Semana del uso prudente de los antibióticos

Sobre la resistencia a los antibióticos, preguntas y respuestas:

• ¿Cómo hay que usar los antibióticos?
• ¿Es la resistencia a los antibióticos la nueva pandemia del siglo XXI?
• ¿Por qué aparece la resistencia a los antibióticos?
• ¿Cómo de grave es este problema?
• ¿Qué podemos hacer para evitarlo?
• ¿Qué se está investigando para solucionar este problema?

Conferencia «Resistencia a los antibióticos: ¿la nueva pandemia del siglo XXI?» en el Museo de la Evolución Humana de Burgos (21 de noviembre de 2024):

Gracias al Centro de Investigación en Patógenos Emergentes y Salud Global, la Facultad de Ciencias, la Facultad de Ciencias de la Salud de la Universidad de Burgos, la Unidad de Cultura Científica (UCC+i) y el Aula Campus Saludable de la Universidad de Burgos. Con la colaboración del Museo de la Evolución Humana, el Ayuntamiento de Burgos y el Plan Nacional Resistencia Antibióticos.

Se cumplen también 70 años de la visita de Alexander Fleming a España

El 14 de marzo de 1942 una mujer de 33 años de edad llamada
Anne Miller se moría de una infección bacteriana en un hospital en EE.UU. Ni
las transfusiones de sangre ni las sulfonamidas eran capaces de acabar con el
estreptococo que había colonizado su sangre. Su médico ya lo daba como un caso
perdido cuando recordó una conversación mantenida con otro colega unos días
antes. Le contó la historia de un grupo de científicos venidos de Oxford que
habían desarrollado una sustancia llamada penicilina que era varias veces más
activa que cualquier otra droga contra las bacterias. El médico consiguió
obtener unos pocos gramos de penicilina, menos de una cucharadita, para su
paciente moribunda (en realidad era la mitad de toda la penicilina que en ese
momento había en EE.UU.). No sabía exactamente qué dosis administrarle, y le inyectó
toda la medicación en varias dosis cada cuatro horas. A las 24 horas las
bacterias de su sangre habían desaparecido. Después de un mes de convalecencia,
la señora Anne Miller se fue a su casa y vivió una vida placentera hasta que
murió en 1999, a la edad de 90 años. Anne Miller fue la primera paciente
americana literalmente rescatada de la muerte gracias a la penicilina.

Pero esta historia comenzó en 1928 en el Hospital St Mary de
Londres. Alexander Fleming, un joven médico escocés, trabajaba con la bacteria Staphylococcus y la cultivaba en las
típicas placas de Petri. Estaba interesado en estudiar el efecto de una nueva
enzima que él mismo había descubierto unos años antes, la lisozima (enzima que
lisa) capaz de romper o lisar las bacterias. Los microbiólogos tenemos la
costumbre de abrir las placas para visualizar las colonias bacterianas y
apuntar los resultados. Esta costumbre no es muy recomendable porque, como
veremos, las placas se pueden contaminar con microbios ambientales que estén en
el aire. Fleming dejó unas cuantas de estas placas con estafilococos en el
laboratorio y se fue de vacaciones. El 3 de septiembre, analizando las placas
antes de tirarlas comprobó que alguna de ellas se había contaminado con un
hongo de color verde y curiosamente el hongo había inhibido el crecimiento de
los estafilococos. ¿Quizá el hongo había producido también esa lisozima que
tanto le interesaba? 

Fleming comprobó que aquel hongo había producido una
sustancia nueva, que denominó penicilina, en honor al nombre del hongo Penicillium. Aquella sustancia tenía la
capacidad de lisar los estafilococos. Fleming pensó que el hongo contaminante
había entrado en su laboratorio por la ventana abierta, pero los microbiólogos
no solemos trabajar con las ventanas abiertas. Lo más probable es que
proviniera del laboratorio del piso de abajo, que trabajaba con hongos. Además
Fleming se confundió al clasificar el hongo, no era Penicillium rubrum sino una variante de Penicillium notatum. La verdad es que el mismo Fleming no fue muy
consciente de toda la importancia que tenía su descubrimiento.
Sorprendentemente no realizó ningún experimento con animales, para ver si la
penicilina podía curarles de una infección. Tampoco se preocupó por estudiar la
composición química del compuesto, ¿qué era en realidad la penicilina? Fleming
publicó su descubrimiento en 1929 y durante diez años pasó bastante
desapercibido. Siguió trabajando con la penicilina hasta 1935, pero sus
intereses los dedicó curiosamente a las sulfonamidas. Pero el trabajo de
Fleming fue el punto de partida de la revolución de los antibióticos, que junto
con las vacunas, son los dos descubrimientos médicos que más vidas han salvado.
Por eso, su publicación en 1929 ha sido uno de los trabajos más importantes de
la historia de la medicina.

Casi diez años después, en 1938 un par de investigadores de
la Universidad de Oxford decidieron continuar el trabajo de Fleming.
Curiosamente ambos eran emigrantes: un médico australiano, Howard W. Florey, y
un bioquímico judío alemán de origen ruso, Ernst B. Chain. Chain se propuso
poner a punto la técnica de extracción y purificación de la penicilina, algo
que no fue nada fácil. El hongo había que cultivarlo en medios líquidos, su
crecimiento era muy sensible a pequeños cambios de acidez y temperatura y para
obtener una pizca de penicilina había que cultivar cientos de litros de Penicillium. En mayo de 1940, Florey y
Chain comprobaron que muy bajas concentraciones de penicilina eran suficiente
para matar las bacterias y que, por el contrario, la penicilina a altas
concentraciones no era tóxica para los ratones. Durante sus experimentos
comprobaron que algunas bacterias contaminantes producían una enzima capaz de
destruir la penicilina, la penicilinasa. Pero ese pequeño detalle, que tantos
quebraderos de cabeza nos ha traído años después, no era lo importante en ese
momento. Realizaron además los experimentos con ratoncitos que Fleming no llevó
a cabo. Infectaron ratones con la bacteria patógena Streptococcus haemolyticus y demostraron que solo aquellos ratones
a los que se les administró la penicilina sobrevivían: ¡la penicilina
funcionaba in vivo! Ahora solo faltaba producir más penicilina y probarlo en
humanos.

Pero la historia no fue fácil. Florey y Chase trabajaban en
unas condiciones paupérrimas, un laboratorio diminuto y sin medios suficientes.
Obtener penicilina pura era muy costoso. Comprobaron que la penicilina se
excretaba en la orina, así que la purificaban de los animales que empleaban en
sus experimentos y la reutilizaban (esta práctica también se empleó años
después con los primeros pacientes). Necesitaban cientos de litros de Penicillium, y llegaron a emplear cajas
de galletas, bandejas de tartas e incluso las bacinillas de los enfermos del
hospital como recipientes para cultivar el hongo. La seda de los paracaídas
viejos les servían para filtrar los medios de cultivo. Su trabajo en el
laboratorio coincidió con los bombardeos de Londres en la Segunda Guerra
Mundial. Desde septiembre a octubre de 1940 cayeron más de 20 millones de kilos
de bombas sobre Londres. Mientras Florey y Chase descubrían los poderes de la
penicilina, Hitler estuvo a punto de invadir Londres. La casa de Fleming en
Londres fue destruida durante los bombardeos de marzo de 1941. No sabían que
los nazis tenían el plan secreto de no destruir las grandes universidades, pero
en esas condiciones y bajo esa presión llevaron a cabo uno de los
descubrimientos más importantes para la humanidad.

Bombardeo de Londres el 7 de septiembre de 1940

A pesar de ello, en enero de 1941 pudieron comenzar los
primeros ensayos en humanos. La primera persona en la que se ensayó la
penicilina fue una mujer, Elva Akers, que con un cáncer incurable y una
esperanza de vida de solo un par de meses accedió a probar la penicilina. Sabía
que no le iba a curar, el objetivo era probar si la penicilina tenía efectos
tóxicos en el ser humano, pero ella estaba orgullosa de ayudar en este ensayo
tan importante. Desgraciadamente ese primer preparado de penicilina contenía
muchas impurezas y Elva padeció una reacción muy fuerte que le causó la muerte.
Para los ensayos en humanos había que mejorar la técnica de purificación del
antibiótico. Poco después, se volvió a ensayar en un policía británico con una
infección generalizada muy avanzada, el pobre hombre estaba todo él cubierto de
pus y la posibilidad de sobrevivir era mínima. En esas condiciones, probaron
varias dosis de penicilina y a las 48 horas el paciente mejoró y se recuperó.
El ensayo había sido un éxito, pero las bacterias patógenas también se
recuperaron y en unos días el paciente empeoró. Había que volver a
administrarle penicilina, pero … ¡no había más!, se había utilizado toda la
penicilina disponible en las primeras dosis, y el paciente falleció.

El hongo original de Fleming (Museo de Ciencias de Londres)

Hacía falta más penicilina, pero como hemos visto, para
obtener unos pocos gramos eran necesario cientos de litros de cultivo del
hongo. Una dosis de un día para una persona suponía varios meses de trabajo en
el laboratorio. Pero Inglaterra estaba en guerra y todo estaba racionado: el
fuel de calefacción, la gasolina, la comida (la ración era un huevo y un poco
de carne por persona a la semana). En esas condiciones ninguna compañía
farmacéutica británica era capaz de invertir y dedicarse a producir penicilina,
solo tenían recursos para fabricar los medicamentos que necesitaba el ejército
y en ese momento la penicilina no se veía como una prioridad.  Además, muchas de sus instalaciones estaban
destruidas. Por eso, en julio de 1941, Florey decidió irse a EE.UU., donde ya
residían sus hijos, para intentar convencer a laboratorios y empresas
americanas para que fabricaran penicilina en grandes cantidades. Con la entrada
de EE.UU. en la Segunda Guerra Mundial en diciembre de 1941, la penicilina pasó
de ser una curiosidad científica a una necesidad médica y una prioridad
nacional, y en 1942 se comenzó su producción a gran escala. Se invirtió mucho
tiempo en buscar nuevas cepas de Penicillium
capaces de producir más cantidad de antibiótico y curiosamente la que mejor
funcionó fue un hongo aislado de un melón putrefacto para tirar a la basura que
obtuvieron en el mercado local de al lado del laboratorio donde trabajaban. Se
confirmó que la penicilina no era tóxica y que era cientos de veces más activa
y potente que las sulfonamidas. En 1943, los resultados eran tan prometedores
que la producción de penicilina fue la segunda prioridad militar del gobierno
de los EE.UU., la primera era la bomba atómica. En un par de años se mejoró la
producción y purificación de la penicilina y el precio de una dosis pasó de 200
dólares en 1943 a 6 dólares en 1945. Durante la Primera Guerra Mundial,
millones de soldados murieron por culpa de heridas infectadas, pero la
penicilina evitó millones de muertes por el mismo motivo durante la Segunda
Guerra. En 1945 concedieron el premio Nobel de Medicina a Fleming por el
descubrimiento de la penicilina, y a Florey y Chase por su desarrollo.

Y Fleming vino a España

 El Dr Fleming en 1948 en Córdoba (Diario de Córdoba)

Veinte años después de su descubrimiento, el 26 de mayo de
1948, Fleming y su esposa Sarah llegaron al aeropuerto de Barcelona invitados
por el director del Hospital Municipal de Infecciosos de Barcelona, Luis Trías
de Bes. Durante su estancia en España tuvo una larga lista de visitas
culturales de toda índole, científicas, artísticas (asistió a partidos de
fútbol y corridas de toros), académicas y, por supuesto, gastronómicas. Visitó
Sevilla, Córdoba, Jerez de la Frontera, Toledo y Madrid, donde fue nombrado
Doctor Honoris Causa en Ciencias Naturales por la Universidad de Madrid, visitó
el Consejo Superior de Investigaciones Científicas y pronunció una conferencia
sobre “Cómo debe emplearse la penicilina”. El 14 de junio marchó hacia Londres
desde el aeropuerto de Barajas, después de veinte días de estancia en España. En
uno de sus discursos en España, el que pronunció en el Ayuntamiento de Sevilla
dijo: “Estoy acostumbrado a recepciones por doctores y autoridades oficiales,
pero hasta que vine a España nunca había recibido los aplausos de la multitud
como si fuera un conquistador con éxito…”.

Barrica de vino de una bodega de Jerez de la Frontera firmada por Fleming

Durante la entrega del premio Nobel, Fleming vaticinó: “el
uso impropio de la penicilina hará que ésta llegue a ser inefectiva”.
Proféticas palabras: la guerra entre los antibióticos y las bacterias solo
acababa de empezar. Pero esto es otra historia, la pandemia del siglo XXI.

AQUÍ tienes acceso a imágenes del NODO del 14 de junio de 1948 de la visita de Fleming a España (min 5:34, desgraciadamente sin audio).

Si te ha interesado esta historia, puedes seguir leyéndola en «Microbiota: los microbios de tu organismo«. En la segunda parte de libro hablo de antibióticos y superbacterias.

Referencias: 

– The mould in Dr Florey´s coat

– Sir Alexander Fleming

NOTA: me ha faltado mencionar a una figura esencial en este historia de la penicilina, Dorothy Crowfoot Hodking, una química que se dedicó a la cristalografía y que en 1945 fue capaz de descubrir la estructura química de la penicilina, lo que permitió su síntesis y derivados. Recibió el premio Nobel de Química en 1964. Para saber más sobre la figura de esta extraordinaria mujer, pincha AQUI. 

Los productos naturales sintetizados por las bacterias
ambientales han servido muchas veces de inspiración para desarrollar nuevos agentes terapéuticos, como
antibióticos, antifúngicos y antitumorales. El descubrimiento de un nuevo
agente bioactivo suele comenzar con el cultivo en el laboratorio de bacterias
de ambientes naturales ricos en biodiversidad. Una vez obtenido el cultivo puro
de la bacteria, se analizan las propiedades del nuevo compuesto. Para esto,
muchas veces los investigadores han buscando bacterias en ecosistemas remotos o
extremos, en los fondos marinos, en los suelos de selvas tropicales, en el
interior de animales exóticos, o en cuevas subterráneas, lugares donde se
pensaba que podría haber mayor diversidad microbiana. Sin embargo, en algunos
casos los resultados obtenidos han sido los mismos que empleando bacterias aisladas
de ecosistemas más cercanos y menos complejos. Por ejemplo, las macrolactinas
son un tipo de sustancias antivirales aisladas originalmente de microorganismos
de los fondos marinos, pero que más tarde se encontraron en una especie común
del género Bacillus que se encuentra
en cualquier suelo cerca de casa.

Por esto, un grupo de científicos neoyorquinos (1) se
preguntaron si los suelos de los parques
de la ciudad de Nueva York podrían ser una buena fuente de nuevos y
diversos productos naturales bacterianos con actividad biológica importante.
Para ello, tomaron 275 muestras de suelos de diferentes parques de la ciudad,
extrajeron el DNA total y, por técnicas de secuenciación masiva, buscaron genes bacterianos relacionados con la
biosíntesis de estas pequeñas moléculas de interés biomédico (antibióticos,
antifúngicos y sustancias antitumorales). Además, para comparar resultados,
emplearon también 96 muestras de suelos no urbanos. No emplearon las técnicas
clásicas del cultivo bacteriano porque, como ya hemos dicho otras veces,
en la naturaleza existen muchos microorganismos no cultivables y que solo
podemos detectar, de momento, por técnicas moleculares.

La cura natural de muchas
enfermedades puede estar escondida en las bacterias del suelo de Nueva York, o
de cualquier otra ciudad

En la ciudad de Nueva York viven cerca de 9 millones de personas
y sus parques albergan una gran colección de flora y fauna, con 2.000 especies
de plantas y 350 especies de pájaros.

Los resultados sugieren que los suelos de Nueva York son una
fuente muy rica de biodiversidad y distinta de las de los suelos no urbanos. Por
ejemplo, los investigadores mapearon los genes de 11 productos naturales de uso
clínico, entre los que se encontraban agentes antitumorales, antibacterianos,
inmunosupresores, antifúngicos y antiparasitarios, que había sido originalmente
descubiertos en bacterias cultivadas de ambientes naturales de distintas parte
del planeta. Los resultados demostraron que bacterias con esos genes estaban
presentes también en muestras del suelo de un parque de Brooklyn. Esto sugiere
que los suelos de una ciudad son un gran
reservorio de bacterias productoras de nuevos agentes terapéuticos.

Distribución de los genes de productos naturales de origen bacteriano en los suelos de Nueva York (1). Los genes de 11 agentes antimicrobianos, inmunosupresores y antitumorales encontrados en distintas partes del mundo también están en los suelos de Nueva York.

Los
parque urbanos pueden ser un buen lugar para buscar nuevos fármacos y
medicamentos. Es muy probable que los microbios del suelo de una sola ciudad
proporcionen la misma información que muestras de suelos de ambientes muy
diferentes y alejados. Puede ser más productivo, por tanto, dedicarnos a
estudiar en profundidad una muestra de un ambiente concreto en vez de analizar muchas
muestras diferentes de un gran número de ambientes distintos. Conclusión: no
hace falta bajar a las profundidades marinas, igual en el jardín de tu casa
está ese nuevo fármaco que curará el cáncer.

NOTA: este artículo me recuerda la apasionante iniciativa Small World Initiative (@SWISpain) que en España lidera mi amigo y colega
Víctor Cid (@VictorJCid) de la Universidad Complutense de Madrid. Small World Initiative es
un proyecto participativo dirigido a la comunidad educativa para la exploración
de la biodiversidad microbiana en los suelos en busca de nuevos microorganismos
productores de antibióticos.

(1) Urban park soil microbiomes are a rich reservoir of natural product biosynthetic diversity. Charlop-Powers, Z., et al. PNAS
November 28, 2016. doi: 10.1073/pnas.1615581113

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Las infecciones causadas por bacterias resistentes a los
antibióticos están aumentando alarmantemente en los últimos años y representan
una de las principales causas de mortalidad en el mundo, incluso en países
desarrollados. Se espera que en las próximas décadas las muertes causados por
los microorganismos resistentes a
múltiples antibióticos (MultiDrug Resistant Organisms, MDRO), sean más frecuentes que las muertes incluso
por cáncer.

Actualmente las
bacterias resistentes que más preocupan son Staphylococcus aureus resistente a la meticilina, los enterococos resistentes a la vancomicina, y
las bacterias Gram negativas resistentes a las cefalosporinas de tercera
generación. A pesar de la urgente necesidad de nuevos antibióticos que sean
efectivos contra estas bacterias, hoy en
día hay muy pocos compuestos nuevos en desarrollo.

Se calcula que cada año fallecen más de 25.000 personas en Europa por infecciones causadas por microorganismos resistentes a los antibióticos. 

La bacteria Staphylococcus aureus se encuentra en las narices de aproximadamente un tercio de la población
humana. Algunos de estos estafilococos
que colonizan nuestra nariz son resistentes a los antibióticos y son la
causa de muchas infecciones sistémicas, difíciles de tratar y en algunos casos
incluso mortales. Literalmente, algunos S. aureus nos tienen hasta las narices. Por eso, no solo es urgente encontrar nuevos
antibióticos sino también nuevas estrategias para evitar que estas bacterias
resistentes colonicen nuestra fosas nasales.

Un grupo de
investigadores (1) han descubierto un estafilococos en nuestra nariz con
propiedades muy interesantes. Se trata de Staphylococcus lugdunensis
que es capaz de producir una
sustancia anti-bactericida que inhibe el crecimiento S. aureus. S. lugdunensis
produce ese antibiótico solo cuando es crecida en condiciones limitantes de
hierro y en medio de cultivo sólido (sobre la superficie de placas con agar) y
no en medio líquido.

A este nuevo
antibiótico le han denominado lugdunina
y se trata de un pequeño péptido cíclico con cinco aminoácidos (D-valina,
L-triptófano, D-leucina, L-valina, y D-valina) y un heterociclo de tiazolidina.
La lugdunina tiene una potente actividad
anti-microbiana no solo contra S.
aureus sino también contra una gran variedad de bacterias Gram positivas,
incluido patógenos oportunistas difíciles de tratar como S. aureus resistente a la meticilina y Enterococcus resistentes a la vancomicina.  Además, S. aureus no desarrolló resistencia a la
lugdunina después de pases continuos en presencia de concentraciones
sub-inhibitorias durante treinta días, mientras que sí se hizo resistente a
otro antibiótico control (la rifampicina) a los pocos días.

Genes, ruta de biosíntesis y estructura química de la lugdunina.

La lugdunina es el primer ejemplo de un nuevo tipo de antibiótico (pequeño
péptido cíclico con un anillo de tiazolidina)
producido por una bacteria de la microbiota humana.

También han
analizado la capacidad de la lugdunina de curar infecciones in vivo. Para ello, emplearon un modelo
de ratones con infección cutánea con S.
aureus que fueron tratados con el nuevo antibiótico. Los resultados
demostraron que la lugdunina era capaz de erradicar completamente
la bacteria de la piel. Comprobaron también que la cepa S. lugdunensis productora del
antibiótico era capaz de prevenir la colonización de S. aureus de las fosas nasales en un estudio con pacientes
hospitalizados. Esto sugiere que la
lugdunina podría ser empleada para prevenir infecciones por S. aureus.

La lugdunina es un
raro ejemplo de un compuesto bioactivo sintetizado por una bacteria asociada a
nuestro cuerpo. Pero, ¿es tan raro que nuestras bacterias produzcan nuevos
antibióticos?

Pues no, no es la primera vez que se describe que
bacterias de nuestro propio cuerpo (la microbiota) producen sustancias con
actividad antimicrobiana. En 2014 (2) un estudio sistemático de los genes relacionados
con la biosíntesis de pequeñas moléculas en el microbioma humano de personas
sanas, reveló un nuevo antibiótico, la lactocilina.
Este nuevo antibiótico es un pequeño péptido con un núcleo de tritiazolpiridina
producido por una bacteria de la vagina,
Lactobacillusgasseri.
La lactocilina es un potente antibiótico contra Gram positivos patógenos
frecuentes en la vagina como Staphylococcus
aureus, Enterococcus faecalis, Gardnerella vaginalis y Corynebacterium aurimucosum, entre otros. Sin embargo, este
antibiótico es inactivo frente a otros Lactobacillus
comensales, no patógenos, de la vagina.

Pero la lugdunina
y la lactocilina nos son los únicos ejemplos. En realidad, lo original de estos trabajos es la metodología: encontrar estas
bacterias y antibióticos mediante técnicas de metagenómica y comparación de
secuencias. Pero ya hace cuarenta años
un grupo de colegas españoles
liderado por Fernando  Baquero (3)
publicó un trabajo pionero en el que describió una nueva familia de antibióticos (las microcinas) obtenidos de bacterias
aisladas de heces humanas: enterobacterias de nuestra microbiota
intestinal.

En conclusión, estos
trabajos demuestran que la microbiota
humana puede ser una valiosa fuente de nuevos antibióticos.

Agradecimientos: a mi colega Víctor de Lorenzo @vdlorenzo_CNB
por ponerme tras la pista del pionero trabajo de Asensio & Baquero de
1976.

También te
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– La superbacteria aislada en EE.UU. resistente a la colistina

– Las cinco bacterias más peligrosas que se han hecho resistentes a los antibióticos

(1) Human commensals producing a novel antibiotic impair pathogen colonization. Zipperer, A., y col. 2016. Nature. 535(7613):511-6. doi: 10.1038/nature18634.

(2) A systematic analysis of biosynthetic gene clusters in the human microbiome reveals a common family of antibiotics. Donia, M. S., y
col. 2014. Cell. 158(6):1402-14. doi: 10.1016/j.cell.2014.08.032.

(3) A new family of low molecular weight antibiotics from enterobacteria.

Asensio, C., y col. 1976. Biochem Biophys Res Commun.
69(1):7-14.

“Encuentran una superbacteria inmune al antibiótico más potente”

Estas han sido las alarmantes noticias de estos días, pero
¿cuál es la realidad? La noticia se refiere a la publicación (1) en la revista Antimicrobial Agents and Chemotherapy del
primer aislamiento en EE.UU. de una cepa de la bacteria Escherichia coli resistente al antibiótico colistina, por ser portadora del gene mcr-1 en un plásmido. ¿Cómo de relevante es esta noticia? Vayamos
por partes

¿Qué dice el artículo
en cuestión?

Se describe el aislamiento de una bacteria a partir de una
muestra de orina de una mujer de 49 años, con síntomas de infección del tracto
urinario en Pennsylvania (EE.UU.) en abril de este año. La paciente no había
viajado al extranjero en los últimos cinco meses. La bacteria, Escherichia coli, resultó ser resistente
al antibiótico colistina. La secuenciación del genoma de la bacteria demostró
que este Escherichia coli era
portador de 15 genes de resistencia a
los antibióticos en dos plásmidos, que le hacen resistente a 20
antibióticos distintos. El primer plásmido, denominado pMR051mcr, contenía 7
genes de resistencia a los antibióticos además del gen mcr-1 responsable de la
resistencia a la colistina. El otro plásmido, denominado pMR041ctx, contenía
otros 7 genes de resistencia. Entre los genes de resistencia, además de la
resistencia a la colistina, estaban genes bla
de resistencia a los antibióticos beta-lactámicos (penicilinas y
cefalosporinas). Lo importante de este trabajo es que es la primera vez que se aísla una bacteria portadora del gen de
resistencia a la colistina, mcr-1, en
EE.UU.

¿Es la primera vez
que se aísla una bacteria resistente a los antibióticos en EE.UU., como dice
algún titular de prensa?

¡Por supuesto que no! Las estimaciones, probablemente a la
baja, es que solo en EE.UU., cada año hay más de 2 millones de personas enfermas
por infecciones causadas por microorganismos resistentes a los antibióticos, lo
que resulta en unas 25.000 muertes anuales.
Lo que más preocupa son las resistencias en Clostridium difficile, Neisseria gonorrhoeae y las
Enterobacterias resistentes a los carbapenems. Pero también son una amenaza los
aislamientos multirresistentes en Acinetobacter, Pseudomonas aeruginosa y
tuberculosis, las resistencias al fluconazol en el hongo Candida, a la
vancomicina en Enterococcus (VRE) y en Staphylococcus aureus  (VRSA), a la meticilina en Staphylococcus
aureus (MRSA), las Enterobacterias productoras de beta-lactamasa (ESBLs), y
otras resistencias en Streptococcus pneumoniae, Campylobacter, Salmonella, Shigella,
etc.       

¿Es la primera vez
que se aísla una bacteria resistente a la colistina?

Tampoco. En noviembre del año pasado (2015) se describió en
China por primera vez un plásmido responsable de la resistencia a la colistina
por llevar el gen mcr-1 en bacterias
aisladas de alimentos para animales y humanos y de enfermos. Poco después se han encontrado bacterias portadoras de
este gen en todos los continentes (Asia, Europa, África, Suramérica y
Canadá) y no solo en la bacteria Escherichia
coli, sino también en otras Enterobacterias (Salmonella, Klebsiella), en muestras humanas, animales, en alimentos
y en muestras ambientales (ríos). Estudios retrospectivos demuestran que el
gen mcr-1 y la resistencia a la
colistina han estado presentes desde hace mucho tiempo, al menos desde los años
80 (2). En España se ha detectado tanto en muestras clínicas (3) como en
animales (4).

Pero, ¿qué es la
colistina?, ¿es realmente el antibiótico más potente?

La colistina o polimixina E es un viejo antibiótico
descubierto en 1947 y empleado desde 1959 para tratar infecciones por bacterias
Gram negativas. En los años 70 se descubrió que la colistina tiene varios
efectos secundarios nefrotóxicos y neurotóxicos, por lo que se dejó de usar y
se sustituyó por las cefalosporinas y otros antibióticos.

La colistina, como otros tipos de polimixinas, es un lipopéptido catiónico (con carga
positiva) producido por la bacteria Bacillus
colistinus. Consiste en un pequeño péptido cíclico formado por 10
aminoácidos, del tipo D y L, unido a un ácido graso. Varios de los aminoácidos
están unidos a una amina (NH₄⁺), lo que le confiere a la
molécula una carga neta positiva. La parte del ácido graso le proporciona
propiedades hidrofóbicas. Estas propiedades le confieren a las polimixinas la
capacidad de unirse a las cargas negativas del lipopolisacárido de la membrana
externa de las bacterias Gram negativas y desestabilizar
la membrana. De ahí su efecto antibiótico: reduce la integridad de la
membrana, aumenta su permeabilidad causando la pérdida de componentes celulares
y la muerte celular (5).

Estructura química de la colistina (5)

La colistina no es
uno de los antibióticos más potentes. Lo que ha ocurrido en estos últimos
años es que ha ido aumentando el número de casos de infecciones causadas por
bacterias Gram negativas multirresistentes a varios antibióticos a la vez. Esto
está siendo ya un problema muy serio en todo el mundo, y en abril de 2014 la
OMS publicó el primer informe mundial sobre la resistencia a los antibióticos (6) y alertó de que supone ya
una grave amenaza para la salud pública en todo el mundo. Es ya frecuente aislar
bacterias resistentes a los antibióticos más recientes como las fluoroquinolonas,
cefalosporinas y carbapenems de última generación. En algunos casos, estas “super-bacterias” multirresistentes
pueden causar una mortalidad superior al 50% de los pacientes infectados.

Proporción de aislamientos de Pseudomonas aeruginosa resistentes a los
carbapenems en Europa en 2014

En esta situación es cuando se ha vuelto a emplear la
colistina, un viejo antibiótico que se había dejado de emplear por sus efectos
secundarios, pero que es efectivo contra
estas bacterias multirresistentes.

Además, la colistina es un antibiótico muy empleado en
medicina veterinaria. En medicina humana se emplea en pacientes infectados con
bacterias resistentes a los carbapenems, para las que los tratamientos son muy
limitados. Por eso, el uso de la colistina ha aumentado un 50% entre 2010 y
2014. Ha sido por tanto, uno de los
últimos recursos contra estas bacterias multirresistentes (aunque no todas
las bacterias Gram negativas son sensibles a este antibiótico, y las bacterias
Gram positivas suelen ser también resistentes).

Y, ¿qué es un
plásmido? 

Son pequeños fragmentos de DNA independientes del cromosoma
bacteriano que pueden transmitirse de
una bacteria a otra. Muchos de ellos llevan
genes de resistencia a los antibióticos. Por eso, estos plásmidos son
responsables de que la resistencia a los antibióticos se vaya extendiendo entre
las bacterias. Cuando está presente el antibiótico en el ambiente, las
bacterias sin el plásmido mueren,  mientras
que las bacterias con el plásmido con los genes de resistencia al antibiótico
siguen multiplicándose. Como además el plásmido puede pasar de una bacteria a
otra, el resultado final es que la resistencia
al antibiótico se extiende y la población bacteriana entera acaba siendo
resistente al antibiótico.

Cómo se extiende la resistencia a los antibióticos

¿Por qué entonces
tanto revuelo con esta noticia?

Es probable que la resistencia a la colistina haya “viajado”
entre las bacterias desde los alimentos para el ganado hasta el hombre, pasando
por los animales. Al ser uno de los últimos recursos que teníamos contra las
bacterias multirresistentes, el que se vaya extendiendo la resistencia a la
colistina es un problema muy serio. Si
las bacterias multirresistentes a los antibióticos y además a la colistina se
extienden, nos podemos encontrar con bacterias para las que no tenemos ningún
antibiótico para combatirlas. Y eso, sí es un problema. No tiene por qué
cundir el pánico pero sí hay que estar alerta, y seguir muy de cerca este tipo
de bacterias. La aparición de este primer caso en EE.UU. confirma que la
resistencia a los antibióticos se sigue extendiendo por el planeta.

¿Alguna solución? 

Cuatro acciones: 1) prevenir la infección y la extensión de
bacterias resistentes a los antibióticos; 2) hacer un seguimiento de ese tipo
de bacterias; 3) mejorar el uso de antibióticos y no emplearlos en ganadería ni
agricultura; 4) promover el desarrollo de nuevos antibióticos y de nuevas
herramientas de detección rápida de bacterias resistentes

(1) Escherichia coli Harboring mcr-1 and blaCTX-M on a NovelIncF Plasmid: First report of mcr-1 in the USA. McGann P, y col. Antimicrob
Agents Chemother. 2016 May 26. pii: AAC.01103-16. [Epub ahead of print]

(2) Plasmid-mediated colistin resistance (mcr-1 gene): three months later, the story unfolds. Skov
RL, y col.  Euro Surveill. 2016;21(9).
doi: 10.2807/1560-7917.ES.2016.21.9.30155.

(3) Detection of mcr-1 colistin resistance gene in polyclonal Escherichia coli isolates in Barcelona, Spain,2012 to 2015.Prim N, y col. Euro
Surveill. 2016 Mar 31;21(13). doi: 10.2807/1560-7917.ES.2016.21.13.30183.

(4) Detection of plasmid mediated colistin resistance(MCR-1) in Escherichia coli and Salmonella enterica isolated from poultry andswine in Spain. Quesada A, y col. Res Vet Sci. 2016 Apr;105:134-5. doi:
10.1016/j.rvsc.2016.02.003.

(5)Colistin: an antibiotic and its role in multiresistant Gram-negative infections.

Loho T, y col.  Acta
Med Indones. 2015 Apr;47(2):157-68.

(6) Informe de la OMS sobre la resistencia a los antibióticos (30 de abril de 2014)

Infecciones comunes que han sido tratables
durante decenios volverán a ser potencialmente mortales.

Desde que comenzó el uso
generalizado de antibióticos en los años 50, prácticamente todos los patógenos
han desarrollado algún tipo de resistencia. Algunos requieren dosis cada vez más elevadas de
antibiótico para que el tratamiento sea efectivo. Y otros han desarrollado resistencia a todos los antimicrobianos
conocidos, lo que supone un grave riesgo para la salud. Esta es la lista de las
cinco bacterias más peligrosas que se han hecho resistentes a los antibióticos
y que, si no ponemos remedio, pronto serán incurables:

1. Mycobacterium
tuberculosis multirresistente. Cada año
se describen unos 440.000 casos de personas infectadas por Mycobacterium tuberculosis multirresistente a la isoniacida y a la
rifampicina (Multi Drug Resistant
– TuBerculosis, MDR-TB), los dos antibióticos que se emplean
para tratar la tuberculosis. Unas 150.000 personas fallecen cada año porque el
tratamiento antibiótico no es efectivo. Esta bacteria multirresistente ya se ha
aislado en 64 países.

Cómo las bacterias se pueden hacer resistentes a los antibiótico.

2. Neisseria gonorrhoeae. Causa la gonorrea, una enfermedad de transmisión sexual. Esta
bacteria siempre ha desarrollado rápidamente resistencia a los antibióticos: en
los años 40 aparecieron las primeras cepas resistentes a las sulfanilamidas, en
los 80 a las penicilinas y tetraciclinas, y el en año 2007 a las
fluoroquinolonas. Actualmente el único tratamiento recomendado se limita a las
cefalosporinas denominadas de tercera generación. Pero en Neisseria gonorrhoeae la resistencia a las cefalosporinas se está
desarrollando rápidamente, y los expertos alertan que si no se controla la
extensión de esta resistencia, pronto no habrá tratamiento contra esta
enfermedad. Se ha
confirmado el fracaso del tratamiento de la gonorrea con cefalosporinas de
tercera generación en Austria, Australia, Canadá, Eslovenia, Francia, Japón,
Noruega, el Reino Unido, Sudáfrica y Suecia. Se calcula que cada año contraen
esta enfermedad más de 100 millones de personas.

La resistencia a los
antibióticos prolonga la duración de las enfermedades y aumenta el riesgo de
muerte.

3. Staphylococcus
aureus MRSA. Se calcula
que las personas infectadas por Staphylococcus aureus resistentes a la
meticilina, un tipo de penicilina, (Methicillin
Resistant Staphylococcus Aureus, MRSA) tienen una
probabilidad de morir un 64% mayor que las infectadas por cepas no resistentes.
En algunas zonas de África y América hasta un 80% de las infecciones por S. aureus son resistentes a este antibiótico.
Esta resistencia también aumenta el costo de la atención sanitaria, pues alarga
las estancias en el hospital y requiere más cuidados intensivos.

4. Klebsiella pneumoniae resistente al carbapenem. Este
antibiótico es el último recurso terapéutico contra infecciones mortales por Klebsiella
pneumoniae (una bacteria intestinal común), y la resistencia se ha
extendido a todas las regiones del mundo.
Causa importantes infecciones hospitalarias, como neumonías, infecciones
de recién nacidos y de pacientes ingresados en unidades de cuidados intensivos.
Esta resistencia hace que en algunos países este antibióticos ya no sea eficaz
en más de la mitad de las personas con infecciones por Klebsiella
pneumoniae.

5. Escherichia coli resistente a las fluoroquinolonas,
uno de los antibacterianos más utilizadas en el tratamiento de las infecciones
urinarias por esta bacteria. En los años ochenta, cuando aparecieron estos antimicrobianos,
la resistencia a ellos era prácticamente inexistente. Hoy día hay países de
muchas partes del mundo en los que este tratamiento es ineficaz en más de la
mitad de los pacientes.

Si no se toman medidas, pronto
podemos llegar a una situación similar a la que había antes del descubrimiento
de la penicilina!

Pero además existen otras bacterias que también
están desarrollando resistencia a los antibióticos y que suponen un riesgo
importante: Clostridium difficile,
Acinetobacter, Campylobacter, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella, Shigella,
Streptococcus pneumoniae, Enterococcus o el hongo Candida resistente al fluconazol. Se calcula que en Europa cada año ocurren 25.000 muertes
por infecciones que se han hecho resistentes a los antibióticos. Para
vencer, no solo habrá que seguir investigando en la búsqueda de nuevos
antimicrobianos, si no que es necesario un uso más racional de los mismos,
evitar el abuso y reducir su empleo al mínimo necesario, dejar de emplearlos en
animales y en agricultura y realizar los diagnósticos de forma más rápida y
precisa.

Para saber más:

– Resistencia a los antimicrobianos (OMS)

– Informe mundial de la OMS sobre la resistencia a los antibióticos: grave amenaza para la salud pública en todo
el mundo

– Antibiotic resistance: an ecological perspective on an old problem
(American Society for Microbiology,
en inglés)

– Mapas sobre la evolución de la resistenciaa los antibióticos en Europa desde 1998 hasta 2012 (European Centre of
Disease Prevention and Control, ECDC).

– Día europeo para el uso prudente de los antibióticos (European Centre of Disease Prevention and
Control, ECDC).

 Streptomyces coelicolor tiene un color azulado característico, y es un buen modelo de trabajo porque produce antibióticos coloreados.

Streptomyces es una bacteria filamentosa que habita principalmente en el suelo donde tiene que competir por su supervivencia con el resto de los organismos que existen. Una manera de hacerlo es producir una gran cantidad de antibióticos para matar a otros organismos que compiten con él y que incluso utiliza como nutrientes para su propio desarrollo. De hecho, Streptomyces produce más del 80% de los antibióticos conocidos, así como otras sustancias antitumorales y antiparasitarias.

La bacteria produce los antibióticos dependiendo de determinadas señales ambientales, como la cantidad de nutrientes, la temperatura o la acidez (el pH) del suelo. Para ello, Streptomyces es capaz de “sentir” estas señales ambientales y regular la producción de antibióticos. Los investigadores han identificado unos sistemas de regulación denominados Sistemas de Dos Componentes. Estos sistemas se llaman así porque están constituidos por dos proteínas, una sensora que recibe una señal ambiental, y otra proteína que regula la respuesta haciendo que los genes se expresen o no. Se sabe que Streptomyces posee unos 67 sistemas de este tipo, siendo una de las bacterias con mayor número de Sistemas de Dos Componentes. Esta abundancia de Sistemas de Dos Componentes refleja una compleja red de regulación necesaria para que esta bacteria se adapte y sobreviva en condiciones tan cambiantes y adversas como puede ser el suelo. Sin embargo, la función concreta de la mayoría de estos sistemas es desconocida.

Sistema regulador de dos componentes: la proteína sensora detecta una señal ambiental, lo que se traduce en que la proteína reguladora controla la expresión de determinados genes.

(Infografía realizada por Heber Longás)

En este trabajo, los investigadores españoles, mediante elegantes experimentos de mutación y novedosos análisis con microarrays, han descubierto cómo Streptomyces emplea dos de estos sistemas. Uno de ellos resultó ser un regulador positivo de la producción de antibióticos, lo cual se comprobó porque al eliminarlo disminuía la producción. El otro es un regulador negativo, porque cuando lo eliminaban la bacteria producía incluso más antibióticos. No cabe duda que conocer mejor cómo Streptomyces es capaz de producir antibióticos permitirá avanzar en la mejora y producción de estas sustancias antibacterianas. No debemos olvidar que todavía hoy en el siglo XXI las enfermedades infecciosas siguen siendo la primera causa de muerte en nuestro planeta.

Novel Two-Component Systems Implied in Antibiotic Production in Streptomyces coelicolor. Yepes A, et al. 2011. PLoS ONE 6(5): e19980.

doi:10.1371/journal.pone.0019980