaciones, una proteína (nsp14-ExoN) que actúa como una enzima capaz de reparar los errores que pueden ocurrir durante la replicación del genoma.

Lo que está ocurriendo ahora, la sensación de que hay menos casos graves, no es debido a una mutación del virus, a que sea menos virulento. Es debido a otros factores extrínsecos al virus: estamos detectando muchos más casos asintomáticos porque se hacen más PCR y se están rastreando los brotes; las medidas que hemos tomado (mascarilla, higiene, distanciamiento, …) están evitando que el virus llegue a las personas más susceptibles, que se están protegiendo mucho mejor y toman precauciones; quizá estas medidas también contribuyan a que la carga viral sea menor; el tratamiento médico ha mejorado, ahora sabemos algo más sobre la enfermedad y los médicos saben a qué se enfrentan y comienzan los tratamientos antes; el sistema sanitario ya no está colapsado y se pueden atender mucho mejor los casos que llegan a ingresar y a las UCI. Pero como digo, el virus no parece que se haya atenuado y si infectara ahora a una persona susceptible (mayor de 75 años con patologías previas, por ejemplo), en principio la enfermedad sería igual de grave.

Sin embargo, esto no quiere decir que no existan mutaciones. Se ha identificado alguna mutación que puede afectar a la capacidad de infección del virus. En concreto desde hace meses se ha descrito una mayor presencia de aislamientos del coronavirus que portan una mutación denomina D614G. Se denomina así porque el aminoácido en la posición 614 de la proteína S del coronavirus ha mutado de un ácido aspártico (Asp o D) a una glicina (Gly o G). Los estudios en modelos in vitro, en cultivos celulares, demuestran que la nueva cepa con la mutación G614 infecta con mayor eficiencia las células que la cepa original. Parece ser que el mutante presenta una mayor cantidad de proteínas S en su superficie, por lo que se facilita la entrada a las células. También se ha demostrado que las personas infectadas con la variante mutante G614 tienen una carga viral más alta (medida como ARN viral) en las vías respiratorias superiores que los infectados con la variante original. Además, esta variante comenzó a circular de manera frecuente a partir de febrero de este año y ya es predominante en Europa, Estados Unidos y también en América del Sur. Sin embargo, aunque esto sugiere que la variante mutante puede ser más infecciosa, esto no quiere decir que sea más virulenta, más patógeno o que produzca una enfermedad más grave. Son dos cosas distintas, la capacidad de transmitirse y ser contagioso, y la virulencia y gravedad de la infección. La mutación no se asocia con un aumento de la severidad de la enfermedad.

Para los que niegan el virus, los que dicen que las PCR no sirven para nada, los que no quieren llevar mascarillas, los que no creen que haya pandemia, van aquí tres gráficas (compara sobre todo la situación en agosto respecto a la de junio): 

Fuente: El País.

NOTA: COMUNICADO DE LA JUNTA DE GOBIERNO DEL COLEGIO OFICIAL DE BIÓLOGOS DE EUSKADI (10 de agosto de 2020)

Hay que ser muy prudentes a la hora de hacer afirmaciones categóricas. A día de hoy, hay en la base de datos bibliográfica PubMed más de 39.000 artículossobre SARS-CoV-2 y COVID-19. Ningún profesional es capaz de asimilar tal cantidad de información. La incertidumbre es grande, pero en medio de una pandemia que en seis meses ha causado cerca de 20 millones de casos y más de 730.000 muertos consideramos una irresponsabilidad muchas de las afirmaciones que contienen ese documento, que pueden conducir a confusión a parte de la ciudadanía. A continuación, sin ánimo de ser exhaustivos, revisamos algunas de las afirmaciones y conclusiones extraídas de dicho documento:

Sobre el confinamiento

Se dice:  “Con los datos recopilados de diferentes países se observa que los estados con un confinamiento más estricto y de una mayor duración, como han sido Bélgica, España, Euskadi (CA) y Reino Unido son los de mayor tasa de mortalidad por 100.000 habitantes de Europa, frente a países con un confinamiento más flexible, de menor duración e incluso sin confinamiento.” 

En repetidas ocasiones el autor confunde correlación con causalidad. Que correlación no implica causalidad, es algo esencial en ciencia y se olvida muchas veces. Suele ser muy tentador asumir que un determinado hecho es la causa de otro. Sin embargo, quizá esa correlación entre hechos puede ser mera coincidencia. El hecho de que dos eventos se den habitualmente de manera consecutiva no implica que uno sea causa del otro. Es absurdo, pero si se analizan los datos resulta que el dinero que se gasta Estados Unidos en ciencia y tecnología en los últimos diez tiene una correlación del 99% con el número de suicidios en ese país por ahorcamiento, estrangulación o asfixia. Obviamente, correlación no implica causalidad. El autor da a entender que el confinamiento estricto origina una mayor mortalidad y un mayor número de casos. Esto es erróneo, la mayor mortalidad depende del momento en el cuál se adopta el confinamiento, es decir, cuanto más tarde se adopte respecto a los primeros casos detectados en el país, más mortalidad se producirá, ya que habrá un número de casos de personas asintomáticas o con síntomas leves que están transmitiendo el virus en la comunidad.

Se dice: “Suecia, que ha optado por una estrategia totalmente diferente, aunque presente valores algo más altos que los demás países, estos datos se han mantenido a lo largo de estos dos meses y medio como si se tratase de una gripe estacional, y, por supuesto creando una mayor inmunidad en la población.”

Se ha demostrado que no existe una mayor inmunidad al SARS-CoV-2 comparada con otros países de Europa: seroprevalencia en Suecia 7,3% a finales abril, en España 6,2%, en Ginebra 10,8% (ver referencia 1). Además la mortalidad en Suecia no ha sido menor que en los países de su entorno, que impusieron rápidamente un confinamiento estricto (ver referencia 2).

Sobre las PCR

Se dice: “Como primera incertidumbre, se sabe que con esta técnica un positivo no quiere decir que éste sea viable o no, es decir, que tenga capacidad de infectar o no, ya que para ello tendríamos que ir a confirmación mediante cultivos celulares.”

Evidente. Hasta nuestro entender, no conocemos ningún documento que afirme que la técnica de PCR detecte el virus viable. Sólo detecta fragmentos específicos de ácido nucleico, pero eso no quiere decir que no puede emplearse como herramienta diagnóstica.

Se dice: “Como segunda incertidumbre, no se tiene claro a ciencia cierta si el SARS-CoV-2 se ha aislado correctamente, se puede confundir el virus de ARN con vesículas extracelulares o exosomas que contienen proteínas y ARN, que se pueden confundir con un virus habiendo sido necesario que ese aislamiento se hubiese ajustado a los postulados de Koch, lo cual, según dijo la misma OMS, no llegó a cumplirse. La única prueba que se ha presentado es la secuenciación de nucleótidos en base a bibliotecas genómicas.”

Falso. Desde febrero del 2020 se tiene demostración de que el virus se ha aislado de pacientes con neumonía, se han obtenido fotografías de microscopia electrónica y se ha secuenciado su genoma (ver referencia 3). Se ha aislado el virus SARS-CoV-2 viable de muestras humanas y de animales inoculados, confirmándose los postulados de Koch (ver referencia 4). Se ha aislado el virus y multiplicado en cultivos celulares y animales de experimentación para hacer análisis de su patogenicidad (ver referencia  5).

Se dice “Como tercera incertidumbre, los test de PCR hacen una secuenciación de un material genético que tiene que transformar previamente de ARN a ADN y luego hacer la lectura de la secuencia de nucleótidos y que coincida con lo que se supone pertenece al virus, pero el problema es que la PCR sólo analiza unos 200 nucleótidos mientras que la secuencia genómica del virus tiene cerca de 30.000, luego el fragmento para comparar es muy pequeño.”

Falso. Doscientos nucleótidos son más que suficientes para diferenciar secuencias genéticas de organismos muy parecidos, si se eligen las regiones correctas. Los test de PCR se han diseñado para que sean específicos para detectar SARS-CoV-2 y para que no den reacción cruzada con otros coronavirus o virus y bacterias que causan infecciones respiratorias. Los test de PCR tienen una especificidad del 100%. Existen varios ensayos de RT-PCR para detectar específicamente el SARS-CoV-2 y múltiples referencias, a modo de ejemplo ver referencias 6, 7 y 8.

Se dice:  “Como cuarta incertidumbre el SARS-CoV-2 comparte el 80% de su genoma con el SARS-CoV-1 y, por tanto, ser este el que se detecta y no el 2, además de poder coincidir con otros coronavirus.”

Falso. Como se ha comentado en el párrafo anterior, las pruebas de PCR para SARS-CoV-2 se han diseñado para que no den reacción cruzada con los otros coronavirus humanos (los cuatro que causan el catarro común, el SARS-CoV-1 y el MERS). Por otra parte, desde 2004 no se ha detectado en el mundo casos por el SARS-CoV-1. Además, la enfermedad que causaba el SARS-CoV-1 era muy diferente a la COVID-19 y el virus estaba presente en el tracto respiratorio bajo, no en la nariz como en el caso de SARS-CoV-2.

Se dice: “Como quinta incertidumbre la prueba de PCR es complicada desde el punto de vista que un pequeño fragmento se amplifica millones de veces, por lo que cualquier fragmento de ARN que pudiera haber en la sangre o en una muestra celular se amplificaría de ahí́ que pudiera haber muchos falsos positivos, por lo que se puede deducir que de todos los casos positivos que se detectan al menos el 50% son falsos positivos.”

Falso. De nuevo cuando se valida un test se incluyen muestras negativas que no contienen el virus y se comprueba que el test no las detecta, esto se describe como la sensibilidad del test. Los test de PCR tienen una sensibilidad muy alta (entre el 80-100%, dependiendo del test). Si el test da negativo es muy probable que no se haya detectado el material genético del virus. La especificidad es del 100%, luego si es positivo, es que se ha detectado ARN viral y el paciente está infectado. Para entender los conceptos de sensibilidad, especificidad, falso negativo y falso positivo, ver Test, test, test: los tres test del coronavirus.

Se dice “Los datos empíricos de las RT-PCR tienen muchas deficiencias, como prueba que se vincule específicamente a SARS-CoV-2 con la COVID-19, ya que en donde se han hecho muestreos significativos encontramos un 80% de asintomáticos y un 17% de «sintomáticos leves», es decir, con síntomas inespecíficos como tos o fiebre baja, (recordemos que los coronavirus están frecuentemente presentes en las mucosas de personas con catarro o resfriado).”

La enfermedad de la COVID-19 es una infección que puede presentar un rango amplio de manifestaciones que van desde no tener síntomas, a fiebre, dolor de garganta, tos seca, congestión, dolor de cabeza, dolor muscular, fatiga, pérdida de olfato o gusto, falta de aliento y confusión. La enfermedad puede progresar y causar síntomas severos y muerte. El virus se ha aislado en pacientes que presentan o no presentan síntomas. Una búsqueda en la literatura científica solo arroja un artículo que haga referencia a un 80% de asintomáticos (ver referencia 9), pero en el que el 3% de ellos tuvo que ser intubado. Los datos de asintomáticos son más bajos que lo que dice el autor, normalmente entre el 30-50%.

Se dice: “Pero teniendo en cuenta todas estas incertidumbres del test, y sabiendo que los biólogos somos los profesionales que realmente controlamos la técnica de PCR se debe decir que en el momento de la desescalada no se puede utilizar como principal herramienta una técnica con tantos falsos positivos para tomar medidas de tipo sociopolítico de influencia directa en la economía del país, cuando lo realmente esencial en este momento es controlar que no haya ni un numero importante de hospitalizaciones ni de ingresos UCI en los centros sanitarios.”

No solo los biólogos sino que muchos otros profesionales dominan la técnica de la RT-PCR: bioquímicos, biotecnólogos, farmaceúticos, veterinarios, médicos, personal técnico. La PCR no es una técnica que de “tantos” falsos positivos, y es ampliamente empleada en los laboratorio de Microbiología Clínica en el diagnóstico de otras muchas enfermedades infecciosas. En el caso de la RT-PCR, los posible falsos positivos pueden ser debidos a una contaminación en el procesamiento de las muestras, reacción cruzada con otros virus, incluso fallo en el etiquetado, pero la probabilidad como hemos dicho es muy baja.

Sobre los asintomáticos

Se dice: “Se puede dar a equivoco la utilización del término asintomático con el de presintomático. El primero es en la total normalidad de salud, por lo que no tiene la enfermedad y, por tanto, no contagia. El segundo tiene algún síntoma típico de picor en nariz o garganta, todavía sin la sintomatología propia de toses o estornudos, al igual que con la gripe, con lo que en poco tiempo pasaría a ser sintomático. Es decir, el primero no contagia, el segundo muy difícilmente contagia, se tendrían que dar unas condiciones de relación personal más bien en intimidad, y el tercero es difícil que contagie al exterior y más fácil en interior con condiciones de poca renovación de aire.”

Falso. Se ha comprobado que los asintomáticos tiene una carga viral similar a los sintomáticos (ver referencia 10). Los estudios de trazado de contactos están poniendo de relieve que las personas asintomáticas, sí que son capaces de transmitir el virus y han causado diversos brotes (ver referencia 11). Presintomático no quiere decir que tenga picor de nariz o garganta, sino que no muestran síntomas en un momento dado, pero que 1-2 días después los empezaran a mostrar de una forma leve o más severa. También se ha visto que los presintomáticos son capaces de trasmitir el virus en ese “periodo ventana” (ver referencia 12).

Sobre las mascarillas

Se dice: “No hay evidencia científica de que la mascarilla evite el contagio … En ningún momento de la época de gripe se ha exigido a la población el uso de la misma. Por lo tanto, como no se han realizado estudios sobre la prevención de las mascarillas respecto al SARS-CoV-2, lo único científicamente válido por su semejanza vírica es lo que se investigó en su momento para la gripe, donde no se hallaron evidencias de que se previniese el contagio con las mascarillas … “¿Cuál es la razón para que el estado español sea el único país de Europa que obligue al uso de las mascarillas en espacios exteriores cuando a OMS no lo establece como obligación?”.

Las mascarillas se recomiendan, por ejemplo, en EE.UU. para el personal sanitario no vacunado contra la gripe para evitar que contagien a pacientes a los que tratan.  El CDC las recomienda para personal no sanitario con síntomas gripales que pueda entrar en contacto con otras personas (ver referencia 13). La OMS, pese a decir que no hay todavía evidencia de los beneficios de llevar mascarilla en la comunidad, sí que especifica que podría ser de utilidad para los que vayan a estar en contacto con gente con síntomas gripales o para contener las gotitas respiratorias (ver referencia 14). Hay diversos estudios que demuestran que las mascarillas reducen la detección de coronavirus y virus de la gripe en gotas respiratorias en pacientes sintomáticos (ver referencia 15). En el caso concreto del SARS-CoV-2 se ha demostrado la transmisión aérea del virus y que el uso de la mascarilla reduce significativamente el número de infecciones (ver referencia 16).

Sobre la vacunación de la gripe y tasa de mortalidad

Se dice: “Realizando un estudio estadístico con relación a la vacunación de la gripe y tasa de mortalidad por 100.000 habitantes, se aprecia que los estados donde se da la mayor vacunación de la gripe en personas mayores de 65 años, como Bélgica, España y Reino Unido, son los de mayor tasa de mortalidad por 100.000 habitantes de Europa.”

De nuevo, es un error de principiante confundir correlación con causalidad: que algo parezca que ocurra al mismo tiempo no quiere decir que sea la causa de que ocurra. Tienes varios ejemplos curiosos en esta web. De todas formas, hay estudios que vinculan una mayor tasa de vacunación contra la gripe con una menor mortalidad por COVID-19, y otros en los que no se ve incrementado el riesgo con otros coronavirus y virus respiratorios (ver referencias 17 y 18). Incluso se ha sugerido que la vacuna de la gripe pueda dar inmunidad cruzada contra SARS-CoV-2 como ocurre con otros coronavirus (ver referencia 19).

Que se encuentren mayores tasas de vacunación en algunos países que en otros depende de su sistema de salud, de la cantidad de población de riesgo, de cómo de efectivas sean sus campañas de vacunación, del acceso a la vacuna. La mortalidad puede depender también del sistema sanitario, de la pirámide poblacional. No hay ninguna evidencia que relacione la vacuna de la gripe con la mortalidad por COVID-19.

Se dice: “En principio, hay que tener en cuenta que el coronavirus siempre ha formado parte, en una pequeña proporción, de las cepas que componen el virus de la gripe, y por otra parte en la vacuna de este año se ha incluido la cepa de la gripe A.”

Falso. Cualquier persona con unos conocimientos básicos de virología sabe que los coronavirus no son una cepa de la gripe, son virus diferentes. La gripe es un virus que pertenece a la familia Orthomyxoviridae, mientras que los coronavirus son de la familia Coronaviridae. Hay cuatro coronavirus que circulan normalmente en humanos, CoV 229E, CoV HKU1, CoV NL63 y CoV OC43 que circulan normalmente durante los meses de invierno, que causan el 30-40% de los catarros, que no hay que confundir con los virus de la gripe.

 Se dice: “En el mundo se llegan a contabilizar entre 6.000.000 a 8.000.000 de casos de contagios de gripe y cerca de 650.000 fallecidos, es decir 9,3% de letalidad y por la COVID-19, hasta la fecha, se llevan contabilizados 17.900.000, con 680.000 fallecidos, es decir 3,8% de letalidad, por tanto inferior a la de la gripe.”

Falso. Las tasas de mortalidad no pueden calcularse con exactitud en medio de un pandemia, es necesario tener el número exacto de personas contagiadas y de fallecimientos, algo que en este momento no es posible. Según la OMS se producen anualmente 3-5 millones de casos de gripe severa de los que mueren entre 290.000-650.000. Pero  hay muchos más casos que no producen síntomas severos. Al no ser una enfermedad que se tenga que reportar de forma obligatoria es muy difícil hacer estimaciones. No obstante, se estima que la mortalidad de la gripe estacional es de 0,1%. Se puede consultar también Sobre la tasa de letalidad.

Sobre la vacuna de la COVID-19

Se dice: “En relación con la información sobre la vacuna que se está preparando en diversos países del mundo, hay que decir que ésta puede tener grandes incertidumbres de eficacia y de efectos secundarios, ya que, en primer lugar, estamos hablando de que para desarrollar una investigación fiable de una vacuna se necesita de un periodo de tiempo mayor, cercano a los 6 años y que, por otra parte, al igual que con la de la gripe, estamos hablando de cepas que pueden ir mutando con gran rapidez.”

Las vacunas están siguiendo todos los pasos necesarios para probar eficacia y seguridad, ya que están desarrollando los estudios en fase 1, 2 y 3 como en cualquier otro fármaco. Lo que está permitiendo que las vacunas se aceleren tanto es: 1) los procedimientos administrativos se están acelerando, las agencias regulatorias están revisando con prioridad todos los fármacos y vacunas que se les presentan sobre COVID-19, por razones de emergencia sanitaria; 2) se ha incrementado como nunca la financiación, lamentablemente eso no es lo habitual; 3) se han implementado rápidamente consorcios entre centros de investigación y farmacéuticas que han acelerado el conocimiento sobre la COVID-19; 4) las farmacéuticas han empezado a invertir, asumiendo riesgos, en los procesos de manufacturación de las vacunas, aunque algunas de ellas puedan fallar y no ser aprobadas. Esto implica poner en marcha plantas de procesamiento, encontrar suministros para la fabricación, envasado, etc, … Todo esto puede hacer que una vacuna en lugar de llevar años desarrollarse lo pueda hacer en uno o dos años. En definitiva, se trata de acelerar los pasos pero no saltarse ningún paso, por eso las agencias reguladoras solo van autorizar vacunas por criterios científicos, se va a ser tan rigurosos como si el desarrollo hubiera llevado 10 años. No se suprimen fases, se solapan. Se es más exigente en la autorización de vacunas que de cualquier medicamento.

Respecto a la mutación del SARS-CoV-2, el coronavirus no tiene nada que ver con el virus de la gripe: no es un virus con el genoma fragmentado, no experimenta recombinación y su velocidad de mutación es mucho más lenta, por poseer una proteína (nsp14-ExoN) que actúa como una enzima capaz de reparar los errores que pueden ocurrir durante la replicación del genoma. SARS-CoV-2 muta mucho más despacio que el virus de la gripe (ver referencia 20)

Este documento ha sido elaborado por Elizabeth Diago Navarro (@elitxudn), Research Scientist en el NYC Department of Health, Office of Emergency Preparedness and Response (EE.UU.), y por Ignacio López-Goñi (@microbioblog), Catedrático de Microbiología en la Universidad de Navarra (España), ambos biólogos.

Referencias

(1) SARS-CoV-2 seroprevalence in COVID-19 hotspots. Comentario en The Lancet, 6 de julio de 2020.

(2) Managing COVID-19 spread with voluntary public-health measures: Sweden as a case study for pandemic control. Kamerlin, SCL, y col. 2020. Clinical Infectious Diseases, ciaa864.

(3) A Novel Coronavirus from Patients with Pneumonia in China, 2019. Zhu, N., y col. 2020. N Engl J Med 2020; 382:727-733

(4) Viable SARS-CoV-2 in various specimens from COVID-19 patients. Jeong, HW., y col. 2020. Clin Microbiol Infect.

(5) The pathogenicity of SARS-CoV-2 in hACE2 transgenic mice. Bao, L., y col. 2020. Nature (583): 830–833.

(6) LabCorp COVID-19 RT-PCR test EUA Summary – 7/24/2020

(7) Tide Laboratories DTPM COVID-19 RT-PCR Test EUA Summary.

(8) Protocol: Real-time RT-PCR assays for the detection of SARS-CoV-2. Institut Pasteur, Paris

(9) COVID-19: in the footsteps of Ernest Shackleton. Ing AJ, y col. 2020.Thorax (75):693-694.

(10) Clinical Course and Molecular Viral Shedding Among Asymptomatic and Symptomatic Patients With SARS-CoV-2 Infection in a Community Treatment Center in the Republic of Korea. Lee, S., y col. 2020. JAMA Intern Med.

(11) Asymptomatic transmission during the COVID-19 pandemic and implications for public health strategies. Huff, HV., y col. Clinical Infectious Diseases, ciaa654

(12) Presymptomatic Transmission of SARS-CoV-2 — Singapore, January 23–March 16, 2020. We, W., y col. 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep (69):411–415.

(13) Interim Guidance for the Use of Masks to Control Seasonal Influenza Virus Transmission. Guidelines and Recommendations. CDC.

(14) Advice on the use of masks in the community setting in Influenza A (H1N1) outbreaks. WHO.

(15) Respiratory virus shedding in exhaled breath and efficacy of face masks. Leung, NHL., y col. Nature Medicine (26): 676–680.

(16) Identifying airborne transmission as the dominant route for the spread of COVID-19. Zhang,  R., y col. 2020. PNAS, 117 (26) 14857-14863.

(17) Epidemiological evidence for association between higher influenza vaccine uptake in the elderly and lower COVID‐19 deaths in Italy. Marín‐Hernández, D., y col. 2020. Journal of Medicla Virology.

(18) Influenza vaccine does not increase the risk of coronavirus or other non-influenza respiratory viruses: retrospective analysis from Canada, 2010-11 to 2016-17. Skowronski, DM., y col. 2020. Clinical Infectious Diseases, ciaa626.

(19) The possible beneficial adjuvant effect of influenza vaccine to minimize the severity of COVID-19. Salem, ML., y col. 2020. Medical Hypotheses (140): 109752

(20) Here’s how scientists are tracking the genetic evolution of COVID-19. Moshiri, N. 2020. The Conversation.

Más información:

¿Qué sabemos del documento del Colegio Oficial de Biólogos de Euskadi acerca de las medidas tomadas durante la crisis? Newtral (13 de Agosto de 2020)

Tres gráficas para los negacionistas

Nota:

En este documento lo único que se ha hecho es comentar y rebatir algunas de las reflexiones del Decano del COBE con el que no estábamos de acuerdo y nos parecían un error. Ante el aluvión de comentarios ofensivos que estamos recibiendo, a partir de ahora no se publicarán más comentarios.

Lluis Montoliu, investigador del Centro Nacional de Biotecnología (CNB-CSIC) ha explicado los últimos avances en la aplicación de la tecnología CRISPR al diagnóstico virológico del SARSCoV2. 

Ha comenzado contando el descubrimiento de CRISPR, con una mención obligaba a Francis Mojica, la variabilidad de los distintos sistemas CRISPR y su tremenda versatilidad. La versión 1.0 de CRISPR han sido herramientas genéticas para detectar, cortar y editar secuencias de ADN, pero desde el año 2017 se han ido desarrollando nuevas versiones de CRISPR (versión 2.0) capaces de cortan ARN de forma inespecífica y con nuevas aplicaciones. Bajo distintos acrónimos, cada uno más curioso, se han ido desarrollado nuevos sistemas basados en diferentes tipos de proteínas Cas que se están aplicando para la detección de secuencias virales. Por ejemplo, los sistemas SHERLOCK (CRISPR-Cas13a) que permite ARN con una sensibilidad a nivel atomolar; DETECTR (CRISPR-Cas12a) para cortar ADN de cadena sencilla; CARMEN que combina el sistema SHERLOCK con tecnología microfluídica de nanogotas para ensayos masivos; CONAN (CRISPR-Cas3) capaz de cortar ADN de forma inespecífica. Estos sistemas permiten desarrollar métodos de detección de virus sencillos y rápidos tipo “point of care”.

En comparación con el diagnóstico por RT-PCR, el sistema CRISPR DETECTR, en concreto, es más rápido (menos de 30 minutos) y sencillo, (solo necesitan reactivos, pipetas y un termobloque), aunque son menos sensible y no es cuantitativo. Por ello, DETECTR puede ser un método excelente de cribado poblacional. Aunque todavía no se pueden comercializar, el pasado 8 mayo la FDA norteamericana aprobó su uso de emergencia como sistema de detección. Por otra parte, la capacidad del sistema CRISPR-Cas13d de cortar el ARN viral se está ensayando como posible antiviral. Obviamente, uno de los retos es asegurar la especificidad del sistema y que solo destruya el genoma del coronavirus y no otros ARN celulares.  

Víctor J. Cid, Catedrático de Microbiología de la Facultad de Farmacia de la Universidad Complutense de Madrid ha presentado un resumen de la investigación y desarrollo de los tratamientos frente al COVID-19. Aunque de momento no existe ningún tratamiento especifico, a día de hoy hay ya 2749 ensayos clínicos en curso (Referencia). Aunque existen diversas estrategias, muchos de los ensayos se basan en reposicionar fármacos ya empleados para otras funciones, basándose en lo que se va conociendo sobre la biología y replicación del virus y sobre su efecto en nuestras células.

– Inhibir y neutralizar la fase de unión del virus a la célula, a través de la proteína S que se une al receptor celular ACE2 y necesita la acción de determinadas proteasas celulares, como la furina: lectinas que unen azucares para bloquear la espícula S, anticuerpos monoclonales o suero de personas convalecientes (sueroterapia), administración del receptor ACE2, inhibidores de la furina, …

– Fase de fusión de la envoltura del virus y las membranas celulares, que depende de otras proteasas celulares como la TMPRSS2 y de una bajada de pH: inhibidores de las proteasa celulares, compuestos lisosomotrópicos que inhiben el pH, …

– Fase de expresión del ARN, síntesis de poliproteinas y procesamiento posterior: inhibidores de las proteasa virales, …

– Fase de replicación: inhibidores de la RNA polimerasa, helicasa, metiltransferasa viral, …

– Otros fármacos como antiinflamatorios: corticoides, antioxidantes e

distintos inhibidores de la interleuquinas 6, interferones, lactoferrina, ivermectina, etc …

Luis Enjuanes, Profesor de Investigación del CNB-CSIC ha explicado el efecto del cambio climático en la distribución de los virus, con ejemplos concretos de virus transmitidos por mosquitos (arbovirus) como el cambio en la distribución mundial del virus de la lengua azul, el zika o el virus del Nilo Occidental. Respecto a los coronavirus, ha explicado que todos proceden de murciélagos. El paso al ser humano ha ocurrido a través de distintos animales intermediarios, las civetas en el caso del SARCoV1 o los camellos en el caso del MERS (Las civetas de granja se consumen como delicatesen en China, y la leche y orina de camella se beben en Oriente Medio). En el caso del SARSCoV2 sabemos que su origen son también los murciélagos pero todavía no está claro el animal intermediario (se ha sugerido el pangolín y las serpientes, pero no es definitivo).

Probablemente, las cuatro características que hacen que el SARSCoV2 sea un virus muy fácil de diseminarse y de difícil control sean: la presencia del virus en personas asintomáticas que lo pueden transmitir, su enorme capacidad de infectar distintos tipos celulares y causar distintas patologías (en pulmón, intestino, riñón, cerebro, corazón, vasos sanguíneos, páncreas, …), su capacidad de inducir una respuesta inmune limitada, y la reemergencia en un 14% de los infectados en pacientes “recuperados”.

Respecto a la vacuna que se está desarrollando en su laboratorio, han caracterizado los genes de virulencia, esenciales para la patogenicidad del virus. Han reconstruido de forma artificial el genoma del virus, sintetizando fragmentos del genoma y ensamblándolos para generar un cromosoma artificial. Esto les permite obtener una colección de mutantes en los que le faltan desde uno, hasta cinco genes de virulencia (genes 3, 4a, 4b, 5, E). En modelos con SARSCoV1 y MERS, demostraron que estos mutantes no eran virulentos, el virus no se propagaba en las células pero el ARN era capaz de replicarse. No son, por tanto, auténticos virus sino fragmentos de ARN replicantes, replicones. Estos replicones eran capaces de proteger al 100% de los ratones infectados con el virus, actuando como vacunas. Están trabajando en dos prototipos: un basado en nanopartículas como vehículo del ARN replicon y otro en VLPs.

Juan García Arriaza, Investigador Contratado del CNB-CSIC que trabaja en el laboratorio de Mariano Esteban, ha explicado el desarrollo de una vacuna preventiva frente a COVID-19 basada en poxvirus recombinantes. Utilizan como vector el virus vaccinia Ankara modificado (MVA). Se trata de un vector basado en el virus vaccinia que, tras más de 500 pases en el laboratorio, ha ido perdiendo los genes de virulencia, está muy atenuado y no es capaz de replicarse en células humanas, es por tanto muy seguro. Además, tiene otras ventajas: flexibilidad, permite incluirle otros genes; es muy inmunogénico; de fácil de administración y bajo coste de producción. Es un vector ideal, que ya se ha utilizado como vacuna contra la malaria, la tuberculosis, cáncer y otras infecciones virales. En el caso de SARSCoV2, están ensayando dos prototipos de vacunas MVA que expresan la proteína S del coronavirus. En modelo de ratón, las vacunas producen una potente y duradera respuesta humoral (de anticuerpos neutralizantes) y celular (respuesta de alta calidad con distintos tipos de citoquinas). Ahora está pendiente repetir en otros modelos animales (hámster y primates no humanos), y comenzar las fases clínicas (plan previsto: fase I en diciembre 2020, II en marzo-abril 2021 y III en verano 2021).

Adolfo García-Sastre, Co-director del Global Health & Emerging Pathogens Institute y del Icahn School of Medicine at Mount Sinai en Nueva York, ha explicado su estrategia para buscar antivirales frente al SARSCoV2, en colaboración con otros equipos. Su trabajo consiste en buscar posibles inhibidores de las interacciones entre el virus y las proteínas humanas. Para ello se ha basado en estudios de las interacciones entre las proteínas del virus y las proteínas humanas (el interactoma) y en los cambios de fosforilación de las proteínas humanas inducidos  por el virus (el fosfoproteoma). Han seleccionado y probado más de 400 compuestos distintos, y han encontrado compuestos sin efecto, con efecto antiviral, en incluso con efecto proviral, in vitro en cultivo celular. El siguiente paso son los estudios en modelos animales y la terapias de combinación. Un compuesto que destaca por su actividad antiviral in vitro es la Aplidina de PharmaMar, que ya ha comenzado los ensayos clínicos.

La mesa redonda se centrado sobre vacunas y se ha unido María Jesús Lamas, Directora de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Algunos comentarios que se han hecho:

Nos interesan vacunas cuanto antes, pero seguras, según cuatro principios básicos: i) no hacer el mal, que lo que se haga no cause otros efectos, ii) hacer el bien, que protejan, iii) información y consentimiento de las personas, iv) que estén a disposición de todo el mundo que lo necesite.

Las prisas no pueden ser excusas para saltarse estos requisitos, se trata de acelerar los pasos pero no saltarse ningún paso, por eso las agencias reguladoras. No se suprimen fases, se solapan. Se están empleando vectores en los que ya había mucha experiencia, regulación y autorizaciones para otros antígenos (adenovirus, poxvirus, …), por eso se va más rápido. Se ha acelerado el proceso de obtención de la vacuna también porque ha habido un aumento de inversión sin precedentes. Habrá varios tipos de vacunas, para distintos usos, distintas edades, se necesitan vacunas que se puedan fabricar y distribuir de forma rápida, que sean seguras y que funcionen, aunque no sean las propuestas más sofisticadas y mejores. Y sin perder la confianza de la población para no favorecer los movimientos antivacunas, por eso es importante la transparencia. Solo se van autorizar vacunas por criterios científicos, se va a ser tan rigurosos como si el desarrollo hubiera llevado 10 años. Se es más exigente en la autorización de vacunas que de cualquier medicamento. Otros medicamentos se administran a personas enfermas, las vacunas, en principio, se administran a personas sanas. Se aprueban según la relación beneficio-riesgo: no hay riesgo cero. Después de su aprobación se sigue con una fase IV de farmacovigilancia, cuando se emplean en cientos de miles de personas muy diferentes. En España tenemos el conocimiento, pero falta cooperación y capacidad de ensayos en primates y de producción.

Todos los comentarios escritos en esta entrada del blog son responsabilidad personal mía y no deben ser tomados como citas literales de los participantes en el curso. Puede haber errores de interpretación que asumo personalmente.

Ya está disponible en YouTube el vídeo del segundo día: