Las infecciones causadas por bacterias resistentes a los
antibióticos están aumentando alarmantemente en los últimos años y representan
una de las principales causas de mortalidad en el mundo, incluso en países
desarrollados. Se espera que en las próximas décadas las muertes causados por
los microorganismos resistentes a
múltiples antibióticos (MultiDrug Resistant Organisms, MDRO), sean más frecuentes que las muertes incluso
por cáncer.

Actualmente las
bacterias resistentes que más preocupan son Staphylococcus aureus resistente a la meticilina, los enterococos resistentes a la vancomicina, y
las bacterias Gram negativas resistentes a las cefalosporinas de tercera
generación. A pesar de la urgente necesidad de nuevos antibióticos que sean
efectivos contra estas bacterias, hoy en
día hay muy pocos compuestos nuevos en desarrollo.

Se calcula que cada año fallecen más de 25.000 personas en Europa por infecciones causadas por microorganismos resistentes a los antibióticos. 

La bacteria Staphylococcus aureus se encuentra en las narices de aproximadamente un tercio de la población
humana. Algunos de estos estafilococos
que colonizan nuestra nariz son resistentes a los antibióticos y son la
causa de muchas infecciones sistémicas, difíciles de tratar y en algunos casos
incluso mortales. Literalmente, algunos S. aureus nos tienen hasta las narices. Por eso, no solo es urgente encontrar nuevos
antibióticos sino también nuevas estrategias para evitar que estas bacterias
resistentes colonicen nuestra fosas nasales.

Un grupo de
investigadores (1) han descubierto un estafilococos en nuestra nariz con
propiedades muy interesantes. Se trata de Staphylococcus lugdunensis
que es capaz de producir una
sustancia anti-bactericida que inhibe el crecimiento S. aureus. S. lugdunensis
produce ese antibiótico solo cuando es crecida en condiciones limitantes de
hierro y en medio de cultivo sólido (sobre la superficie de placas con agar) y
no en medio líquido.

A este nuevo
antibiótico le han denominado lugdunina
y se trata de un pequeño péptido cíclico con cinco aminoácidos (D-valina,
L-triptófano, D-leucina, L-valina, y D-valina) y un heterociclo de tiazolidina.
La lugdunina tiene una potente actividad
anti-microbiana no solo contra S.
aureus sino también contra una gran variedad de bacterias Gram positivas,
incluido patógenos oportunistas difíciles de tratar como S. aureus resistente a la meticilina y Enterococcus resistentes a la vancomicina.  Además, S. aureus no desarrolló resistencia a la
lugdunina después de pases continuos en presencia de concentraciones
sub-inhibitorias durante treinta días, mientras que sí se hizo resistente a
otro antibiótico control (la rifampicina) a los pocos días.

Genes, ruta de biosíntesis y estructura química de la lugdunina.

La lugdunina es el primer ejemplo de un nuevo tipo de antibiótico (pequeño
péptido cíclico con un anillo de tiazolidina)
producido por una bacteria de la microbiota humana.

También han
analizado la capacidad de la lugdunina de curar infecciones in vivo. Para ello, emplearon un modelo
de ratones con infección cutánea con S.
aureus que fueron tratados con el nuevo antibiótico. Los resultados
demostraron que la lugdunina era capaz de erradicar completamente
la bacteria de la piel. Comprobaron también que la cepa S. lugdunensis productora del
antibiótico era capaz de prevenir la colonización de S. aureus de las fosas nasales en un estudio con pacientes
hospitalizados. Esto sugiere que la
lugdunina podría ser empleada para prevenir infecciones por S. aureus.

La lugdunina es un
raro ejemplo de un compuesto bioactivo sintetizado por una bacteria asociada a
nuestro cuerpo. Pero, ¿es tan raro que nuestras bacterias produzcan nuevos
antibióticos?

Pues no, no es la primera vez que se describe que
bacterias de nuestro propio cuerpo (la microbiota) producen sustancias con
actividad antimicrobiana. En 2014 (2) un estudio sistemático de los genes relacionados
con la biosíntesis de pequeñas moléculas en el microbioma humano de personas
sanas, reveló un nuevo antibiótico, la lactocilina.
Este nuevo antibiótico es un pequeño péptido con un núcleo de tritiazolpiridina
producido por una bacteria de la vagina,
Lactobacillusgasseri.
La lactocilina es un potente antibiótico contra Gram positivos patógenos
frecuentes en la vagina como Staphylococcus
aureus, Enterococcus faecalis, Gardnerella vaginalis y Corynebacterium aurimucosum, entre otros. Sin embargo, este
antibiótico es inactivo frente a otros Lactobacillus
comensales, no patógenos, de la vagina.

Pero la lugdunina
y la lactocilina nos son los únicos ejemplos. En realidad, lo original de estos trabajos es la metodología: encontrar estas
bacterias y antibióticos mediante técnicas de metagenómica y comparación de
secuencias. Pero ya hace cuarenta años
un grupo de colegas españoles
liderado por Fernando  Baquero (3)
publicó un trabajo pionero en el que describió una nueva familia de antibióticos (las microcinas) obtenidos de bacterias
aisladas de heces humanas: enterobacterias de nuestra microbiota
intestinal.

En conclusión, estos
trabajos demuestran que la microbiota
humana puede ser una valiosa fuente de nuevos antibióticos.

Agradecimientos: a mi colega Víctor de Lorenzo @vdlorenzo_CNB
por ponerme tras la pista del pionero trabajo de Asensio & Baquero de
1976.

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(1) Human commensals producing a novel antibiotic impair pathogen colonization. Zipperer, A., y col. 2016. Nature. 535(7613):511-6. doi: 10.1038/nature18634.

(2) A systematic analysis of biosynthetic gene clusters in the human microbiome reveals a common family of antibiotics. Donia, M. S., y
col. 2014. Cell. 158(6):1402-14. doi: 10.1016/j.cell.2014.08.032.

(3) A new family of low molecular weight antibiotics from enterobacteria.

Asensio, C., y col. 1976. Biochem Biophys Res Commun.
69(1):7-14.