por el SARS-CoV-2

Se acaba de publicar (2/01/2021) en el British Journal of Haemathology el siguiente caso clínico. Varón de 61 años con inflamación de los ganglios y pérdida de peso, recibía hemodiálisis por insuficiencia renal terminal después de un trasplante renal fallido. Se le diagnostica un linfoma de Hodgkin clásico en estadio III (el linfoma afecta a áreas ganglionares localizadas a ambos lados del diafragma o por encima del diafragma y en el bazo). Poco después del diagnóstico, ingresó con dificultad para respirar y se le diagnosticó neumonía por SARS-CoV-2  positivo por PCR. Después de once días, fue dado de alta para convalecer en su casa. No se administró corticosteroides ni inmunoquimioterapia. Cuatro meses después, la inflamación de los ganglios se había reducido y una exploración PET reveló una remisión generalizada del linfoma. 

Comparación de la tomografía por emisión de positrones (PET) al inicio (izquierda) y después de meses infectado con SARS-CoV-2 (derecha). Fuente (Ref.)

Según los autores, la hipótesis es que la infección por SARS-CoV-2  desencadenó una respuesta inmunitaria antitumoral: las citocinas inflamatorias producidas en respuesta a la infección podrían haber activando células T específicas con antígenos tumorales y células asesinas naturales contra el tumor.  El SARS-CoV-2 le había curado el linfoma.

¿Magia potagia? Por lo visto antes ya se había descrito algún caso similar en otro tipo de linfomas que habían remitido espontáneamente antes de tratamiento debido al efecto antitumoral de una neumonía infecciosa y de una colitis por Clostridium difficile.

En el fondo esto no es tan sorprendente. Los microorganismos no solo pueden causar cáncer, sino que también pueden ayudar a curarlo. A finales del siglo XIX un médico de Nueva York llamado William B. Coley desarrolló un tratamiento contra el cáncer con un preparado de bacterias llamado las toxinas de Coley. Este médico se dio cuenta de que los pacientes con cáncer que además sufrían una infección respondían mejor que los pacientes sin infección. Coley pensaba que la infección estimulaba el sistema inmune para luchar contra el cáncer y por eso desarrolló un cóctel de bacterias Streptococcus pyogenes y Serratia marcescens, que inyectaba directamente en el tumor. Durante años en EE. UU. se trataron pacientes con algunos tipos de cáncer incurables con preparados de bacterias y toxinas, en muchos casos de forma exitosa. 

William B. Coley (en el centro) en 1892.

Sin embargo, las críticas y sobre todo el éxito de los nuevos tratamientos de quimio y radioterapia hizo que las toxinas de Coley cayeran en el olvido. No obstante, actualmente se ha comprobado que el principio básico del tratamiento de Coley era correcto y que algunos tipos de cáncer son sensibles a una estimulación del sistema inmune.

En el fondo todo está relacionado: los microbios, el sistema inmune, la respuesta inflamatoria y el cáncer, pero todavía no sabemos muy bien cómo. En las últimas décadas se ha empleado el bacilo Calmette-Guerin, más conocido por sus siglas BCG, como tratamiento contra el cáncer de vejiga. El BCG es en realidad un extracto atenuado de la bacteria Mycobacterium bovis que se emplea como vacuna contra la tuberculosis. El BCG estimula una respuesta inmune y causa la inflamación de la pared de la vejiga que acaba destruyendo las células de cáncer dentro de la vejiga, al menos en los primeros estadios del tumor. En realidad en esto se basa la inmunoterapia, que está tan de moda actualmente. La intuición de Coley era correcta: estimular el sistema inmune puede ser efectivo para tratar el cáncer. Por eso, a William B. Coley se le llama «el padre de la inmunoterapia».

Si vas a Brasil, no comas armadillos

(Armadillo, encubertado, peludo, quirquincho, cuzuco, mulita, tatú, piche, cachicamo, gurre, jerre-jerre, jueche, toche, carachupa, …)

Te lo cuento en este vídeo de la serie “Los microbios en el
museo” #microBIOscope:

En 1526, Gonzalo Fernández de Oviedo, primer cronista de
Indias, publicó el Sumario de la Natural Historia de las Indias. En sus descripciones, resalta la gran fertilidad y
riqueza de aquellas tierras y trata de hacer comprensible e imaginable un mundo
radicalmente nuevo, con la autoridad de quien la ha contemplado “por vista de
ojos”.

El Sumario es un magnífico retrato de la naturaleza
americana, escrito pocos años después del descubrimiento. En él se describen
por primera vez algunas especies de animales y plantas hasta entonces
desconocidas para los europeos.

Una de esas especies era el armadillo o encubertado, del que ya Fernández de Oviedo dice que
era un excelente manjar. Son mamíferos que viven solo en el continente
americano. Son muy fáciles de reconocer, por tener una armadura formada por
placas o escudos córneos que les sirven de protección, y que en algunos géneros
permiten al animal enrollarse en forma de bola.

Sin embargo, este simpático animal puede ser portador de algunos microorganismos que
producen enfermedades en el ser humano. Por ejemplo, en el sur de EE.UU.,
principalmente en los estados de Texas, Luisiana y Florida, ya se había
descrito desde hace años la transmisión de Mycobacterium
leprae, la bacteria que produce la lepra,
a través de armadillos (también se ha descrito en armadillos la presencia de Trypanosoma cruzi, el protozoo causante de la enfermedad de Chagas, y de otros patógenos).

Ahora, en un reciente trabajo realizado en Brasil, han
analizado por técnicas moleculares la presencia de Mycobacterium leprae en armadillos salvajes, y han encontrado la
bacteria en el 62% de los armadillos
analizados (10 de 16), en concreto en el hígado y el bazo. Hay que tener en
cuenta que en algunas zonas del Brasil, los armadillos son cazados y consumidos
como parte de la dieta (dicen que la carne de armadillo sabe a pollo, conejo y
cerdo a la vez). También se consume el hígado crudo en forma de ceviche.

Por eso, en este estudio han analizado también la presencia
de anticuerpos frente al armadillo en personas sanas. Los resultados demuestran
que las personas que consumen carne de armadillo frecuentemente (más de una vez
al mes) presentaban una respuesta inmume
más potente frente a antígenos específicos de la bacteria. Esto indica que estas
personas están más expuestas a Mycobacterium
leprae, que las personas que no consumen carne de armadillo. En Brasil se
detectan cerca de 25.000 casos de lepra anualmente.

En resumen, los
armadillo representar un reservorio o almacén natural de la bacteria y las
personas que cazan o consumen carne de este animal están en riesgo de contraer
la lepra. 

Así que ya sabes, si vas a Brasil y ves un armadillo déjalo correr y no te lo comas. Es más sano el pollo, el conejo o el cerdo.

 Algunos datos más sobre Mycobacterium leprae:

La bacteria Mycobacterium
leprae es la causante de la lepra en humanos, una enfermedad de desarrollo
lento que afecta principalmente a la piel y a los nervios periféricos. La
enfermedad causa lesiones desfigurantes (si buscas imágenes de “lepra” en
Google se te quitarán las ganas de comer), y un daño progresivo en el sistema
nervioso que puede generar debilidad y atrofia muscular, pérdida de hueso,
amputaciones y ceguera. La enfermedad se trata con antibióticos. Se sabe que
existe desde hace miles de años. Existe una resistencia genética a la
enfermedad y el 90% de la población humana es inmune. El bacilo fue descubierto
por el médico noruego Gerhard Henrick Armauer Hansen en 1873, por eso a la lepra se le conoce también
como la enfermedad de Hansen y a la
bacteria como el bacilo de Hansen. Desde hace más de treinta años hay un
programa específico de la OMS para acabar con esta enfermedad, que ha pasado de
más de 5 millones de afectados en los años 80 a poco más de 200.000 en la
actualidad. El 80% de los casos se encuentran en India, Brasil e Indonesia. Todavía
no hemos sido capaces de cultivar in
vitro en cultivo puro la bacteria. Se puede expulsar por vía nasal, por lo
que la transmisión es vía aerosoles, aunque a pesar de lo que se pueda pensar,
la lepra es muy poco contagiosa.

Para más información:

Evidence of zoonotic leprosy in Pará, Brazilian Amazon, and risks associated with human contact or consumption of armadillos. PLoS Negl
Trop Dis. 2018. 12(6):e0006532.

Con la colaboración de:

Fundación Española para la Ciencia y la Tecnología (FECYT) – Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades (antes Ministerio de Economía, Industria y Competitividad)

Mycobacterium tuberculosis es el agente causante de la tuberculosis, un viejo conocido del ser humano. Se calcula que actualmente un tercio de la población mundial tiene la enfermedad latente y, después del VIH, es el agente infeccioso que más gente mata: en el año 2001 contrajeron tuberculosis unos 8,8 millones de personas y 1,3 millones murieron.

Mycobacterium tuberculosis (naranja) unido a la superficie de un macrófago (verde). Referencia: Kaufmann S.H.E. Nature. 2008 May 15;453: 295-6. Figura: Volker Brinkmann, Core Facility Microscopy, Max Planck Institute for Infection Biology, Berlin.

Más de 2.000 millones de personas están infectadas por Mycobacterium tuberculosis, pero «solo» causa unos 1,3 millones de muertes cada año

El permanecer latente en el organismo es una de las características de la tuberculosis humana. La
mayoría de la gente infectada con Mycobacterium desarrolla una respuesta inmune que controla la replicación de la bacteria, desarrollando un infección persiste sin síntomas de la enfermedad. Se ha sugerido incluso que la latencia de Mycobacterium puede suponer un estimulo beneficioso del sistema inmune de la persona infectada, que le protegería frente a otras posibles infecciones. En realidad la enfermedad se reactivará y se manifestará en sólo una pequeña cantidad de personas infectadas, frecuentemente varias décadas después de la infección inicial. Controlar la replicación de la bacteria y mantenerla latente es, por tanto, una forma de que el huésped evite la virulencia del patógeno. Sin embargo, la latencia también podría haber evolucionado como una estrategia del patógeno para asegurar su propia transmisión y evitar su extinción en poblaciones pequeñas de personas. En este sentido, Mycobacterium ha desarrollado varios mecanismos para sobrevivir durante la latencia dentro del huésped.

Por esta razón, la latencia parece ser el resultado de una co-evolución o evolución conjunta del huésped y del patógeno, de la interacción entre los dos. Los cambios evolutivos en el patógeno para aumentar su infectividad han sido contrarrestados por cambios evolutivos en el huésped para incrementar la resistencia a la infección. A lo largo de la evolución, el patógeno ha regulado su virulencia para hacer posible su persistencia y difusión en las poblaciones humanas que cada vez aumentaban en densidad y resistencia a la infección. Por una parte, la bacteria ha tenido que evolucionar para poder resistir al sistema inmune del huésped, pero manteniendo su capacidad de transmitirse en la población y no extinguirse. Para que la bacteria pueda transmitirse es necesaria la enfermedad, algo que depende también de la densidad de la población.

El complejo Mycobacterium tuberculosis está formado por un grupo de especies y sub-especies bacterianas que comparten entre sí más de 99% de identidad genética, pero que se diferencian en el rango de huésped primario, es decir, en el tipo de animal que infectan. Algunas especies infectan al hombre, otras están adaptadas exclusivamente a los animales

Las formas adaptadas al ser humano son Mycobacterium tuberculosis  (en sentido estricto) y
Mycobacterium africanum, esta última de menor virulencia. Los análisis filogenéticos de las mycobacterias humanas demuestran que existen varios linajes que divergen de un mismo ancestro común y que se diversifican en distintas regiones geográficas.

Existen varios linajes de Mycobacterium tuberculosis que se diversifican en distintas regiones geográficas

Análisis filogenético de 220 cepas del complejo Mycobacterium tuberculosis (ref. 1)

Un grupo está formado por las cepas más “modernas” e incluye tres linajes separados: linaje 4
(Euro-Americano), linaje 2 (este asiático) y el linaje 3 (este de África y Asia central). Las cepas de los linajes 2 y 4 son responsables de la mayoría de los casos de tuberculosis humana que ocurren actualmente en el mundo, y de los brotes de tuberculosis multirresistente a los antibióticos. Esto puede ser un reflejo de su éxito evolutivo y de que son linajes mejor adaptados al ser humano actual.

Las cepas más “antiguas” incluye los linajes 1 (Indo-Oceánico), los linajes 5 y 6 de Mycobacterium africanum (oeste de África) y el linaje 7 (Etiopía). El linaje 1 parece ser el más antiguo. Las cepas de los linajes modernos son más virulentas que las de los linajes antiguos.

A diferencia de las adaptadas al hombre, las mycobacterias adaptadas a los animales son capaces de establecer infecciones y de transmitirse entre especies distintas de animales. Las mycobacterias aisladas de animales son: Mycobacterium microti (en ratones, topillos, musarañas y gatos), Mycobacterium
pinnipedii (en focas y leones marinos), Mycobacterium caprae (en cabras y ciervos), Mycobacterium
bovis (en ganados y otros animales domésticos y salvajes), Mycobacterium orygis (en oris, gacelas, venados, antílopes, búfalos, …), Mycobacterium mungi (en mangostas), y Mycobacterium suricattae (en suricatas). También se han asilado mycobacterias de chimpancés salvajes. Todas estas cepas parecen tener un mismo origen y están relacionadas con los linajes 5 y 6 de Mycobacterium africanum.

Mycobacterium tuberculosis no se originó a partir de Mycobacterium bovis

Hace años se pensaba que los humanos habíamos adquirido el bacilo de la tuberculosis durante el Neolítico partir del ganado durante la domesticación de los animales, y que, por tanto, Mycobacterium tuberculosis provenía de Mycobacteriumbovis. En realidad el origen es el contrario. Los análisis genómicos demuestran que Mycobacterium bovis ha perdido varios genes todavía presentes en Mycobacterium tuberculosis, y que por tanto las especies adaptadas al hombre son anteriores y más antiguas que Mycobacterium bovis y otras mycobacterias animales, que surgieron posteriormente.

El hecho de que los linajes africanos y las cepas animales sean los de mayor diversidad genética sugiere que el origen de Mycobacterium está en África. La mayoría de los linajes animales afectan a animales salvajes africanos, mientras que los linajes adaptados a animales domésticos están más repartidos, probablemente como consecuencia de las migraciones humanas y del comercio.

El origen común (monofilético) y la marcada distribución geográfica de las cepas de Mycobacterium sugiere que estas bacterias podrían haber acompañado a las primeras migraciones humanas en su salida de África y haberse diversificado conjuntamente con las poblaciones humanas.  Sin embargo, parece que algunos linajes son más “generalistas” y son capaces de persistir en diferentes poblaciones humanas, mientras que otros son más “especializados” y solo persisten en determinadas poblaciones.

Relaciones evolutivas entre miembros del complejo Mycobacterium tuberculosis (ref. 2)

El origen de la tuberculosis humana es africano

Los estudios de las filogenias de genomas de distintos linajes de Mycobacterium permiten estimar
que la edad del ancestro común a todo el complejo Mycobacterium es de unos 73.000 años. Los datos sugieren que el linaje 1  se separó del resto hace unos 67.000 años, coincidiendo con la primera migración humana de África. Los linajes 2 y 4 se separaron hace unos 30.000-46.000 años y 32.000-42.000 años, respectivamente, lo que se correlaciona con la primera evidencia arqueológica
de presencia de humanos modernos en Europa y este de Asia, respectivamente. Mycobacterium bovis se separó de una rama relacionada con Mycobacterium africanum (linajes 5 y 6). Los linajes 2, 3 y 4 comparten todos ellos una misma deleción, TbD1.

También existen datos de restos arqueológicos de lesiones óseas consistentes con infecciones por tuberculosis y evidencias moleculares de la presencia de genoma de la bacteria en dichos restos. La evidencia molecular más antigua es la presencia de DNA de Mycobacterium en huesos de bisonte de hace 17.500 años encontrado en Wyoming (EE.UU.). También se ha encontrado DNA de la bacteria en esqueletos humanos de hace 9.000 años en Israel, otros de hace unos 7.000 años encontrados en Alemania, y en momias egipcias de 4.000 años de antigüedad. La presencia de DNA de Mycobacterium en momias peruanas de hace unos 1.000 años también se demostró recientemente (ver El origen de la tuberculosis en América, en microBIO).

Quizá, como hemos dicho al principio, la co-evolución del patógeno y el ser humano ha sido en parte beneficioso para ambos. La infección latente por Mycobacterium ha podido generar una cierta protección inmunológica frente a otros patógenos. Afirmar que la tuberculosis ha podido ser beneficiosa para la humanidad no deja de ser algo arriesgado y paradójico si tenemos en cuenta que esta bacteria es responsable de cerca de 1,3 millones de muertes cada año, pero se calcula que más de 2.000 millones de personas pueden tener una infección latente que nunca se manifestará como enfermedad, algo que la evolución ha mantenido a lo largo de miles de años. Cabe preguntarse entonces si Mycobacterium tuberculosis puede considerarse un patógeno o un simbionte.

(1) Co-evolution of Mycobacterium tuberculosis and Homo sapiens. Brites D, Gagneux S. Immunol Rev. 2015. 264(1):6-24. doi: 10.1111/imr.12264.

(2) Genomic insights into tuberculosis. Galagan JE. Nat Rev Genet. 2014. 15(5):307-20. doi: 10.1038/nrg3664.

Infecciones comunes que han sido tratables
durante decenios volverán a ser potencialmente mortales.

Desde que comenzó el uso
generalizado de antibióticos en los años 50, prácticamente todos los patógenos
han desarrollado algún tipo de resistencia. Algunos requieren dosis cada vez más elevadas de
antibiótico para que el tratamiento sea efectivo. Y otros han desarrollado resistencia a todos los antimicrobianos
conocidos, lo que supone un grave riesgo para la salud. Esta es la lista de las
cinco bacterias más peligrosas que se han hecho resistentes a los antibióticos
y que, si no ponemos remedio, pronto serán incurables:

1. Mycobacterium
tuberculosis multirresistente. Cada año
se describen unos 440.000 casos de personas infectadas por Mycobacterium tuberculosis multirresistente a la isoniacida y a la
rifampicina (Multi Drug Resistant
– TuBerculosis, MDR-TB), los dos antibióticos que se emplean
para tratar la tuberculosis. Unas 150.000 personas fallecen cada año porque el
tratamiento antibiótico no es efectivo. Esta bacteria multirresistente ya se ha
aislado en 64 países.

Cómo las bacterias se pueden hacer resistentes a los antibiótico.

2. Neisseria gonorrhoeae. Causa la gonorrea, una enfermedad de transmisión sexual. Esta
bacteria siempre ha desarrollado rápidamente resistencia a los antibióticos: en
los años 40 aparecieron las primeras cepas resistentes a las sulfanilamidas, en
los 80 a las penicilinas y tetraciclinas, y el en año 2007 a las
fluoroquinolonas. Actualmente el único tratamiento recomendado se limita a las
cefalosporinas denominadas de tercera generación. Pero en Neisseria gonorrhoeae la resistencia a las cefalosporinas se está
desarrollando rápidamente, y los expertos alertan que si no se controla la
extensión de esta resistencia, pronto no habrá tratamiento contra esta
enfermedad. Se ha
confirmado el fracaso del tratamiento de la gonorrea con cefalosporinas de
tercera generación en Austria, Australia, Canadá, Eslovenia, Francia, Japón,
Noruega, el Reino Unido, Sudáfrica y Suecia. Se calcula que cada año contraen
esta enfermedad más de 100 millones de personas.

La resistencia a los
antibióticos prolonga la duración de las enfermedades y aumenta el riesgo de
muerte.

3. Staphylococcus
aureus MRSA. Se calcula
que las personas infectadas por Staphylococcus aureus resistentes a la
meticilina, un tipo de penicilina, (Methicillin
Resistant Staphylococcus Aureus, MRSA) tienen una
probabilidad de morir un 64% mayor que las infectadas por cepas no resistentes.
En algunas zonas de África y América hasta un 80% de las infecciones por S. aureus son resistentes a este antibiótico.
Esta resistencia también aumenta el costo de la atención sanitaria, pues alarga
las estancias en el hospital y requiere más cuidados intensivos.

4. Klebsiella pneumoniae resistente al carbapenem. Este
antibiótico es el último recurso terapéutico contra infecciones mortales por Klebsiella
pneumoniae (una bacteria intestinal común), y la resistencia se ha
extendido a todas las regiones del mundo.
Causa importantes infecciones hospitalarias, como neumonías, infecciones
de recién nacidos y de pacientes ingresados en unidades de cuidados intensivos.
Esta resistencia hace que en algunos países este antibióticos ya no sea eficaz
en más de la mitad de las personas con infecciones por Klebsiella
pneumoniae.

5. Escherichia coli resistente a las fluoroquinolonas,
uno de los antibacterianos más utilizadas en el tratamiento de las infecciones
urinarias por esta bacteria. En los años ochenta, cuando aparecieron estos antimicrobianos,
la resistencia a ellos era prácticamente inexistente. Hoy día hay países de
muchas partes del mundo en los que este tratamiento es ineficaz en más de la
mitad de los pacientes.

Si no se toman medidas, pronto
podemos llegar a una situación similar a la que había antes del descubrimiento
de la penicilina!

Pero además existen otras bacterias que también
están desarrollando resistencia a los antibióticos y que suponen un riesgo
importante: Clostridium difficile,
Acinetobacter, Campylobacter, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella, Shigella,
Streptococcus pneumoniae, Enterococcus o el hongo Candida resistente al fluconazol. Se calcula que en Europa cada año ocurren 25.000 muertes
por infecciones que se han hecho resistentes a los antibióticos. Para
vencer, no solo habrá que seguir investigando en la búsqueda de nuevos
antimicrobianos, si no que es necesario un uso más racional de los mismos,
evitar el abuso y reducir su empleo al mínimo necesario, dejar de emplearlos en
animales y en agricultura y realizar los diagnósticos de forma más rápida y
precisa.

Para saber más:

– Resistencia a los antimicrobianos (OMS)

– Informe mundial de la OMS sobre la resistencia a los antibióticos: grave amenaza para la salud pública en todo
el mundo

– Antibiotic resistance: an ecological perspective on an old problem
(American Society for Microbiology,
en inglés)

– Mapas sobre la evolución de la resistenciaa los antibióticos en Europa desde 1998 hasta 2012 (European Centre of
Disease Prevention and Control, ECDC).

– Día europeo para el uso prudente de los antibióticos (European Centre of Disease Prevention and
Control, ECDC).

La tuberculosis humana
en el Nuevo Mundo es de origen animal y anterior a 1492.

Después del “descubrimiento” de América, o mejor dicho de la
llegada de los europeos al continente americano en 1492, siguió un intenso
intercambio y comercio de productos entre los dos continentes, que afectó radicalmente
a nuestra forma de vida. De América nos trajimos a Europa productos que no
conocíamos como el cacao, el maíz, el tomate, la patata, los pimientos, los
cacahuetes, el tabaco y animales como los pavos. Y de Europa llevamos a América
las aceitunas, los limones y las naranjas, el café, los plátanos, la caña de
azúcar, el trigo, el arroz y la vid, y animales como la oveja, las vacas y los
cerdos. Pero también les llevamos
microbios: el sarampión, la malaria, la gripe y la viruela viajaron desde
Europa al Nuevo Mundo.

La cepas actuales de Mycobacterium
tuberculosis que circulan en América están relacionadas con las cepas
europeas. Esto hace suponer que la tuberculosis humana también fue introducida
por los europeos en el continente americano después de 1492. Sin embargo, esta
idea es incompatible con las abundantes evidencias
arqueológicas que demuestran la existencia de lesiones por tuberculosis en
momias americanas de hace más de 1.000 años.

Según parece nuestra
relación con Mycobacterium tuberculosis es muy antigua. Antes se pensaba
que el Mycobacterium actual tiene un origen animal (zoonótico) y había
evolucionado de Mycobacterium bovis después de la domesticación de los
animales durante el Neolítico. Sin embargo, los análisis de comparación de
genomas sugieren que en realidad es la forma bovina la que deriva de las cepas
humanas. Hoy en día, la mayor diversidad de Mycobacterium tuberculosis
ocurre en África, lo que sugiere que el patógeno probablemente se originó allí
y después se extendió de forma clonal por todo el mundo a través de los
movimientos de las poblaciones.

En un reciente artículo publicado en Nature – en el que por cierto han colaborado un grupo de colegas
españoles – han analizado muestras de esqueletos de tres momias peruanas de la cultura
Chiribaya, datadas entre los años
1028 y 1280, antes del contacto con los europeos. Los esqueletos mostraban las
típicas lesiones vertebrales asociadas a la tuberculosis. En las tres muestras
se detectó ADN de Mycobacterium.

Análisis filogenético de genomas de Mycobacterium. Las cepas de las momias peruanas están relacionados
con Mycobacterium pinnipedii,
aisladas de mamíferos marinos.

Mediante técnicas de reconstrucción de genomas han completado
el genoma de las tres mycobacterias. Lo han comparado con otros 259 genomas de
distintas especies de Mycobacterium:
muchos aislamiento humanos, un genoma de Mycobacterium
obtenido de una momia húngara del siglo XVIII, así como otros de origen animal
como Mycobacterium caprae, Mycobacterium microti, Mycobacterium pinnipedii y cepas
aisladas de chimpancés. Los resultados demostraron que las cepas peruanas no estaban relacionadas con cepas humanas, si no
que estaban más próximas a las mycobacterias de origen animal, en concreto, con
Mycobacterium pinnipedii de focas y
leones marinos.

Los resultados demuestran que el origen de la tuberculosis humana en el continente americano es
anterior al contacto con los europeos y que proviene de cepas de tuberculosis
de origen animal, de las focas.

Lo más probable es que hace unos 2500 años, focas, leones
marinos o morsas contrajeran la enfermedad de otras especies animales de
África, y llevaran a través de los océanos la bacteria hasta los mamíferos
marinos de las costas de Sudamérica donde ocurrió la transferencia de la
bacteria a los pobladores americanos, entre los años 700 y 1000 d.C. La tuberculosis humana en el Nuevo Mundo,
por tanto, es de origen animal y anterior a 1492.

Pre-Columbian mycobacterial genomes reveal seals as a source
of New World human tuberculosis. Bos, K. I., et al. 2014. Nature, Aug 20.
doi:10.1038/nature13591.

Robert Koch fue el primero en aislar y cultivar
el bacilo de la tuberculosis y en demostrar que esta enfermedad estaba causada
por una bacteria. En la fotografía: fagocitosis de bacilos de Mycobacterium tuberculosis.

Mycobacterium es una
bacteria del grupo de los Gram positivos, pero tiene una pared celular muy
peculiar. Por ejemplo, los ácidos
micólicos son un tipo de ácidos grasos de cadena larga típicos de Mycobacterium que suelen estar unidos a
molécula de azúcares formando unos glucolípidos que se denomina factores «cord«. Estos
factores «cord» son lípidos
con una gran actividad biológica que están relacionados con algunos efectos
patológicos de la tuberculosis. Por ejemplo, los factores “cord” de Mycobacterium
tuberculosis inducen la producción de varios tipos de citoquinas, que modulan la actividad del sistema inmune del huésped
(las citoquinas son proteínas que regulan funciones de las células que las
producen, sirven para que las células se comuniquen entre sí).  

Los estudios sobre las propiedades
biológicas de los factores “cord” de
las mycobacterias atípicas son muy escasos. Por eso, un grupo de microbiólogos
de las universidades de Murcia y Autónoma de Barcelona, ha estudiado la
capacidad de inducir la producción de citoquinas de los factores “cord” de dos mycobacterias atípicas: Mycobacterium alvei y Mycobacterium brumae, aisladas de
muestras de agua del rio Llobregat de Barcelona a principio de los años 90.  

Para ello, lo primero que han hecho
es aislar los factores “cord” de esta
dos mycobacterias atípicas y caracterizarlos mediante técnicas de NMR. Han
comprobado que aunque su estructura química es muy similar entre sí y con el
factor “cord” de Mycobacterium tuberculosis, existen algunas pequeñas modificaciones
estructurales entre los tres compuestos. Luego, han estudiado la capacidad de estos
factores “cord” de estimular la producción
de citoquinas en dos modelos celulares in
vitro distintos. Han empleado líneas celulares de macrófagos de ratón (RAW
264.7) y de monocitos humanos (THP-1). Los resultados demuestran que los patrones
de inducción de citoquinas pro-inflamatorias por los factores “cord” de las mycobacterias atípicas son
similares entre sí, pero tienen ciertas diferencias respecto al patrón de inducción
del factor “cord” de Mycobacterium tuberculosis.

Estos resultados sugieren por tanto
que pequeños cambios en la estructura de los ácidos micólicos de los factores “cord” afectan a sus actividades
biológicas. Futuros análisis podrán clarificar si estos factores “cord” de las mycobacterias atípicas
podrían ser empleados como estimuladores del sistema inmune o ayudantes, así
como su papel biológico en relación con la inmunología de la
tuberculosis. Así, quizá las mycobacterias “buenas” podrán ayudarnos a controlar
la enfermedad de las mycobacterias “malas”. 

Esta entrada está basada en la
sección Nuestra Ciencia de la Sociedad Española de Microbiología
(SEM). 

Linares, C., et al. (2012). Cord factors from atypical mycobacteria (Mycobacterium alvei, Mycobacterium brumae) stimulate the secretion of some pro-inflammatory cytokines of relevance in tuberculosis Microbiology, 158 (Pt_11), 2878-2885 DOI: 10.1099/mic.0.060681-0

Existen más de 100 especies distintas del género Mycobacterium, la mayoría no son
patógenas y se encuentran en el suelo y en el agua. La TB está causada por
bacterias del complejo Mycobacterium
tuberculosis. Normalmente la infección afecta al sistema respiratorio, pero
en algunos casos también puede manifestarse con lesiones en los huesos.

Hace ya varios años, se identificaron restos de ADN de Mycobacterium tuberculosis en esqueletos
y momias humanas de más de 2.500 años de antigüedad. Sin embargo, hasta ahora
no había sido posible identificar un genotipo detallado de estas cepas
antiguas.  Los nuevos métodos de
secuenciación son capaces de generar secuencias del genoma a partir de pequeñas
cantidad de material lo que permite realizar análisis polimórficos e
identificar genotipos. Esta aproximación es la que han empleado por primera vez
un grupo de investigadores británicos, según publica PNAS, para identificar el genotipo de una cepa antigua de Mycobacterium tuberculosis. Las muestras
empleadas han sido restos óseos de una joven adolescente enterrada a finales
del siglo XIX en la cripta de St. George en Leeds (West Yorkshire, Inglaterra).
Por las características de sus restos se supone que falleció de TB ósea. Los
autores detallan también cómo han evitado la contaminación de las muestras con
ADN de Mycobacterium tuberculosis recientes
o de otras especies de Mycobacterium ambientales. 

Mediante esta tecnología obtuvieron 664.500 lecturas del
genoma que les permitieron analizar la mayoría de los marcadores que se
utilizan para tipificar Mycobacterium (SNPs,
inserciones/deleciones y secuencias de inserción). Tras tipificar la cepa y
compararla con otros grupos de Mycobacterium,
los datos sugieren que esta cepa antigua
no es frecuente hoy en día, y es
distinta de las que se aíslan actualmente entre la población. Además, podría estar relacionada con las cepas de Mycobacterium presentes en Norteamérica
a principios del siglo XX. Este trabajo demuestra que los nuevos métodos de
secuenciación permiten obtener datos detallados del genoma de cepas antiguas y
posibilita comparar cepas de distinto origen geográfico y de diferentes épocas.
Se trata, por tanto, de trabajos de “arqueología microbiana”: identificar y
seguir la pista a microbios antiguos.

Otras entradas en microBIO que te pueden interesar:

– El bacilo de Koch: un tipo serio.

– Extra-resistencia: aparecen nuevos tratamientos frente a cepas del bacilo de la tuberculosis que son resistentes a los antibióticos convencionales. 

– Estudios moleculares de un viejo enemigo: la comparación de los genomas de varias cepas de la bacteria que causa la lepra arroja interesante información sobre esta enfermedad.

– Desarrollan una nueva vacuna contra la tuberculosis que confiere protección antes y después de la infección.

Bouwman, A., et al. (2012). Genotype of a historic strain of Mycobacterium tuberculosis Proceedings of the National Academy of Sciences DOI: 10.1073/pnas.1209444109

Seguro que has oído hablar de “el bacilo de Koch”. Aunque te
suene a otra cosa, se refiere a  Mycobacterium
tuberculosis, la bacteria con forma de bacilo que descubrió Robert Koch en 1882.

Las aportaciones de Koch a la medicina, la ciencia y la
bacteriología en particular le hicieron merecedor del Premio Nobel de Medicina y Fisiología en 1905. Aunque comenzó su
carrera profesional como médico rural, un microscopio que le regaló su mujer le
hizo cambiar de rumbo y acabó dedicándose a la investigación. Ha pasado a la
historia como uno de los padres de la microbiología. Te resumo aquí algunas de
sus aportaciones más importantes.

Robert Koch (1843-1910)

Todavía en sus inicios, comienza estudiando la enfermedad
del carbunco o ántrax, y descubre que
las endosporas de la bacteria pueden
también transmitir la enfermedad. Consigue así explicar por primera vez el ciclo
biológico del ántrax.

En el Instituto Imperial de la Salud de Berlín, junto con su
equipo de colaboradores, desarrolló las técnicas de cultivo bacteriano. Fue el
primero en emplear el agar, en vez
de gelatina, para solidificar los medios de cultivo, y en crecer las bacterias
en unas cajitas de cristal que diseñó su colaborador Petri. Obtuvo así los primeros cultivos
puros de bacterias. Describió por primera vez las técnicas de preparación y
tinción de bacterias. Fue el primero
en emplear el  microscopio de aceite de
inmersión que acababa de desarrollar la empresa Zeiss. Aficionado a la
fotografía, consiguió las primeras microfotografías
de bacterias nunca publicadas hasta la fecha

Desarrolló métodos para evaluar la acción de agentes
desinfectantes, demostró la superioridad del calor húmedo frente al seco para
matar las bacterias, y la necesidad de alcanzar la temperatura en el centro del
objeto a esterilizar, no en la superficie, para una correcta esterilización.

Pero lo que realmente le hizo famoso y popular a nivel mundial fue el descubrimiento
de que una bacteria era el agente causante de la
tuberculosis, y la demostración de que era una enfermedad
infecciosa (todavía hoy en día sigue habiendo varios millones de casos nuevos cada
año!). Robert Koch fue el primero en aislar y cultivar el bacilo de la
tuberculosis.

La metodología que empleó para demostrar que una bacteria
concreta es el agente que causa una enfermedad determinada, la concretó en sus
famosos postulados de Koch: 1) el microorganismo tiene que estar
siempre presente en los animales que sufran la enfermedad y no en individuos
sanos; 2) el microorganismo debe ser aislado y crecer en un cultivo
puro; 3)cuando dicho cultivo se inocula a un animal sano, debe reproducirse en
él los síntomas de la enfermedad; y 4) el microorganismo debe aislarse
nuevamente de estos animales y mostrar las mismas propiedades que el microorganismo
original. La aplicación de estos postulados permitió la demostración del
origen infeccioso de muchas enfermedades, una etapa de la historia de la
ciencia que se conoce como la Edad de
Oro de la Microbiología.

Pero además, Koch y sus colaboradores descubrieron que una bacteria,
Vibrio
cholerae, era la causante del cólera: fueron capaces de aislar la
bacteria en cultivo puro y demostrar que el agua de bebida contaminada era la
vía de transmisión del patógeno. Colaboraron en la implantación de sistemas de
filtración del agua, lo que permitió el control de los brotes de cólera.

Durante la última etapa de su vida, se dedicó a estudiar
otras enfermedades tropicales como
la peste bubónica, la malaria, la peste del ganado, la fiebre tifoidea o la
enfermedad del sueño. Realizó varios viajes a África y a la India, donde estudió
los mecanismos de transmisión de estas enfermedades y colaboró en el desarrollo
de medidas preventivas para evitar su propagación. Fue el primero, por ejemplo,
en incorporar el concepto de portador
sano (una persona sana que no manifiesta ninguna enfermedad pero que es
portadora del microorganismo y puede contagiar a otros) en el mantenimiento de
muchas enfermedades infecciosas, algo fundamental en salud pública.

Sin embargo, no todo fueron éxitos. Desarrolló la
tuberculina (un preparado a partir de cultivos del bacilo) que
propuso como tratamiento para curar la tuberculosis. Aunque constituyó su gran
fracaso (la tuberculina no cura la tuberculosis), sí que llegó a ser uno de los
métodos más precisos para el diagnóstico clínico de la infección. A pesar de
ello, las aportaciones de Robert Koch son una referencia fundamental para el
desarrollo de la microbiología y el control de las enfermedades infecciosas.

Si te interesa “oir” algo más sobre Koch, sigue las historias en
El podcast del microbio.

Robert Koch, el médico de los microbios. J. J. Fernández
Teijeiro. 2008. Ed Nivola. ISBN 978-84-96566-97-2