Durante este mes de agosto, en el Museo de Ciencias Universidad de Navarra hemos organizado unos campamentos de veranopara niños y niñas de 5 a 12 años. Las actividades se han realizado cada mañana de 9:00 a 13:00 de lunes a viernes. El número de asistentes fue de 25-30 por semana.

La COVID-19 ha supuesto un nuevo reto para organizar esta actividad en condiciones seguras para todos los participantes. El riesgo cero no existe, pero el objetivo ha sido minimizar al máximo las posibilidades de contagio. Se sabe que hay condiciones que pueden favorecerlo y que, en general, lo peor son sitios cerrados, mal ventilados, con mucha gente, muy junta, durante mucho tiempo, gritando o cantando, sin mascarilla y sin higiene.

Contábamos con dos ventajas: la actividad se realizaba durante el mes de agosto y la temática era la naturaleza. Así, se tomaron las siguientes diez medidas:

1. Los padres se comprometían a no enviar a sus hijos al campamento si tenían algún síntoma compatible con la COVID-19 o habían estado en contacto con alguien diagnosticado de la enfermedad.

2. Los monitores del campamento también se comprometían a no asistir si tenían algún síntoma o habían estado en contacto con alguien diagnosticado de la enfermedad.

3. Se realizó una prueba de PCR a los monitores antes de comenzar el campamento.

4. Se les tomaba la temperatura a cada niño, dos veces al día.

5. Todos los participantes debían usar la mascarilla durante toda la actividad.

6. Los participantes se organizaron en pequeños grupos de 6-7 niños con dos monitores por grupo.

7. Los grupos no se mezclaban entre ellos y no se hacían actividades con todos los participantes del campamento juntos.

8. Se realizaba una higiene de manos después de cada actividad y se desinfectaban los materiales de las actividades antes y después de su uso.

9. Se ha evitado la realización de actividades que implique compartir comidas, coger objetos con la boca o similares, y se hicieron turnos para almorzar.

10. Las actividades se han realizado al aire libre. Los días de lluvia, se hacían en el interior del edificio, en espacios amplios y abiertos que permitían mantener la separación entre grupos.

Con estas precauciones, no ha habido ninguna incidencia durante el mes que han durando los campamentos, en los que han participado mas de un centenar de niños y niñas.

Obviamente, un campamento de verano no es el colegio. Evidentemente hay muchas diferencias, pero esta experiencia puede ser útil para insistir en las medidas básicas de mascarillas, higiene, espacios abiertos, bien ventilados, y grupos pequeños y aislados. Medidas que hay que implementar, según las posibilidades, para minimizar las posibilidades de contagio.

Para muchos de nosotros, Robert Koch, junto con Louis Pasteur, son los “padres” de la Microbiología. Koch fue el primero que descubrió que una bacteria era el agente causante de la tuberculosis, el primero en aislar y cultivar el bacilo de la tuberculosis (su bacilo, “el bacilo de Koch”). También demostró que la bacteria Bacillus anthracis era el causante del ántrax o carbunco. La metodología que empleó para demostrar que una bacteria concreta es el agente que causa una enfermedad determinada, la concretó en sus famosos postulados de Koch:

1) el microorganismo tiene que estar siempre presente en los animales que sufran la enfermedad y no en individuos sanos;

2) el microorganismo debe ser aislado y crecer en un cultivo puro;

3) cuando dicho cultivo se inocula a un animal sano, debe reproducirse en él los síntomas de la enfermedad; y

4) el microorganismo debe aislarse nuevamente de estos animales y mostrar las mismas propiedades que el microorganismo original. 

De esta forma, aplicando estos cuatro postulados, los microbiólogos fueron capaces de demostrar el origen infeccioso de muchas enfermedades, una etapa de la historia de la ciencia (entre finales del siglo XIX y principios del XX) que se conoce como la Edad de Oro de la Microbiología. A pesar de la enorme importancia de estos postulados para el desarrollo de la microbiología y de la teoría de la infección, tienen muchas excepciones.

El mismo Koch ya se dio cuenta que había situaciones en las que no se cumplían sus postulados. La bacteria Vibrio cholerae, el causante del cólera y que él mismo descubrió, se podía aislar de personas enfermas y de portadores sanos sin síntomas, por lo que no cumplía el primer postulado. De hecho el mismo Koch fue el primero en incorporar el concepto de portador sano: una persona sana que no manifiesta la enfermedad pero que es portadora del microorganismo y puede contagiar a otros, lo que ahora denominados asintomático. Por otra parte, Koch no fue capaz de aislar y obtener en cultivo puro la bacteria Mycobacterium leprae, causante de la lepra, algo que todavía hoy en día sigue siendo imposible. 

En realidad hay muchos otros casos en los que no se cumplen los postulados. En muchas otras enfermedades existen portadores asintomáticos: desde las fiebres tifoideas, la tuberculosis, hasta muchas enfermedades virales como la polio, herpes, hepatitis C, VIH, … En el caso de la polio, por ejemplo, nadie duda de que el virus produce parálisis solo en un % muy pequeño de la población infectada, y que la vacuna ha sido un gran éxito para prevenir la enfermedad, lo que demuestra que el virus es el agente causante.

Todo esto es debido a que no todos los sujetos que están expuestos a un agente infeccioso adquieren la enfermedad. La relación entre un microorganismo patógeno y la enfermedad es mucho más compleja de lo que nos imaginamos. No todos los patógenos afectan por igual a distintas personas. El que un patógeno cause una enfermedad depende de varios factores: del propio microorganismo, del hospedador al que va a infectar y del medio ambiente. Las propiedades del microorganismo influyen en su capacidad de causar una enfermedad: su modo de transmisión, su resistencia o permanencia en el ambiente, la duración de la infectividad, su capacidad para evadir y escaparse del sistema inmune del hospedador, su capacidad de variación y evolución, su resistencia a las terapias antimicrobianas, en definitiva las características biológicas del virus, bacteria o parásito. Pero un mismo microorganismo a unas personas les puede causar una enfermedad mortal mientras que en otras puede pasar desapercibido. Lo hemos visto con el coronavirus SARS-CoV-2,  los menores de edad prácticamente ni se han enterado mientras que en mayores de 85 años la mortalidad podía llegar al 40%.  La edad, el sexo, el estado nutricional, la inmunidad, factores genéticos, la infección al mismo tiempo con otros patógenos, el padecer otras enfermedades, …  influyen y condicionan la aparición y gravedad de la enfermedad.  Y no todo depende del microorganismo y de su hospedador, sino que también influyen otros factores externos y ambientales. La densidad de la población, el clima y cambios ambientales, el abastecimiento de agua, la existencia de un sistema sanitario robusto, los calendarios de vacunación, la distribución de posibles vectores que transmitan el patógeno, la existencia de un reservorio o almacén del patógeno en animales, todo acaba influyendo en que un microorganismo concreto cause una enfermedad determinada.

Un mismo microorganismo puede causar manifestaciones clínicas muy diferentes. Por ejemplo, Mycobacterium tuberculosis no solo se manifiesta como una enfermedad pulmonar, sino que también puede afectar a la piel, a los huesos o a órganos internos. La bacteria Streptococcus pyogenes puede causar desde dolor de garganta, hasta escarlatina, otitis media, mastitis, infecciones en las capas superficiales de la piel (impétigo), en las capas profundas (erisipela), en los casos más severos, fascitis necrotizante, e incluso fiebre reumática o glomerulonefritis posestreptocócica. Estas bacterias no cumplirían por tanto el postulado 4.

También existen microorganismo que denominamos patógenos oportunistas, que en condiciones normales no causan ninguna enfermedad, pero que en determinadas personas inmunocomprometidas pueden acabar siendo mortales, como por ejemplo Candida albicans. En otros casos, un mismo microorganismo es inofensivo hasta que adquiere algún factor de virulencia que lo hace patógeno y muy peligroso: la bacteria Corynebacterium diphteriae solo produce su peligrosa toxina si está infectada por un bacteriófago, y el virus de la hepatitis D solo causa la enfermedad si coinfecta con el de la hepatitis B.

El postulado 3 es muchas veces imposible de comprobar con patógenos humanos porque obviamente no vamos a infectar a la gente para comprobar si se reproduce la enfermedad (aunque esto se ha hecho en los momentos más oscuros de nuestra historia reciente).

Desde el comienzo de la microbiología sabemos que existen muchos microorganismos que no crecen en los medios que les preparamos en el laboratorio y no los podemos cultivar (como el caso ya mencionado de Mycobacterium leprae). Las técnicas de amplificación, secuenciación y detección de genomas independientes del cultivo microbiano está poniendo de manifiesto la existencia de una inmensa cantidad de microorganismos no cultivables, lo que se conoce como la materia oscura del universo microbiano.

Pero donde las limitaciones de los postulados de Koch son más evidentes es en el mundo de los virus, microorganismos que por cierto todavía no se habían descubierto cuando Koch formuló sus postulados. Como ya hemos dicho, muchos virus no causan la enfermedad en todos los individuos infectados, un mismo virus puede causar enfermedades muy diferentes, mientras que diferentes virus pueden causar la misma enfermedad (los virus de la hepatitis, por ejemplo), requisitos de los postulados 1 y 4. Tampoco cumplen el postulado 2, porque hay virus que no se replican en cultivos celulares o para los que no hay un modelo animal adecuado para su multiplicación. La hepatitis C y el papilomavirus son sin duda los causantes de la hepatitis y del cáncer cervical mucho antes de que se pudieran propagar en cultivos celulares. Además, nunca los podremos obtener en cultivo “puro”, porque al ser patógenos intracelulares obligados, siempre hay que cultivarlos dentro de células vivas (lo mismo que las bacterias de los grupos Rickettsia y Chlamydia). El mismo concepto de cultivo “puro” en virología carece de sentido: muchos virus, sobre todo los que tienen un genoma ARN, son en realidad “nubes de mutantes”, en los que podemos definir una secuencia genómica consenso, por lo que se denominan “cuasiespecies” víricas.

La vida ha cambiado mucho desde finales de 1800. Desde hace varias décadas, la aplicación de nuevas técnicas de diagnóstico ha hecho que sea necesario revisar cómo demostrar la relación causal entre un microorganismo y una enfermedad. Las placas de Petri que usaba Koch han sido sustituidas por técnicas de inmunohistoquímica o inmunofluorescencia, microscopía electrónica de transmisión o de barrido, microscopía confocal y las técnicas moleculares de amplificación y secuenciación, que permiten identificar con precisión la presencia de pequeñas cantidades del genoma del patógeno, por ejemplo, en ausencia incluso de la enfermedad (recordemos algo básico, que infección y enfermedad no son lo mismo). La enfermedad de Whipple causada por la bacteria Tropheryma whipplei, la ehrlichiosis humana casada por la bacteria Ehrlichia chaffeensis, la hepatitis C o el síndrome pulmonar por hantavirus, son algunas enfermedades en la que se ha demostrado el agente causante solo por técnicas inmunológicas y moleculares.

Pero es que además en el caso concreto del SARS-CoV-2, se ha aislado el virus de muestras de pacientes, se ha cultivado en células, y se ha ensayado en modelos animales (al menos en macacos, hámster y ratones), en los que se ha reproducido la enfermedad, se ha detectado el virus en los tejidos por técnicas inmunocitoquímicas, se ha analizado la respuesta inmune, se ha estudiado el modo de transmisión y se ha recuperado incluso el virus de los animales infectados (ver referencias 1-4). El virus SARS-CoV-2 cumple los postulados de Koch.

En la imagen de la izquierda se observa una célula ciliada con hebras de moco donde están atrapados los virus. A mayor aumento, en la derecha, se observa la estructura del SARS-CoV-2 entre los cilios de la célula (referencia 5).

El cumplir los postulados de Koch es condición suficiente pero no necesaria para establecer la causa. Si un virus no cumple los postulados de Koch, lo que hay que cambiar son los postulados, que al fin y al cabo son un constructo humano. El poder de los postulados de Koch viene no de su rígida aplicación sino del espíritu de rigor científico que promueven. El dudar de la existencia del SARS-CoV-2 porque no cumple los postulados de Koch es una solemne majadería, que haría sonreír al propio Koch.

Un par de vídeos para «ver» el SARS-CoV-2 en cultivos celulares:

(1) Simulation of the clinical and pathological manifestations of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) in golden Syrian hamster model: implications for disease pathogenesis and transmissibility. Chan, J.F-W., y col. (2020). Clinical Infectious Diseases, ciaa325. https://doi.org/10.1093/cid/ciaa325

(2) Infection with novel coronavirus (SARS-CoV-2) causes pneumonia in Rhesus macaques. Shan, C., y col (2020). Cell Research, (30): 670–677.

(3) A Mouse Model of SARS-CoV-2 Infection and Pathogenesis. Sun, S-H., y col. (2020). Cell Host Microbe. 28(1):124-133.e4. doi: 10.1016/j.chom.2020.05.020.

(4) The pathogenicity of SARS-CoV-2 in hACE2 transgenic mice. Bao, L., y col. (2020). Nature. (583):830–833.

(5) SARS-CoV-2 Infection of Airway Cells. Ehre, C. N Engl J Med. 2020. 383:969. DOI: 10.1056/NEJMicm2023328.

Para más información:

Sequence-based identification of microbial pathogens: a reconsideration of Koch’s postulates. Fredericks D.N., & Relman D.A. (1996). Clinical Microbiology Reviews, 9 (1), 18-33.

Aunque ya van más de 42.000 artículos sobre COVID-19 y SARS-CoV-2 en PubMed y obviamente no me he leído todos, ni siquiera una pequeña representación, aquí va un breve resumen de diez ideas de lo que sabemos y lo que falta por saber del SARS-CoV-2.

Algunos hitos en el conocimiento del nuevo coronavirus y la enfermedad.

1. Saber quién es. Los primeros casos de SIDA se describieron el 1980 y se tardaron dos años en descubrir quién era el agente causante, el virus VIH. Ahora en sólo cuestión de días, se supo quién era, un nuevo coronavirus, el SARS-CoV-2. La obtención de su genoma completo ha permitido investigar sobre su origen y su relación con otros coronavirus, desarrollar sistema de detección molecular como la RT-PCR, sistemas de identificación y rastrero como Next-Strain que permite seguir la evolución del virus a tiempo real, e incluso sistemas de pre-alerta mediante la monitorización de aguas residuales. Todo esto está permitiendo la detección y rastreo de los nuevos casos y brotes, como jamás antes se había hecho en la historia. 

El diagnóstico temprano junto con el rastreo de los casos y la cuarentena de los contactos es lo que nos puede evitar el confinamiento de la población

2. Conocer su ciclo biológico, cómo entra a las células.  Sabemos cómo el virus SARS-CoV-2 usa la proteína S (spike) de su envoltura para unirse al receptor ACE2 de nuestras células y que las proteasa celulares (la furina y la TMPRSS2) facilitan su entrada al interior. Como ese receptor y esas proteasas están en gran cantidad de tejidos del cuerpo humano, el virus pueda infectar muchos tipos de células diferentes: neumocitos, enterocitos, células secretoras nasales, riñón, endotelio, corazón, … Esta información ha sido esencial para proponer posibles tratamientos y el desarrollo de los candidatos a vacunas.

3. COVID-19 es mucho más que una neumonía. Conocemos mucho mejor la enfermedad. Aunque en un principio la COVID-19 se describió como una neumonía atípica grave, a diferencia de muchas otras enfermedades respiratorias, este coronavirus genera una hipoxia silenciosa, priva de oxígeno al paciente sin que la respiración se vea afectada, llegando a saturaciones del 70%. Además, un número alto de pacientes sufren problemas de coagulación (por afectar a los endotelios) y una respuesta inmune exagerada (tormenta de citoquinas), que acaban en embolias pulmonares, infartos, ictus, problemas hepáticos, de riñón, e incluso alteraciones en el sistema nervioso. Además, ahora se tienen mejor identificados los grupos de riesgo: personas mayores, pacientes con comorbilidad, diabéticos, obesos, … y se conoce la influencia de factores hormonales y sexo. Esto ha supuesto que los tratamientos, todavía experimentales, y el cuidado de los enfermos hayan mejorado, porque se monitoriza mejor a los pacientes y se entiende mejor la evolución de la enfermedad.

4. Mejor entendimiento de la dinámica de transmisión del virus. El SARS-CoV-2 se transmite principalmente de persona a persona mediante las gotículas respiratorias, por vía aérea y el contacto físico. La transmisión por gotículas se produce cuando una persona entra en contacto cercano (menos de 1 metro) con un individuo infectado y se expone a las gotículas que este expulsa, por ejemplo, al toser, estornudar o acercarse mucho, lo que da por resultado la entrada del virus por la nariz, la boca o los ojos. El virus se puede transmitir también por objetos contaminados (fómites) presentes en el entorno inmediato de la persona infectada. Sabemos que los asintomáticos pueden tener la misma carga viral que los sintomáticos y que pueden ser un vector transmisor importante, aunque todavía no sabemos si de igual forma. Conocemos también que existen personas y eventos “super-contagiadores”, situaciones en las que el contagio es mucho más fácil: un 10-20% de los infectados que actúan como “super-contagiadores”, en lugares cerrados, concurridos y mal ventilados, con personas muy próximas, y dónde se grita, canta, tose o estornuda, con frecuencia y sin precauciones.

(Fuente: BMJ)

5. Cooperación. Está siendo fundamental la cooperación internacional, entre entidades públicas y privadas, centros de investigación, gobiernos y empresas que jamás antes se había dado a este nivel: desde el desarrollo de ensayos clínicos para lograr medicamentos promovidos por la OMS y otros países, hasta el diseño, evaluación, fabricación y distribución de las futuras vacunas, muy variadas y con tecnologías muy diferentes.

¿Y qué es lo más importante que nos queda por conocer?

6. ¿Por qué muchas personas no presentan síntomas? Se ha sugerido que puede ser por desarrollar una respuesta inmune rápida, por presentar una inmunidad previa por una reacción cruzada con otros coronavirus, por factores genéticos o porque la carga viral sea muy baja en el momento de la infección. En los niños pequeños se ha sugerido además que pueden tener un sistema inmune inmaduro que no desarrolle esa tormenta de citoquinas que parece ser uno de los factores que agrava la enfermedad, o que la frecuencia de estímulos inmunológicos recibidos por las vacunas infantiles tengan cierto papel protector inespecífico contra el coronavirus. Pero todavía no lo sabemos a ciencia cierta.

7. ¿Qué papel juegan la inmunidad cruzada y las reinfecciones? Aunque es una hipótesis que gana peso (personas no expuestas al SARS-CoV-2 que tienen una inmunidad celular T con memoria por reacción cruzada con los coronavirus responsables de los resfriados), no sabemos todavía qué influencia tiene esto en la COVID-19. Lo mismo ocurre con la posibilidad de reinfectarse, ¿cuánto dura la inmunidad?, ¿de qué depende en este caso concreto?, ¿el haber pasado la enfermedad, protege, cuánto?, ¿es posible la reinfección?, ¿qué pasa con esos pacientes que mejoran, están incluso días sin síntomas y vuelven a recaer?, ¿son reinfecciones, recaídas, mal curados, mal diagnosticados?, ¿cuál es la carga viral, la cantidad de virus, necesaria para la infección?, ¿influye eso en los síntomas o en la gravedad de la enfermedad?

8. ¿Qué efecto tiene la COVID-19 a largo plazo? Un porcentaje de los pacientes sufren secuelas más o menos importantes, que van desde la disnea y la fatiga, hasta daños en tejidos y órganos como pulmones, articulaciones y corazón, alteraciones neurológicas e hipertensión. ¿Puede acabar la COVID-19 siendo una enfermedad crónica?

9. Diagnóstico rápido y diferencial. Tenemos la tecnología pero necesitamos que llegue al ciudadano. Para el control de los brotes, necesitamos acabar de implementar sistemas de autodiagnóstico rápido, sencillos y baratos que no requieran muestras de sangre, a partir de saliva por ejemplo, que no necesiten personal sanitario y que uno mismo pueda realizarlos en su propia casa o lugar de trabajo y de forma repetida. Esto permitiría una monitorización individual de la posible infección. Aunque la sensibilidad sea más baja que las técnicas moleculares como la PCR, la sencillez y la posibilidad de repetir el test con frecuencia podría hacer que este tipo de herramientas fueran muy útiles para el cribado de la población. Esta tecnología ya está desarrollada, solo hay que implementarla.

De la misma manera, como es muy probable que el SARS-CoV-2 conviva en los próximos años con otros patógenos respiratorios, es necesario disponer de sistemas de diagnóstico diferencial, que permitan distinguir rápidamente si se trata de una infección por SARS-CoV-2, otros coronavirus, gripe, virus respiratorio sincitial, u otros. Esta tecnología también está desarrollada: la plataforma de diagnóstico CARMEN que combina microfluídos con tecnología de detección basado en CRISPR.

10. Transparencia, veracidad y coordinación siguen siendo una asignatura pendiente. Es sorprendente que todavía no se tengan datos fiables, coordinados y de forma inmediata del número de PCR que se hacen, cuántas son positivas, número de ingresados, enfermos en UCI y fallecimientos. Sin datos es muy difícil gobernar una pandemia. Por otra parte, sigue siendo fundamental una información veraz y trasparente sobre el virus y la enfermedad para evitar la proliferación de noticias falsas, malas interpretaciones o bulos. La falta de coordinación es desesperante.

Por último, una pregunta frecuente: ahora se detectan muchos más asintomáticos, ¿se está debilitando el virus?

El virus ni se está debilitando ni se está haciendo más virulento, no tenemos evidencias en este momento de que haya cepas más o menos virulentas. El SARS-CoV-2 es relativamente estable, al menos mucho más que otros virus como el de la gripe, que es el campeón de la variabilidad. Eso es debido a que tiene un mecanismo de control de las mutaciones, una proteína (nsp14-ExoN) que actúa como una enzima capaz de reparar los errores que pueden ocurrir durante la replicación del genoma.

Lo que está ocurriendo ahora, la sensación de que hay menos casos graves, no es debido a una mutación del virus, a que sea menos virulento. Es debido a otros factores extrínsecos al virus: estamos detectando muchos más casos asintomáticos porque se hacen más PCR y se están rastreando los brotes; las medidas que hemos tomado (mascarilla, higiene, distanciamiento, …) están evitando que el virus llegue a las personas más susceptibles, que se están protegiendo mucho mejor y toman precauciones; quizá estas medidas también contribuyan a que la carga viral sea menor; el tratamiento médico ha mejorado, ahora sabemos algo más sobre la enfermedad y los médicos saben a qué se enfrentan y comienzan los tratamientos antes; el sistema sanitario ya no está colapsado y se pueden atender mucho mejor los casos que llegan a ingresar y a las UCI. Pero como digo, el virus no parece que se haya atenuado y si infectara ahora a una persona susceptible (mayor de 75 años con patologías previas, por ejemplo), en principio la enfermedad sería igual de grave.

Sin embargo, esto no quiere decir que no existan mutaciones. Se ha identificado alguna mutación que puede afectar a la capacidad de infección del virus. En concreto desde hace meses se ha descrito una mayor presencia de aislamientos del coronavirus que portan una mutación denomina D614G. Se denomina así porque el aminoácido en la posición 614 de la proteína S del coronavirus ha mutado de un ácido aspártico (Asp o D) a una glicina (Gly o G). Los estudios en modelos in vitro, en cultivos celulares, demuestran que la nueva cepa con la mutación G614 infecta con mayor eficiencia las células que la cepa original. Parece ser que el mutante presenta una mayor cantidad de proteínas S en su superficie, por lo que se facilita la entrada a las células. También se ha demostrado que las personas infectadas con la variante mutante G614 tienen una carga viral más alta (medida como ARN viral) en las vías respiratorias superiores que los infectados con la variante original. Además, esta variante comenzó a circular de manera frecuente a partir de febrero de este año y ya es predominante en Europa, Estados Unidos y también en América del Sur. Sin embargo, aunque esto sugiere que la variante mutante puede ser más infecciosa, esto no quiere decir que sea más virulenta, más patógeno o que produzca una enfermedad más grave. Son dos cosas distintas, la capacidad de transmitirse y ser contagioso, y la virulencia y gravedad de la infección. La mutación no se asocia con un aumento de la severidad de la enfermedad.

Para los que niegan el virus, los que dicen que las PCR no sirven para nada, los que no quieren llevar mascarillas, los que no creen que haya pandemia, van aquí tres gráficas (compara sobre todo la situación en agosto respecto a la de junio): 

Fuente: El País.

NOTA: COMUNICADO DE LA JUNTA DE GOBIERNO DEL COLEGIO OFICIAL DE BIÓLOGOS DE EUSKADI (10 de agosto de 2020)

Hay que ser muy prudentes a la hora de hacer afirmaciones categóricas. A día de hoy, hay en la base de datos bibliográfica PubMed más de 39.000 artículossobre SARS-CoV-2 y COVID-19. Ningún profesional es capaz de asimilar tal cantidad de información. La incertidumbre es grande, pero en medio de una pandemia que en seis meses ha causado cerca de 20 millones de casos y más de 730.000 muertos consideramos una irresponsabilidad muchas de las afirmaciones que contienen ese documento, que pueden conducir a confusión a parte de la ciudadanía. A continuación, sin ánimo de ser exhaustivos, revisamos algunas de las afirmaciones y conclusiones extraídas de dicho documento:

Sobre el confinamiento

Se dice:  “Con los datos recopilados de diferentes países se observa que los estados con un confinamiento más estricto y de una mayor duración, como han sido Bélgica, España, Euskadi (CA) y Reino Unido son los de mayor tasa de mortalidad por 100.000 habitantes de Europa, frente a países con un confinamiento más flexible, de menor duración e incluso sin confinamiento.” 

En repetidas ocasiones el autor confunde correlación con causalidad. Que correlación no implica causalidad, es algo esencial en ciencia y se olvida muchas veces. Suele ser muy tentador asumir que un determinado hecho es la causa de otro. Sin embargo, quizá esa correlación entre hechos puede ser mera coincidencia. El hecho de que dos eventos se den habitualmente de manera consecutiva no implica que uno sea causa del otro. Es absurdo, pero si se analizan los datos resulta que el dinero que se gasta Estados Unidos en ciencia y tecnología en los últimos diez tiene una correlación del 99% con el número de suicidios en ese país por ahorcamiento, estrangulación o asfixia. Obviamente, correlación no implica causalidad. El autor da a entender que el confinamiento estricto origina una mayor mortalidad y un mayor número de casos. Esto es erróneo, la mayor mortalidad depende del momento en el cuál se adopta el confinamiento, es decir, cuanto más tarde se adopte respecto a los primeros casos detectados en el país, más mortalidad se producirá, ya que habrá un número de casos de personas asintomáticas o con síntomas leves que están transmitiendo el virus en la comunidad.

Se dice: “Suecia, que ha optado por una estrategia totalmente diferente, aunque presente valores algo más altos que los demás países, estos datos se han mantenido a lo largo de estos dos meses y medio como si se tratase de una gripe estacional, y, por supuesto creando una mayor inmunidad en la población.”

Se ha demostrado que no existe una mayor inmunidad al SARS-CoV-2 comparada con otros países de Europa: seroprevalencia en Suecia 7,3% a finales abril, en España 6,2%, en Ginebra 10,8% (ver referencia 1). Además la mortalidad en Suecia no ha sido menor que en los países de su entorno, que impusieron rápidamente un confinamiento estricto (ver referencia 2).

Sobre las PCR

Se dice: “Como primera incertidumbre, se sabe que con esta técnica un positivo no quiere decir que éste sea viable o no, es decir, que tenga capacidad de infectar o no, ya que para ello tendríamos que ir a confirmación mediante cultivos celulares.”

Evidente. Hasta nuestro entender, no conocemos ningún documento que afirme que la técnica de PCR detecte el virus viable. Sólo detecta fragmentos específicos de ácido nucleico, pero eso no quiere decir que no puede emplearse como herramienta diagnóstica.

Se dice: “Como segunda incertidumbre, no se tiene claro a ciencia cierta si el SARS-CoV-2 se ha aislado correctamente, se puede confundir el virus de ARN con vesículas extracelulares o exosomas que contienen proteínas y ARN, que se pueden confundir con un virus habiendo sido necesario que ese aislamiento se hubiese ajustado a los postulados de Koch, lo cual, según dijo la misma OMS, no llegó a cumplirse. La única prueba que se ha presentado es la secuenciación de nucleótidos en base a bibliotecas genómicas.”

Falso. Desde febrero del 2020 se tiene demostración de que el virus se ha aislado de pacientes con neumonía, se han obtenido fotografías de microscopia electrónica y se ha secuenciado su genoma (ver referencia 3). Se ha aislado el virus SARS-CoV-2 viable de muestras humanas y de animales inoculados, confirmándose los postulados de Koch (ver referencia 4). Se ha aislado el virus y multiplicado en cultivos celulares y animales de experimentación para hacer análisis de su patogenicidad (ver referencia  5).

Se dice “Como tercera incertidumbre, los test de PCR hacen una secuenciación de un material genético que tiene que transformar previamente de ARN a ADN y luego hacer la lectura de la secuencia de nucleótidos y que coincida con lo que se supone pertenece al virus, pero el problema es que la PCR sólo analiza unos 200 nucleótidos mientras que la secuencia genómica del virus tiene cerca de 30.000, luego el fragmento para comparar es muy pequeño.”

Falso. Doscientos nucleótidos son más que suficientes para diferenciar secuencias genéticas de organismos muy parecidos, si se eligen las regiones correctas. Los test de PCR se han diseñado para que sean específicos para detectar SARS-CoV-2 y para que no den reacción cruzada con otros coronavirus o virus y bacterias que causan infecciones respiratorias. Los test de PCR tienen una especificidad del 100%. Existen varios ensayos de RT-PCR para detectar específicamente el SARS-CoV-2 y múltiples referencias, a modo de ejemplo ver referencias 6, 7 y 8.

Se dice:  “Como cuarta incertidumbre el SARS-CoV-2 comparte el 80% de su genoma con el SARS-CoV-1 y, por tanto, ser este el que se detecta y no el 2, además de poder coincidir con otros coronavirus.”

Falso. Como se ha comentado en el párrafo anterior, las pruebas de PCR para SARS-CoV-2 se han diseñado para que no den reacción cruzada con los otros coronavirus humanos (los cuatro que causan el catarro común, el SARS-CoV-1 y el MERS). Por otra parte, desde 2004 no se ha detectado en el mundo casos por el SARS-CoV-1. Además, la enfermedad que causaba el SARS-CoV-1 era muy diferente a la COVID-19 y el virus estaba presente en el tracto respiratorio bajo, no en la nariz como en el caso de SARS-CoV-2.

Se dice: “Como quinta incertidumbre la prueba de PCR es complicada desde el punto de vista que un pequeño fragmento se amplifica millones de veces, por lo que cualquier fragmento de ARN que pudiera haber en la sangre o en una muestra celular se amplificaría de ahí́ que pudiera haber muchos falsos positivos, por lo que se puede deducir que de todos los casos positivos que se detectan al menos el 50% son falsos positivos.”

Falso. De nuevo cuando se valida un test se incluyen muestras negativas que no contienen el virus y se comprueba que el test no las detecta, esto se describe como la sensibilidad del test. Los test de PCR tienen una sensibilidad muy alta (entre el 80-100%, dependiendo del test). Si el test da negativo es muy probable que no se haya detectado el material genético del virus. La especificidad es del 100%, luego si es positivo, es que se ha detectado ARN viral y el paciente está infectado. Para entender los conceptos de sensibilidad, especificidad, falso negativo y falso positivo, ver Test, test, test: los tres test del coronavirus.

Se dice “Los datos empíricos de las RT-PCR tienen muchas deficiencias, como prueba que se vincule específicamente a SARS-CoV-2 con la COVID-19, ya que en donde se han hecho muestreos significativos encontramos un 80% de asintomáticos y un 17% de «sintomáticos leves», es decir, con síntomas inespecíficos como tos o fiebre baja, (recordemos que los coronavirus están frecuentemente presentes en las mucosas de personas con catarro o resfriado).”

La enfermedad de la COVID-19 es una infección que puede presentar un rango amplio de manifestaciones que van desde no tener síntomas, a fiebre, dolor de garganta, tos seca, congestión, dolor de cabeza, dolor muscular, fatiga, pérdida de olfato o gusto, falta de aliento y confusión. La enfermedad puede progresar y causar síntomas severos y muerte. El virus se ha aislado en pacientes que presentan o no presentan síntomas. Una búsqueda en la literatura científica solo arroja un artículo que haga referencia a un 80% de asintomáticos (ver referencia 9), pero en el que el 3% de ellos tuvo que ser intubado. Los datos de asintomáticos son más bajos que lo que dice el autor, normalmente entre el 30-50%.

Se dice: “Pero teniendo en cuenta todas estas incertidumbres del test, y sabiendo que los biólogos somos los profesionales que realmente controlamos la técnica de PCR se debe decir que en el momento de la desescalada no se puede utilizar como principal herramienta una técnica con tantos falsos positivos para tomar medidas de tipo sociopolítico de influencia directa en la economía del país, cuando lo realmente esencial en este momento es controlar que no haya ni un numero importante de hospitalizaciones ni de ingresos UCI en los centros sanitarios.”

No solo los biólogos sino que muchos otros profesionales dominan la técnica de la RT-PCR: bioquímicos, biotecnólogos, farmaceúticos, veterinarios, médicos, personal técnico. La PCR no es una técnica que de “tantos” falsos positivos, y es ampliamente empleada en los laboratorio de Microbiología Clínica en el diagnóstico de otras muchas enfermedades infecciosas. En el caso de la RT-PCR, los posible falsos positivos pueden ser debidos a una contaminación en el procesamiento de las muestras, reacción cruzada con otros virus, incluso fallo en el etiquetado, pero la probabilidad como hemos dicho es muy baja.

Sobre los asintomáticos

Se dice: “Se puede dar a equivoco la utilización del término asintomático con el de presintomático. El primero es en la total normalidad de salud, por lo que no tiene la enfermedad y, por tanto, no contagia. El segundo tiene algún síntoma típico de picor en nariz o garganta, todavía sin la sintomatología propia de toses o estornudos, al igual que con la gripe, con lo que en poco tiempo pasaría a ser sintomático. Es decir, el primero no contagia, el segundo muy difícilmente contagia, se tendrían que dar unas condiciones de relación personal más bien en intimidad, y el tercero es difícil que contagie al exterior y más fácil en interior con condiciones de poca renovación de aire.”

Falso. Se ha comprobado que los asintomáticos tiene una carga viral similar a los sintomáticos (ver referencia 10). Los estudios de trazado de contactos están poniendo de relieve que las personas asintomáticas, sí que son capaces de transmitir el virus y han causado diversos brotes (ver referencia 11). Presintomático no quiere decir que tenga picor de nariz o garganta, sino que no muestran síntomas en un momento dado, pero que 1-2 días después los empezaran a mostrar de una forma leve o más severa. También se ha visto que los presintomáticos son capaces de trasmitir el virus en ese “periodo ventana” (ver referencia 12).

Sobre las mascarillas

Se dice: “No hay evidencia científica de que la mascarilla evite el contagio … En ningún momento de la época de gripe se ha exigido a la población el uso de la misma. Por lo tanto, como no se han realizado estudios sobre la prevención de las mascarillas respecto al SARS-CoV-2, lo único científicamente válido por su semejanza vírica es lo que se investigó en su momento para la gripe, donde no se hallaron evidencias de que se previniese el contagio con las mascarillas … “¿Cuál es la razón para que el estado español sea el único país de Europa que obligue al uso de las mascarillas en espacios exteriores cuando a OMS no lo establece como obligación?”.

Las mascarillas se recomiendan, por ejemplo, en EE.UU. para el personal sanitario no vacunado contra la gripe para evitar que contagien a pacientes a los que tratan.  El CDC las recomienda para personal no sanitario con síntomas gripales que pueda entrar en contacto con otras personas (ver referencia 13). La OMS, pese a decir que no hay todavía evidencia de los beneficios de llevar mascarilla en la comunidad, sí que especifica que podría ser de utilidad para los que vayan a estar en contacto con gente con síntomas gripales o para contener las gotitas respiratorias (ver referencia 14). Hay diversos estudios que demuestran que las mascarillas reducen la detección de coronavirus y virus de la gripe en gotas respiratorias en pacientes sintomáticos (ver referencia 15). En el caso concreto del SARS-CoV-2 se ha demostrado la transmisión aérea del virus y que el uso de la mascarilla reduce significativamente el número de infecciones (ver referencia 16).

Sobre la vacunación de la gripe y tasa de mortalidad

Se dice: “Realizando un estudio estadístico con relación a la vacunación de la gripe y tasa de mortalidad por 100.000 habitantes, se aprecia que los estados donde se da la mayor vacunación de la gripe en personas mayores de 65 años, como Bélgica, España y Reino Unido, son los de mayor tasa de mortalidad por 100.000 habitantes de Europa.”

De nuevo, es un error de principiante confundir correlación con causalidad: que algo parezca que ocurra al mismo tiempo no quiere decir que sea la causa de que ocurra. Tienes varios ejemplos curiosos en esta web. De todas formas, hay estudios que vinculan una mayor tasa de vacunación contra la gripe con una menor mortalidad por COVID-19, y otros en los que no se ve incrementado el riesgo con otros coronavirus y virus respiratorios (ver referencias 17 y 18). Incluso se ha sugerido que la vacuna de la gripe pueda dar inmunidad cruzada contra SARS-CoV-2 como ocurre con otros coronavirus (ver referencia 19).

Que se encuentren mayores tasas de vacunación en algunos países que en otros depende de su sistema de salud, de la cantidad de población de riesgo, de cómo de efectivas sean sus campañas de vacunación, del acceso a la vacuna. La mortalidad puede depender también del sistema sanitario, de la pirámide poblacional. No hay ninguna evidencia que relacione la vacuna de la gripe con la mortalidad por COVID-19.

Se dice: “En principio, hay que tener en cuenta que el coronavirus siempre ha formado parte, en una pequeña proporción, de las cepas que componen el virus de la gripe, y por otra parte en la vacuna de este año se ha incluido la cepa de la gripe A.”

Falso. Cualquier persona con unos conocimientos básicos de virología sabe que los coronavirus no son una cepa de la gripe, son virus diferentes. La gripe es un virus que pertenece a la familia Orthomyxoviridae, mientras que los coronavirus son de la familia Coronaviridae. Hay cuatro coronavirus que circulan normalmente en humanos, CoV 229E, CoV HKU1, CoV NL63 y CoV OC43 que circulan normalmente durante los meses de invierno, que causan el 30-40% de los catarros, que no hay que confundir con los virus de la gripe.

 Se dice: “En el mundo se llegan a contabilizar entre 6.000.000 a 8.000.000 de casos de contagios de gripe y cerca de 650.000 fallecidos, es decir 9,3% de letalidad y por la COVID-19, hasta la fecha, se llevan contabilizados 17.900.000, con 680.000 fallecidos, es decir 3,8% de letalidad, por tanto inferior a la de la gripe.”

Falso. Las tasas de mortalidad no pueden calcularse con exactitud en medio de un pandemia, es necesario tener el número exacto de personas contagiadas y de fallecimientos, algo que en este momento no es posible. Según la OMS se producen anualmente 3-5 millones de casos de gripe severa de los que mueren entre 290.000-650.000. Pero  hay muchos más casos que no producen síntomas severos. Al no ser una enfermedad que se tenga que reportar de forma obligatoria es muy difícil hacer estimaciones. No obstante, se estima que la mortalidad de la gripe estacional es de 0,1%. Se puede consultar también Sobre la tasa de letalidad.

Sobre la vacuna de la COVID-19

Se dice: “En relación con la información sobre la vacuna que se está preparando en diversos países del mundo, hay que decir que ésta puede tener grandes incertidumbres de eficacia y de efectos secundarios, ya que, en primer lugar, estamos hablando de que para desarrollar una investigación fiable de una vacuna se necesita de un periodo de tiempo mayor, cercano a los 6 años y que, por otra parte, al igual que con la de la gripe, estamos hablando de cepas que pueden ir mutando con gran rapidez.”

Las vacunas están siguiendo todos los pasos necesarios para probar eficacia y seguridad, ya que están desarrollando los estudios en fase 1, 2 y 3 como en cualquier otro fármaco. Lo que está permitiendo que las vacunas se aceleren tanto es: 1) los procedimientos administrativos se están acelerando, las agencias regulatorias están revisando con prioridad todos los fármacos y vacunas que se les presentan sobre COVID-19, por razones de emergencia sanitaria; 2) se ha incrementado como nunca la financiación, lamentablemente eso no es lo habitual; 3) se han implementado rápidamente consorcios entre centros de investigación y farmacéuticas que han acelerado el conocimiento sobre la COVID-19; 4) las farmacéuticas han empezado a invertir, asumiendo riesgos, en los procesos de manufacturación de las vacunas, aunque algunas de ellas puedan fallar y no ser aprobadas. Esto implica poner en marcha plantas de procesamiento, encontrar suministros para la fabricación, envasado, etc, … Todo esto puede hacer que una vacuna en lugar de llevar años desarrollarse lo pueda hacer en uno o dos años. En definitiva, se trata de acelerar los pasos pero no saltarse ningún paso, por eso las agencias reguladoras solo van autorizar vacunas por criterios científicos, se va a ser tan rigurosos como si el desarrollo hubiera llevado 10 años. No se suprimen fases, se solapan. Se es más exigente en la autorización de vacunas que de cualquier medicamento.

Respecto a la mutación del SARS-CoV-2, el coronavirus no tiene nada que ver con el virus de la gripe: no es un virus con el genoma fragmentado, no experimenta recombinación y su velocidad de mutación es mucho más lenta, por poseer una proteína (nsp14-ExoN) que actúa como una enzima capaz de reparar los errores que pueden ocurrir durante la replicación del genoma. SARS-CoV-2 muta mucho más despacio que el virus de la gripe (ver referencia 20)

Este documento ha sido elaborado por Elizabeth Diago Navarro (@elitxudn), Research Scientist en el NYC Department of Health, Office of Emergency Preparedness and Response (EE.UU.), y por Ignacio López-Goñi (@microbioblog), Catedrático de Microbiología en la Universidad de Navarra (España), ambos biólogos.

Referencias

(1) SARS-CoV-2 seroprevalence in COVID-19 hotspots. Comentario en The Lancet, 6 de julio de 2020.

(2) Managing COVID-19 spread with voluntary public-health measures: Sweden as a case study for pandemic control. Kamerlin, SCL, y col. 2020. Clinical Infectious Diseases, ciaa864.

(3) A Novel Coronavirus from Patients with Pneumonia in China, 2019. Zhu, N., y col. 2020. N Engl J Med 2020; 382:727-733

(4) Viable SARS-CoV-2 in various specimens from COVID-19 patients. Jeong, HW., y col. 2020. Clin Microbiol Infect.

(5) The pathogenicity of SARS-CoV-2 in hACE2 transgenic mice. Bao, L., y col. 2020. Nature (583): 830–833.

(6) LabCorp COVID-19 RT-PCR test EUA Summary – 7/24/2020

(7) Tide Laboratories DTPM COVID-19 RT-PCR Test EUA Summary.

(8) Protocol: Real-time RT-PCR assays for the detection of SARS-CoV-2. Institut Pasteur, Paris

(9) COVID-19: in the footsteps of Ernest Shackleton. Ing AJ, y col. 2020.Thorax (75):693-694.

(10) Clinical Course and Molecular Viral Shedding Among Asymptomatic and Symptomatic Patients With SARS-CoV-2 Infection in a Community Treatment Center in the Republic of Korea. Lee, S., y col. 2020. JAMA Intern Med.

(11) Asymptomatic transmission during the COVID-19 pandemic and implications for public health strategies. Huff, HV., y col. Clinical Infectious Diseases, ciaa654

(12) Presymptomatic Transmission of SARS-CoV-2 — Singapore, January 23–March 16, 2020. We, W., y col. 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep (69):411–415.

(13) Interim Guidance for the Use of Masks to Control Seasonal Influenza Virus Transmission. Guidelines and Recommendations. CDC.

(14) Advice on the use of masks in the community setting in Influenza A (H1N1) outbreaks. WHO.

(15) Respiratory virus shedding in exhaled breath and efficacy of face masks. Leung, NHL., y col. Nature Medicine (26): 676–680.

(16) Identifying airborne transmission as the dominant route for the spread of COVID-19. Zhang,  R., y col. 2020. PNAS, 117 (26) 14857-14863.

(17) Epidemiological evidence for association between higher influenza vaccine uptake in the elderly and lower COVID‐19 deaths in Italy. Marín‐Hernández, D., y col. 2020. Journal of Medicla Virology.

(18) Influenza vaccine does not increase the risk of coronavirus or other non-influenza respiratory viruses: retrospective analysis from Canada, 2010-11 to 2016-17. Skowronski, DM., y col. 2020. Clinical Infectious Diseases, ciaa626.

(19) The possible beneficial adjuvant effect of influenza vaccine to minimize the severity of COVID-19. Salem, ML., y col. 2020. Medical Hypotheses (140): 109752

(20) Here’s how scientists are tracking the genetic evolution of COVID-19. Moshiri, N. 2020. The Conversation.

Más información:

¿Qué sabemos del documento del Colegio Oficial de Biólogos de Euskadi acerca de las medidas tomadas durante la crisis? Newtral (13 de Agosto de 2020)

Tres gráficas para los negacionistas

Nota:

En este documento lo único que se ha hecho es comentar y rebatir algunas de las reflexiones del Decano del COBE con el que no estábamos de acuerdo y nos parecían un error. Ante el aluvión de comentarios ofensivos que estamos recibiendo, a partir de ahora no se publicarán más comentarios.

Curso de Verano de la U. Complutense de Madrid 

MIÉRCOLES, 22 de julio

10:00 h Inauguración

Juan C. Doadrio Villarejo. Vicerrector Relaciones Institucionales UCM

Sergio Rodríguez Márquez. Director General Pfizer España

Víctor J. Cid e Ignacio López Goñi. Directores del curso

10:20 h SARS-CoV-2. Impacto en la salud de un nuevo virus pandémico

Albert Bosch Navarro. Presidente de la Sociedad Española de Virología.

SARS-CoV-2, un nuevo reto para la investigación en virología.

Pedro Alonso. Director del Programa Mundial de Malaria de la Organización

Mundial de la Salud.

COVID-19: un desafío en el contexto de la salud global.

16:00 h Mesa Redonda: Virus Emergentes y Salud Global

Modera: Ignacio López-Goñi

Participan: Albert Bosch Navarro; Pedro Alonso ; José Manuel Echevarría.

Profesor Honorífico, Facultad de Biología, UCM. Ex-Jefe de Área de Virología

del Centro Nacional de Microbiología, Instituto de Salud Carlos III

JUEVES, 23 de julio

09:40 h Diagnóstico y tratamiento

Lluis Montoliu. Investigador del Centro Nacional de Biotecnología (CNB-CSIC).

State-of-the-art y desarrollo de nuevas tecnologías: aplicación de la tecnología CRISPR al diagnóstico virológico.

Víctor J. Cid. Catedrático de Microbiología. Facultad de Farmacia. Universidad

Complutense de Madrid.

Tratamientos frente al COVID-19: Investigación y Desarrollo.

11:30 h Vacunas frente al SARS-CoV-2, una carrera contra el tiempo

Luis Enjuanes. Profesor de Investigación del CNB-CSIC

Vacunas Made in Spain. Atenuación dirigida del SARS-CoV-2.

Juan García Arriaza. Investigador Contratado del CNB-CSIC.

Desarrollo de una vacuna preventiva frente a COVID-19 basada en poxvirus

recombinantes.

Adolfo García-Sastre. Co-director del Global Health & Emerging Pathogens Institute y del Icahn School of Medicine at Mount Sinai en Nueva York.

A la búsqueda de antivirales frente al SARS-CoV-2 (Videoconferencia).

16:00 h Mesa Redonda: Perspectivas en la prevención y control de la pandemia de COVID-19

Modera: Ignacio López Goñi. 

Participan: Luis Enjuanes; Juan García; Arriaza; Lluis Montoliu ; María Jesús Lamas. Directora de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.

VIERNES, 24 de julio

09:30 h Aspectos patológicos del SARS-CoV-2 y su relación con el sistema

inmunitario

Margarita del Val. Investigadora del Centro de Biología Molecular Severo

Ochoa-CSIC.

El sistema inmunitario frente al SARS-CoV-2: ¿aliado o enemigo?

Julio Mayol. Director Médico del Hospital Clínico San Carlos

COVID-19, una perspectiva clínica

12:00 h Ignacio López-Goñi. Catedrático de Microbiología. Universidad de Navarra.

La comunicación científica durante la crisis pandémica.

Clausura

Matricula AQUI

cómo se multiplica el SARS-CoV-2

Estructura y genoma de SARS-CoV-2

Fuente: Vega Asensio e Ignacio López-Goñi. 

Disponible en inglés, castellano y euskera en Wikimedia Commons.

También te puede interesar:

Bad News Wrapped in Protein: Inside the Coronavirus Genome (Fuente: NYT).

Así muta y se propaga el coronavirus(Fuente: NYT).

El rastreador de vacunas (Fuente: NYT).

Ciclo de multiplicación celular del SARS-CoV-2:

Fuente: Vega Asensio e Ignacio López-Goñi.

Disponible en inglés, castellano, italiano y euskera en Wikimedia Commons.

La animación en 3D más espectacular que vas a ver del coronavirus:

Fuente: Visual Science.

Pero podemos hacer algunos comentarios. Nos podemos fijar, por ejemplo, en qué ha ocurrido en otras situaciones similares. En el siglo pasado hubo tres pandemias de gripe. La de 1918 fue la más mortífera. Se desarrolló en tres oleadas: en primavera de 1918, en otoño de ese mismo año y en invierno de 1919. La realmente virulenta y mortal fue la segunda en la que ocurrieron el 64% de los fallecimientos. En realidad, la primera oleada fue la menos fuerte, solo fue responsable del 10% de los muertes de aquella pandemia. En la segunda oleada, se han podido documentar cambios en el genoma del virus que podrían explicar que fuera más virulento. En 1957 apareció un nuevo virus gripal que originó la “gripe asiática”, que cursó también en tres olas epidémicas: la primera en primavera-verano de 1957 y con una incidencia relativamente baja, la segunda a principios de 1958 y la tercera en invierno entre 1958 y 1959. La mortalidad fue más alta en las dos segundas olas. Diez años después, en 1968 un nuevo virus de la gripe causó la denominada “gripe de Hong Kong” cuya difusión fue más lenta e irregular, comenzó en otoño-invierno en el hemisferio norte y le siguió una segunda ola el invierno siguiente con una mayor incidencia. La última pandemia de gripe, la denominada “gripe A” de 2009-2010, finalmente no tuvo tanta incidencia y acabó teniendo el efecto de una gripe estacional. De hecho este virus acabó adaptándose al ser humano y siendo una de las cepas que circulan y predominan desde entonces cada año. Como vemos, lo de las segundas y terceras olas más letales ha ocurrido con el virus de la gripe con anterioridad.

En el caso del SARS-CoV2, la aparición de nuevas olas epidémicas dependerá del propio virus, de su capacidad de variación y adaptación al nuevo hospedador, al ser humano; de nuestra inmunidad, de si realmente estamos inmunizados y protegidos contra él; y de nuestra capacidad de trasmitirlo y controlarlo.

El virus

¿Puede el virus mutar y hacerse más virulento como ocurrió con el de la gripe de 1918? 

No lo sabemos. Pero a diferencia de la gripe, SARS-CoV2 no es el campeón de la variabilidad. El virus de la gripe también tiene un genoma de ARN, pero son ocho pequeños fragmentos que se pueden mezclar con otros tipos de virus de gripe aviar o porcina, dando lugar a nuevos reagrupamientos. Su capacidad de mutación y de recombinación es mucho mayor, por eso las vacunas de la gripe hay que cambiarlas cada año y se originan virus pandémicos con más frecuencia. Desde que comenzó el SARS-CoV2, se han secuenciado y comparado los genomas de varios miles de aislamientos y, … ¡Claro que el virus muta! Todos los virus mutan, pero de momento, como esperábamos, éste parece un virus mucho más estable que el de la gripe. Quizá sea porque este coronavirus tiene una proteína (nsp14-ExoN) que actúa como una enzima capaz de reparar los errores que pueden ocurrir durante la replicación del genoma. Por lo tanto, aunque en este caso sigue siendo válida esa definición de virus como una “nube de mutantes”, el SARS-CoV2 parece que de momento no acumula mutaciones que afecten a su virulencia.

Pero además, en otras ocasiones se ha comprobado que los virus al “saltar” de una especia animal a otra, como en este caso, con el tiempo se van adaptando al nuevo hospedador y van disminuyendo su virulencia. O sea, que no siempre que un virus muta es para hacerse más virulento, sino generalmente lo contrario. De todas formas, habrá que seguir vigilándolo de cerca.

La inmunidad de grupo

¿Estamos ya inmunizados contra este virus? 

Para evitar la extensión de una epidemia hay que cortar la cadena de transmisión del virus. Esto se consigue cuando hay un número suficiente de individuos (por lo menos más del 60%) que están protegidos contra la infección, actúan como una barrera e impiden que el virus alcance a aquellos que todavía podrían contagiarse. Esto es lo que se denomina inmunidad de rebaño, de grupo o colectiva, se consigue cuando la gente ha pasado la enfermedad o cuando se vacuna. Pero contra este virus todavía no tenemos una vacuna. ¿Hay inmunidad de grupo contra este virus? Pues parece que no. En el estudio preliminar sobre seroprevalencia de la infección por el coronavirus SARS-CoV2 en España, una de las conclusiones más importantes es que la prevalencia nacional se sitúa en el 5%: algunas comunidades presentaban prevalencias inferiores al 2%, mientras que otras superan el 10%. Estos datos se obtuvieron mediante la detección de los anticuerpos IgG anti SARS-CoV2 mediante la técnica de inmunocromatografía, los test rápidos. En definitiva lo que indican es que como mucho, en algunas zonas, no más del 10% de la población ha tenido contacto con el virus. Estamos muy lejos de ese 60% o más, necesario para conseguir la inmunidad de grupo.

Pero todo esto es mucho más complejo de lo que parece. Todavía no sabemos si el tener anticuerpos contra el SARS-CoV2, o sea, el haber dado positivo en los test serológicos, realmente te asegura que estés inmunizado frente al virus. No sabemos, a ciencia cierta, cuánto tiempo duran esos anticuerpos ni si son neutralizantes, si bloquean al virus y te protegen de una segunda infección. Tampoco tenemos datos de la inmunidad celular, esa otra parte de nuestro sistema de defensa que no depende de los anticuerpos sino de las células y que es muy importante para vencer las infecciones virales.

Es cierto, que en el caso de otros coronavirus, el haber pasado la infección y haber generado anticuerpos, estos duran unos meses o años y parece que tienen cierto efector protector, pero esto también puede depender de la persona (no en todas las personas ocurre lo mismo). También es cierto que hay algunos ensayos con plasma de pacientes curados del coronavirus que está bloqueando al virus y tienen un efecto beneficioso en personas infectadas, lo que demostraría que esos anticuerpos son protectores. En ensayos con macacos infectados con el virus se ha comprobado que sus anticuerpos sí les protegen frente a una segunda infección. Pero esto se ha hecho en macacos. También se ha sugerido que el haber tenido contacto previo con otros coronavirus, los que producen los catarros y resfriados comunes, podría tener cierto efecto protector contra el SARS-CoV2. Esto de momento solo se ha demostrado en ensayos in vitro, pero podría explicar la gran cantidad de personas asintomáticas. En definitiva, la inmunidad de grupo… ¡Sigue siendo un misterio!

Tres posibles escenarios

Teniendo todo esto en cuenta, algunos (1) han propuesto tres posibles modelos.

1) Una segunda ola mucho más intensa en invierno de 2020 seguida de olas más pequeñas a lo largo de 2021. Este escenario sería similar a las pandemias de gripe, pero ya sabemos que este coronavirus no es una gripe, no tiene porque comportarse igual. Este escenario, podría requerir volver a algún tipo de medidas de confinamiento más o menos intensas durante el otoño-invierno para evitar de nuevo el colapso del sistema sanitario.

2) Varias olas epidémicas durante un periodo de uno o dos años. Este primer pico epidémico que acabamos de sufrir estaría seguido de olas repetitivas que ocurrirían de forma consistente durante un par de años hasta desaparecer en algún momento en 2021-22. La frecuencia e intensidad de estos rebrotes dependería de las medidas de control de cada país.

3) Pequeños brotes sin un patrón claro de nuevas olas epidémicas. Esta primera ola estaría seguida de pequeños rebrotes que se irían apagando poco a poco, dependiendo también de las medidas de control y contención de cada país. Este escenario no requeriría volver a medidas tan drásticas de confinamiento, aunque el número de casos y de muertes podría continuar durante un tiempo.

En cualquier caso parece que no podemos descartar que el virus SARS-CoV2 continúe circulando entre nosotros durante un tiempo, quizá se acabe sincronizando con la época invernal, y vaya disminuyendo su severidad. Aunque no haya nuevas olas epidémicas, incluir un nuevo virus respiratorio que puede tener consecuencias muy graves para un grupo importante de la población, en la lista de decenas de virus respiratorios que nos visitan cada año, no es una buena noticia. Cada temporada de gripe se saturan las urgencias de muchos hospitales, añadir un nuevo virus ya es un problema.

Controlar y evitar rebrotes: adelantarse al virus

El virus no ha desaparecido. Yo me inclino, es más una esperanza que una certeza, por el tercer escenario: pequeños brotes sin un patrón claro de nuevas olas epidémicas que se irán apagando poco a poco. Pero no olvidemos que eso puede seguir dejando muertos por el camino. Esto es lo que está ocurriendo en otros países, que ya habían terminado su primera ola antes que nosotros, como Corea del Sur. En España, también se han producido rebrotes en algunas ciudades durante el inicio de la desescalada. En la mayoría de los casos, has estado relacionados con aglomeraciones de población (fiestas o comidas familiares). Pero no podemos estar confinados eternamente ni podemos esterilizar todos los ambientes: “es imposible … y además no se puede hacer”. Para disminuir la frecuencia e intensidad de estos rebrotes son fundamentales dos acciones. 

Por parte de los ciudadanos: evitar el contagio. Ya sabemos cómo se transmite el virus y que, afortunadamente, es fácil de inactivarlo. Los contagios son más frecuentes en ambientes cerrados o con mucha gente. No lo olvidemos: mucha gente, muy junta y moviéndose es lo mejor para el virus. Evitar aglomeraciones, distanciamiento entre personas, uso de mascarillas, higiene frecuente de manos, limpieza y desinfección (en ese orden), seguir las recomendaciones de Sanidad. Esto es lo que hay que exigir al ciudadano, no nos podemos relajar.

Por parte de las autoridades sanitarias: rastrear al virus. No podemos seguir como hasta ahora detrás del virus, hay que tomarle la delantera. Hay que instaurar un sistema capaz de detectar a una persona infectada al menor síntoma, poder rastrear y obtener información de sus contactos, hacerles un seguimiento clínico y test de PCR y serológicos, y si es necesario aislarlos. Detectar un brote y aislarlo. Esto requiere personal, equipamiento y sistemas de diagnóstico. Y hay que estar preparados para que el sistema sanitario no vuelva a colapsarse. Esto es en lo que hay que ocuparse ahora mismo, a lo que hay que dedicar todos los recursos, no en hacer test masivos a toda la población, para sacar “una foto fija” de la situación. Las decisiones tienen que ser por razones sanitarias, no políticas. Esto es lo que hay que exigir a nuestros gobiernos, tampoco pueden relajarse.

Si has estado en contacto estrecho sin las medidas de precaución con alguien que haya tenido síntomas de COVID-19, a menos de 2 metros durante más de 15 min, tú deberías aislarte durante 14 días, y deberías exigir a las autoridades sanitarias que te hicieran los test a la persona con síntomas y a ti.

Puede haber una segunda o más olas, … o puede que no. Ahora hemos apagado el incendio, pero no lo hemos extinguido, quedan rescoldos que pueden avivar el fuego. El relajamiento de las medidas de confinamiento no es porque hayamos vencido al virus, es porque también hay que salvar el medio de vida. Un confinamiento muy largo también puede causar muertes. No vamos a acabar con el virus, lo podemos esquivar. Podemos mitigar sus efectos. No puede volver a ocurrir lo que ha pasado, esta vez sí que tenemos que proteger a los más débiles. Y eso depende de los ciudadanos y de los gobiernos.

(1) COVID-19: The CIDRAP Viewpoint. Part 1: «The future of the COVID-19 pandemic: lessons learned from pandemic influenza» (Abril 30, 2020). (Fuente de las imágenes).

Este otro video de una ponencia (17/03/2020) sobre el #coronavirus #SARSCoV2 del Prof. J. M. Miró es una excelente clase sobre el tema, muy útil para la docencia:

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El domingo día 1 de marzo por la noche publiqué este mismo post en The Conversation, en menos de tres días tuvo más de 2 millones de visitas, y ha tenido una repercusión en los medios de comunicación enorme. Se ha traducido al francés y al inglés. ¡Necesitamos buenas noticias! Aquí va de nuevo para los lectores asiduos de microBIO. El post más importante que he escrito jamás.

Independientemente de que al nuevo coronavirus lo clasifiquemos como pandemia, el tema va en serio. No hay que quitarle importancia. En menos de dos meses se ha extendido por varios continentes. Pero al virus le da igual que le llamemos pandemia o no. Pandemia significa una trasmisión sostenida, eficaz y continua de la enfermedad de forma simultánea en más de tres regiones geográficas distintas. Quizá ya estemos en fase de pandemia, pero eso no es sinónimo de muerte, pandemia no hace referencia a la letalidad de un virus sino a su transmisibilidad y extensión geográfica.

Lo que sin duda si hay es una pandemia de miedo. Por primera vez en la historia estamos viviendo una epidemia a tiempo real: todos los medios de comunicación, varias veces al día, todos los días en todo el planeta están hablando del coronavirus. Seguimos el goteo de cada uno de los casos en directo. ¡Incluso ha sido noticia de portada que el virus en Brasil ha mutado tres veces!

Insisto, el tema es serio, pero una de las primeras victimas del coronavirus en España ha sido el Ibex35. Hay que informar de lo que está ocurriendo, pero también necesitamos buenas noticias, y con el coronavirus también las hay. Van aquí las diez buenas noticias sobre el coronavirus.

1. Sabemos quién es.

Los primeros casos de SIDA se describieron en junio de 1981 y se tardaron más de dos años en identificar al virus causante de la enfermedad, el VIH. Ahora, los primeros casos de neumonía severa se notificaron en China el 31 de diciembre de 2019 y para el día 7 de enero ya se había identificado el virus. El genoma estuvo disponible el día 10. Ya sabemos que se trata de un nuevo coronavirus, del grupo 2B de la misma familia que el SARS, que le hemos denominado SARSCoV2. La enfermedad se denomina COVID19. Está emparentado con coronavirus de murciélagos. Los análisis genéticos confirman que se trata de un origen natural reciente (entre finales de noviembre y principios de diciembre) y que, aunque los virus viven mutando, su frecuencia de mutación no es muy alta (ref).

2. Sabemos cómo detectar al virus.

Desde el 13 de enero está disponible para todo el mundo un ensayo de RT-PCR para detectar el virus (ref).  En estos últimos meses se han ido perfeccionando este tipo de pruebas y evaluando su sensibilidad y especificidad (ref).

Ya se ha descrito el primer test rápido y sencillo (podría hacerse directamente en los centros de atención primaria), basado en la detección de anticuerpos frente al coronavirus en sangre: en 15 min, con una sensibilidad del 88% y una especificidad del 90% (ref). 

(Fuente)

3. En China la situación está mejorando.

Las fuertes medidas de control y aislamiento impuestas por China están dando sus frutos. Desde hace ya varias semanas, el número de casos diagnosticados cada día está disminuyendo.

                                                   (Fuente) 

En otros países se está haciendo un seguimiento epidemiológico muy detallado, los focos son muy concretos, lo que puede permitir controlarlos con mayor facilidad. Por ejemplo, en Corea del Sur (ref) o Singapur (ref).

(Fuente)

4. El 80% de los casos son leves.

La enfermedad no causa síntomas o son leves en un 81% de los casos. En el 14% restante puede causar neumonía grave y en un 5% puede llegar a ser crítica o incluso mortal.

5. La gente se cura.

Los únicos datos que a veces se muestran en los medios de comunicación son el aumento del número de casos confirmados y el número de fallecimientos, pero la mayoría de la gente infectada se cura. Hay 13 veces más curados que fallecimientos, y la proporción va en aumento (ref).

Total de recuperados por dia:

(Fuente)

6. No afecta (casi) a los menores de edad.

Solo el 3% de los casos ocurre en menores de 20 años, y la mortalidad en menores de 40 años es solo del 0,2% (ref). En menores los síntomas son tan leves, que puede pasar desapercibido. Aunque el estudio es preliminar, no hay evidencia de infección intrauterina en mujeres con pneumonía por el coronavirus (ref), es decir, mujeres embarazadas con infección por el coronavirus han dado a luz bebés sanos y no infectados.

7. El virus se inactiva fácilmente.

El virus puede ser inactivado de las superficies de forma eficaz con una solución de etanol (alcohol al 62-71%), peróxido de hidrógeno (agua oxigenada al 0,5%) o hipoclorito sódico (lejía al 0,1%), en solo un minuto (ref). El lavado de manos frecuente con agua y jabón es la manera más eficaz de evitar el contagio.

8. Ya hay más de 250 artículos científicos sobre el nuevo coronavirus.

Es el momento de la ciencia y la cooperación. En poco más de un mes, ya se pueden consultar 264 artículos en PubMed sobre COVID19 o SARSCov2 (ref), además de otros tantos disponibles en los repositorios de artículos todavía no revisados (pre-prints). Son trabajos preliminares sobre vacunas, tratamientos, epidemiología, genética y filogenia, diagnóstico, aspectos clínicos, … Estos artículos están elaborados por cerca de 700 autores repartidos por todo el plantea. Es ciencia en común, compartida y en abierto. En 2003 cuando ocurrió lo del SARS se tardó más de un año en obtener menos de la mitad de artículos. Además, la mayoría de las revista científicas han dejado en abierto sus fondos sobre el tema de los coronavirus.

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9. Ya hay prototipos de vacunas.

Nuestra capacidad de diseñar nuevas vacunas es espectacular. Ya hay más de ocho proyectos contra el nuevo coronavirus. Proponer un prototipo de una vacuna está yendo muy rápido. Hay ya grupos que trabajan en proyectos de vacunas contra otros virus similares y ahora se trata de cambiar de virus. Lo que puede alargar el desarrollo son todas las pruebas necesarias de toxicidad, efectos secundarios, seguridad, inmunogenicidad y eficacia en la protección. Por eso, se habla de varios meses u años, pero algunos prototipos ya están en marcha.

Por ejemplo, la vacuna mRNA-1273 de la empresa Moderna Inc. consiste en un fragmento de RNA mensajero que codifica para una proteína derivada de glicoproteína S de la superficie del coronavirus. Esta compañía tiene prototipos similares para otros virus como el Respiratorio Sincitial, Metapneumovirus, Parainfluenza tipo 3, Influenza H7N9, Citomegalovirus, Zika o Epstein-Barr (ref). Inovio Pharmaceuticals ha anunciado una vacuna sintética DNA para el nuevo coronavirus, INO-4800, basada también en el gen S de la superficie del virus (ref). Por su parte, Sanofi, va a emplear su plataforma de expresión en baculovirus recombinantes para producir grandes cantidades del antígeno de superficie del nuevo coronavirus (ref). El grupo de vacunas de la Universidad de Queensland, en Australia, ha anunciado que ya está trabajando en un prototipo empleado la técnica denominada “molecular clamp”, una novedosa tecnología que consiste en crear moléculas quiméricas capaces de mantener la estructura tridimensional original del antígeno viral (ref). Esto permite producir vacunas empleado el genoma del virus en un tiempo record. Novavax, Inc. es otra empresa biotecnológica que ha anunciado su trabajo con el coronavirus (ref). Posee una tecnología para producir proteínas recombinantes que se ensamblan en nanopartículas y que con un adyuvante propio, son potentes inmunógenos. En España es el grupo de Luis Enjuanes e Isabel Sola del CNB-CSIC quienes están trabajando en vacunas contra los coronavirus desde hace años (ref). Algunos de estos prototipos, pronto se ensayarán en humanos.

10. Hay más de 80 ensayos clínicos con antivirales en curso.

Las vacunas son preventivas. Más importante aún son los posibles tratamientos de las personas que ya están enfermas. Ya hay más de 80 ensayos clínicos para analizar tratamientos contra el coronavirus (ref). Se trata de antivirales que se han empleado para otras infecciones, que ya están aprobados y que sabemos que son seguros.

Uno de los que ya se ha ensayado en humanos (ref), es el remdesivir (ref), un antiviral de amplio espectro, todavía en estudio, que ha sido ensayado contra el Ébola y el SARS/MERS. Es un análogo de la adenosina, que se incorpora en la cadena de RNA viral e inhibe su replicación. Otro candidato es la cloroquina, un antimalárico que también se ha visto que tiene una potente actividad antiviral. Se sabe que la cloroquina bloquea la infección viral aumentando el pH del endosoma que se necesita para la fusión del virus con la célula, inhibiendo así su entrada. Se ha comprobado que este compuesto bloquea al nuevo coronavirus in vitro (ref) y ya se está empleando en pacientes con neumonía por el coronavirus. Lopinavir y Ritonavir son dos inhibidores de las proteasas empleados como terapia antirretroviral, inhiben la maduración final del virus VIH. Como se ha comprobado que la proteasa del SARSCov2 es similar a la del VIH, ya se ha ensayado esta combinación en enfermos por el coronavirus (ref). Otros ensayos propuestos se basan en el uso del oseltamivir (un inhibidor de la neuraminidasa empleado contra el virus de la gripe), interferón-1b (proteína con función antiviral), antisueros de personas ya recuperadas o anticuerpos monoclonales para neutralizar el virus. Incluso ya se han propuestos nuevas terapias con sustancias inhibidoras, como la baricitinibina,  seleccionadas mediante inteligencia artificial (ref). 

La pandemia de gripe de 1918 causó más de 25 millones de muertos en menos de 25 semanas. ¿Podría volver a ocurrir algo similar hoy en dia? Como vemos, muy probablemente no, nunca hemos estado mejor preparados para combatir una pandemia. 

¡Es el momento de la ciencia y la cooperación!

¡Vamos a por él!

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