Más de la mitad de las enfermedades infecciosas humanas pueden verse agravadas por el cambio climático: malaria, dengue, Nilo occidental, gripe, coronavirus, resistencia antibióticos, viruela del mono… #SaludGlobal

Desde hace varias décadas estamos asistiendo a la aparición de nuevas enfermedades infecciosas o a la re-emergencia de viejos patógenos que ya se creían vencidos. En 1981 se describieron los primeros casos de infección por VIH en California (Estados Unidos), una enfermedad, el SIDA, hasta entonces desconocida. Al año siguiente se identificaron dos nuevos patógenos, las bacterias Escherichia coli O157:H7 y Borrelia burgdorferi, esta última transmitida por garrapatas y que causa la enfermedad de Lyme. El virus de la hepatitis C se identificó por primera vez en 1989. El síndrome pulmonar por infección por Hantavirus se describe en 1993 y en 1997 se identifican los primeros casos del virus de la gripe aviar H5N1 en humanos. En 1998 la aparición del virus Nipah en humanos se relaciona con la deforestación y la ocupación de lugares donde vive fauna silvestre. Un año después se describen los primeros casos de infección por el virus del Nilo Occidental en la costa este de Estados Unidos, un virus que como su nombre indica hasta entonces sólo se había descrito en algunos países de África, Europa y Oriente Medio. Los ataques bioterroristas con ántrax (carbunco, en castellano) en Estados Unidos son de 2001. Y en el 2003 ocurre la primera amenaza de salud pública a nivel global del siglo XXI con el nuevo coronavirus SARS (Síndrome Respiratorio Agudo Severo) que causó casi 800 muertos. La tuberculosis era una enfermedad que muchos pensaban que ya estaba bajo control, pero a partir de 2006 comienzan a detectarse casos de tuberculosis extra-resistentes a los antibióticos que suponen una seria amenaza imposible de tratar. La primera pandemia del siglo XXI afortunadamente fue una amenaza, la gripe H1N1 de 2009. Unos pocos años después, en 2012, un nuevo coronavirus causó el Síndrome Respiratorio de Oriente Medio (MERS) que, aunque infectó a pocas personas, su letalidad fue de hasta el 35%. En 2013 el virus Chikungunya llegó por primera vez a América y el virus de la gripe aviar H7N9 saltó al ser humano. El mayor brote de Ébola de la historia golpeó por primera vez la costa oeste de África en 2014 y supuso una alerta en otros países fuera del continente africano. Ese mismo año, el enterovirus D68, que se conocía desde 1962, causó un importante brote en Estados Unidos donde el 10% de los infectados desarrollaron una afección neurológica grave similar a la poliomielitis, la mielitis flácida aguda. Un año antes de la celebración de los Juegos Olímpicos en Brasil en 2016, el virus Zika supuso una nueva alerta sanitaria en toda Sudamérica por su relación con el aumento de casos de microcefalia en niños recién nacidos. El año 2019 pasará a la historia por la aparición de la primera gran pandemia de este siglo, la COVID-19. Y cuando todavía no se ha dado por finalizada esta pandemia, los brotes de viruela del mono fuera del continente africano han sido noticia en 2022 y la gripe H5N1 vuelve a amenazar la salud pública con millones de aves infectadas en todo el mundo y saltos cada vez más frecuentes a los humanos.

No existe ninguna razón para pensar que la amenaza de las enfermedades infecciosas emergentes o re-emergentes disminuirá en el futuro, sino todo lo contrario. La mayoría resultan de la interacción del ser humano con los animales y el entorno. Conforme la población humana se expande y el medio ambiente se deteriora, se altera la relación entre las personas y los animales y se crean nuevas oportunidades de contacto y transmisión de enfermedades entre ellos. Los brotes de virus Ébola en África son debidos al contacto con animales y al aumento de la caza de primates. El uso y abuso de antibióticos en ganadería es una de las causas del aumento de bacterias multirresistentes a los antibióticos. El cambio climático altera la extensión geográfica de las garrapatas y causa brotes de la enfermedad de Lyme en nuevas regiones. Pequeños cambios de temperatura y humedad explicarían el aumento de la expansión del dengue en el planeta. El aumento de temperatura y la contaminación del agua facilitan la reemergencia de brotes de cólera.

No obstante, hoy en día tenemos nuevas herramientas para responder a estas amenazas, como los sistemas de secuenciación y detección de nuevos patógenos, los sistemas múltiples de diagnóstico rápido y altamente específicos, las nuevas herramientas para conocer estructuras biológicas y diseñar inmunógenos más potentes, y el desarrollo de nuevas plataformas y estrategias de vacunación, como las vacunas de ARN mensajero (ARNm). En este libro hablaremos de por qué surgen nuevas infecciones, de qué depende que un microorganismo cause una epidemia y de la necesidad de coordinación entre la salud humana, animal y ambiental: la estrategia One Health.

Autores: Gorka Orive, Elisa Pérez-Ramírez y un servidor.

Disponible a partir del 14 de septiembre, ya se puede reservar en librerías o en Penguin Libros.

Si quieres saber de qué va el libro aquí te dejo el índice:

One Health, todo está conectado

• Microorganismos, hospedadores y medio ambiente
• One Health: salud humana, animal y ambiental
• Los antecedentes: de Una Medicina a Una Salud

Cambio climático y salud global

• El fenómeno atmosférico de El Niño tiene implicaciones en salud pública
• Más de la mitad de las enfermedades infecciosas humanas pueden verse agravadas por el cambio climático
• El cambio climático puede incrementar la transmisión de virus entre especies animales distintas

VIH y SIDA

• Origen y diversidad de la pandemia por VIH
• Variabilidad genética del virus VIH
• Estrategias terapéuticas frente a la infección y la enfermedad

Tuberculosis: la lucha todavía continúa

• Impacto de la pandemia por COVID-19 en la tuberculosis
• Estrategias terapéuticas frente a la infección y la enfermedad

Casi la mitad de la población mundial sigue expuesta a la malaria

• Resistencia a la artemisina en África
• La vacuna RTS,S frente a la malaria
• ¿Pueden combinarse vacuna y medicamentos para prevenir la malaria?
• Mejora de los mosquiteros

La viruela del mono

• La viruela erradicada pero que no hemos destruido
• La viruela del mono no es exclusiva de los primates
• ¿Qué podemos aprender de la epidemia de viruela del mono?

Alimentos y agua que transmiten infecciones

• Enfermedades transmitidas por alimentos y agua
• La intoxicación por Salmonella depende de la temperatura
• Campylobacter, la infección gastrointestinal más frecuente transmitida por alimentos
• Objetivo: reducir las muertes por cólera en un 90 por ciento
• La intoxicación por Listeria
• La alta transmisibilidad de los norovirus
• Intoxicaciones alimentarias por hongos productores de micotoxinas
• Impacto del cambio climático en las intoxicaciones alimentarias

La calidad del aire que respiramos

• ¿Cómo se transmiten las enfermedades?
• La atmósfera está repleta de microorganismos
• La transmisión por aerosoles
• La contaminación atmosférica también se relaciona con un aumento de enfermedades infecciosas

Los virus de la gripe

• La gripe aviar
• ¿Cómo llega el virus de la gripe aviar a las granjas?
• ¿Qué efecto tiene el virus de la gripe en las aves domésticas?
• Epidemias cada vez más frecuentes y más graves
• Las aves silvestres: ¿verdugos… o víctimas?
• El “salto” de la gripe aviar a los mamíferos
• La capacidad zoonótica de la gripe aviar: el “salto” al ser humano

Los coronavirus son virus de animales

• La familia de los coronavirus
• Los otros coronavirus humanos
• ¿Y si el SARS-CoV-2 no es el primer coronavirus que ha causado una pandemia?
• El genoma de SARS-CoV-2, ¿se ha diseñado en un laboratorio?
• En busca del hospedador intermedio
• El origen de ómicron
• ¿Qué pasó en el mercado de animales vivos de Wuhan?

Vectores: transmitir y propagar enfermedades

• Roedores
• Los murciélagos, un almacén de virus peligrosos
• Mosquitos y otros dípteros que se alimentan de sangre
• Las enfermedades transmitidas por garrapatas son exclusivamente zoonosis
• Las aves también transmiten enfermedades

Arbovirus: los virus transmitidos por artrópodos

• Fiebre amarilla, la primera enfermedad transmitida por mosquitos
• Dengue, casi la mitad de la población mundial está en riesgo
• Chikungunya, el virus africano con una expansión global
• La emergencia de salud pública internacional por el virus Zika
• El virus del Nilo occidental, una amenaza emergente
• El virus de la fiebre hemorrágica de Crimea Congo ya está en España
• Otros arbovirus zoonóticos
• La importancia de estudiar los insectos en la estrategia One Health

Zoonosis inversas: del ser humano a los animales

• Los riesgos de las zoonosis inversas
• Un patógeno humano puede causar enfermedad grave en animales
• Cuando una especie animal se convierte en reservorio
• Zoonosis inversas causadas por el virus de la gripe pandémica de 2009
• Infecciones en animales causadas por SARS-CoV-2

La amenaza de la resistencia a los antibióticos

• Las bacterias ESKAPE entre las más peligrosas
• La resistencia a los antibióticos ya es un problema
• ¿Por qué surgen las resistencias a los antibióticos?
• Plan de acción mundial sobre la resistencia a los antimicrobianos
• Fagos: los virus especializados en matar bacterias multirresistentes
• La resistencia a los antibióticos durante la pandemia
• Impacto medioambiental en la propagación de resistencias antimicrobianas

Vacunas y salud global

• ¿Qué es y cómo funciona una vacuna?
• Mitos sobre las vacunas
• Vacunas y resistencia a los antibióticos
• Vacunas para todos: equidad y solidaridad
• Futuro desarrollo de nuevas vacunas
• Los animales también se vacunan
• Los beneficios de las vacunas veterinarias
• Las vacunas DIVA
• Algunas historias de éxito en veterinaria

A modo de conclusión: preparados para la próxima pandemia

El virus D68 pertenece al grupo de los enterovirus, de la familia de los Picornavirus, virus muy pequeños con genoma RNA (de ahí su nombre
«pico-rna-virus»). Por su estructura, son virus muy estables en el ambiente
que se transmiten de persona a persona por la vía oral-fecal y respiratoria a través de secreciones, como la tos, los
mocos o los estornudos.

Existen más de 100
tipos distintos de enterovirus humanos, asociados a más de 20 síndromes
clínicos diferentes. Entre los enterovirus más importantes están los virus
Coxsackie, los echovirus, el rinovirus del catarro común o el virus de la
polio. Se multiplican en las mucosas intestinales y respiratorias, por lo que
suelen causar diarreas, resfriados y enfermedades respiratorias. La mayoría de
las veces las infecciones causan una enfermedad benigna y de corta duración,
aunque en algunos casos pueden ocasionar enfermedades graves e incluso
mortales, como meningitis y encefalitis, lesiones cardiacas, parálisis o
poliomielitis.

El enterovirus D68 se aisló por primera vez en 1962 en Berkeley, California (EE.UU.) de un niño con
una infección respiratoria grave y neumonía. Desde entonces, se había asociado
de forma muy esporádica con enfermedades respiratorias. Entre 1970 y 2013 solo se había descrito 699 casos en todo el
mundo. Al menos eso es lo que aseguran un grupo de virólogos daneses que acaban
de revisar todo lo publicado al respecto desde 1962 hasta diciembre de 2015
(1).

Sin embargo, en otoño
de 2014 ocurrió el mayor brote por enterovirus D68 de la historia: 2287
casos repartidos prácticamente por todo el mundo; en EE.UU., Canadá, Europa
(Holanda, Noruega, España, Alemania, Dinamarca, Francia, Suecia, Italia,
Finlandia, Escocia, Irlanda, Austria, Eslovenia, Luxemburgo, …) y Asia (China,
Taiwán y Tailandia). La mayoría de los casos ocurrieron en niños. Según el CDC
es probable que millones de personas
hayan sido infectadas por el virus pero que no se hayan diagnosticado por
padecer síntomas muy leves o no requerir atención médica.

Los enterovirus pertenecer a la familia de los Picornavirus,
son virus icosaédricos sin envoltura, de unos 20-30 nm de diámetro, con genoma
formado por una cadena simple de RNA sentido positivo, clase IV de la
clasificación de Baltimore. Fuente: ViralZone

Se ha sugerido que cambios en la
proteína VP1 de la cápside del virus pueden ser responsables en parte del
rápido aumento del número de casos de infección.

El enterovirus D68 puede causar un gran número de síntomas respiratorios, desde tos, dificultad para
respirar, fiebre, faringitis y bronquitis, hasta neumonía y fallo respiratorio
grave. El padecer otras enfermedades pulmonares, asma o inmunodeficiencias
complica el curso de la infección. Se calcula que alrededor del 1% de los casos
de infección por enterovirus D68 diagnosticados fallecen.

Pero, además, en
alguno pocos casos esta infección se ha relacionado con problemas neurológicos,
como la parálisis flácida aguda
similar a la que causa el virus de la polio (otro tipo de enterovirus). Los
pacientes pueden manifestar temblores, sacudidas, dificultad al caminar,
parálisis de alguna extremidad, problemas al tragar o hablar y en ocasiones
afecta a la respiración o el corazón.

Desde hace años se sabe que otro enterovirus, el A71, ha causado brotes esporádicos de
encefalitis y parálisis flácida aguda en EE.UU., Europa y África y casos
frecuentes en Asia-Pacífico. Este enterovirus A71 suele dar infecciones muy
leves pero en algunas personas causan encefalitis. No se sabe por qué en unas
personas estos enterovirus causan estas enfermedad neurológicas graves y en
otras no.

No existe vacuna contra el
enterovirus D68 por lo que no podemos prevenir la infección. Tampoco existe
tratamiento específico, solo se puede tratar los síntomas.

En España ya se detectó el enterovirus D68 en cinco
pacientes en octubre de 2014. Todos desarrollaron síntomas respiratorios pero
solo uno requirió hospitalización. En ninguno hubo síntomas neurológicos (2).

¿Cómo se puede prevenir? Lo explica muy bien María José Mas
en su blog Neuronas en crecimiento. Parece
una tontería, pero lavarse las manos frecuentemente, taparse la boca y la nariz
al estornudar y quedarse en casa si se está enfermo son las mejores formas de
evitar el contagio.

(1) Global emergence of enterovirus D68: a systematic review. Holm-Hansen CC, y col.  Lancet
Infect Dis. 2016 Feb 23. pii: S1473-3099(15)00543-5. doi:
10.1016/S1473-3099(15)00543-5.

(2) First Enterovirus D68 (EV-D68) cases detected in hospitalised patients in a tertiary care university hospital in Spain, October2014. Gimferrer L, y col. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2015 Nov;33(9):585-9.
doi: 10.1016/j.eimc.2015.01.008.

 de transmisión autóctona del
virus Zika.

Los datos según la
OMS

Desde octubre del 2015 hasta febrero de 2016, las
autoridades sanitarias brasileñas han alertado de un aumento de los casos de microcefalia en bebés en la región del
noroeste del países, la misma en la que está habiendo más casos de infección
por el virus Zika. Se calcula que los casos de microcefalia han aumentado entre
20-30 veces más que la frecuencia normal. Hay 5.909 casos sospechosos de
microcefalia, de los que se han investigado 1.687, de estos se han confirmado
641, que podrían estar relacionados con la infección con el virus Zika. Han
ocurrido 139 muertes, de las que se han confirmado 39 casos de microcefalia e
infección por el virus Zika. Durante la epidemia de Zika en la Polinesia
Francesa en 2013, se detectaron 8 casos de microcefalia cuando la frecuencia
solía ser entre 0-2 casos por año.

En el contexto de la infección por Zika, nueve países han
anunciado un aumento en la incidencia
del síndrome de Guillain-Barré. En la Polinesia Francesa se describieron 42
casos de dicho síndrome durante la epidemia de Zika, lo que supone 20 veces más
de lo esperado.

Hasta el momento no se ha probado que la infección por el  virus Zika sea la causa de los incrementos  de casos de microcefalia y del síndrome de
Guillain-Barré. Sin embargo, según los datos anteriores, ¿la relación entre el Zika, la microcefalia y el síndrome de
Guillain-Barré son una coincidencia geográfica-temporal, son mera correlación,
o tienen una relación causal?

Informe de la OMS sobre elvirus Zika la microcefalia y el síndrome de Guillain-Barré (4 de marzo de 2016)

Los últimos artículos científicos

El genoma del virus Zika se ha detectado en el líquido amniótico de dos mujeres
embarazadas cuyos fetos se habían diagnosticado de microcefalia y ambas tenían
signos de infección por el virus (1). Los análisis genéticos demostraron que el
virus era entre un 97-100% idéntico con los virus del brote de la Polinesia
Francesa del 2013. Los análisis fueron negativos para el virus dengue,
chikungunya, Toxoplasma gondii, rubeola,
cytomegalovirus, herpes simplex, HIV, Treponema
pallidum, y parvovirus B19.

El 10 de febrero se publicó en The New England Journal of Medicine (2) el caso de una mujer embarazada
que tuvo un aborto con microcefalia en Brasil. Se detectó el virus Zika en el cerebro del feto y no en otros
órganos. Se secuenció el genoma del virus y se comprobó un 99,7% se
similitud con el genoma de cepas del Zika aisladas en la Polinesia Francesa en
2013 y Brasil 2015. Las muestras fueron negativas para otros virus como dengue,
fiebre amarilla, rubeola, varicela-zoster, herpes simplex y para toxoplasma.

En marzo se acaba de publicar (3) un estudio con 88 mujeres
embarazadas en Río de Janeiro, de las cuales se detectó el virus Zika en sangre
y/o orina en 72 de ellas y 16 fueron negativas. De las 72 positivas se
analizaron 42 por ultrasonidos y se detectaron anormalidades en el feto en 12 de ellas. Los análisis de los fetos
de las 16 mujeres negativas al virus Zika fueron normales.

Otro dato interesante acaba de publicarse en la revista Cell Stem Cell (4) en que demuestran que
el virus Zika puede infectar de forma
muy eficaz a células madre neuronales afectando a su viabilidad celular y a su
regulación. Por el contario, el virus no es tan eficaz en infectar otros
tipos celulares, como células fetales de riñón, células madre embrionarias u
otras células indiferenciadas.

Se ha publicado ahora un estudio de los casos del síndrome
de Guillain-Barré que ocurrieron en la Polinesia Francesa entre octubre de 2013
y abril de 2014, durante la epidemia de Zika (5). Se diagnosticaron 42 casos, lo
que contrasta con el número de casos en
los años anteriores (5, 10, 3 y 3 en 2009, 2010, 2011 y 2012,
respectivamente). Ninguno de los 42 casos murió. El 88% manifestó síntomas
compatibles con la infección por el virus Zika y el 98% presentó anticuerpos anti-Zika. Ninguno tuvo una infección
reciente por dengue, otro virus que también se ha relacionado con este
síndrome. Todos fueron negativos para Campylobacter
jejuni, HIV, cytomegalovirus,
Epstein-Barr y herpes simplex.

Conclusiones

1. El virus Zika de detecta el líquido amniótico.

2. Puede atravesar la placenta e infectar el feto.

3. Es preferentemente neurotrópico y afecta a las células neuronales en desarrollo.

4. Se detecta en tejido cerebral fetal.

Es muy probable, por tanto, que el virus Zika, como otros microorganismos, sea la causa del aumento de casos de trastornos neurológicos graves. Estamos ante un efecto iceberg: en un brote
epidémico en el que el número de casos de infección es muy alto, es cuando
afloran estos “efectos colaterales”. Si, como todo parece, se confirma, el Zika
dejaré de ser una fiebre tropical leve sin importancia.

(1) Detection and sequencing of Zika virus from amnioticfluid of fetuses with microcephaly in Brazil: a case study. C. Guilherme et al.
The Lancet Infectious Diseases. February, 2016.

(2) Zika virus associated with microcephaly. J. Mlakar et
al. The New England Journal of Medicine. February 10, 2016.

(3) Zika virus infection in pregnant women in Rio de Janeiro — Preliminary Report. P. Brasil, et al. The New England Journal of
Medicine. March 4, 2016.

(4) Zika virus infects human cortical neural progenitors and attenuates their growth. H., Tang, et al. 2016. Cell Stem Cell 18, 1-4.

(5) Guillain-Barré syndrome outbreak associated with Zika virus infection in French Polynesia: a case-control study. V-M, Cao-Lormeau, et al. The Lancet. February 29, 2016.

Más información de la OMS [aquí].

También te puede interesar: ¿Se puede transmitir el Zika por vía sexual?

¿Qué es la
microcefalia?La microcefalia ocurre cuando la cabeza del bebé es mucho
más pequeña de lo esperado. Puede ser una afección aislada que ocurre sin otros
defectos graves y el niño tenga un desarrollo más o menos normal, o puede
presentarse en combinación con otros defectos congénitos graves. Estos
problemas pueden variar desde leves hasta muy graves, y con frecuencia duran
toda la vida. En algunos casos, estos problemas pueden poner en peligro la vida.
La microcefalia no es una enfermedad común: se estiman unos 2 casos por cada
10.000 bebés nacidos vivos. No existe una cura ni un tratamiento específico. Se
desconocen las causas de la microcefalia en la mayoría de los bebés. En algunos
casos tiene una causa genética. Algunas infecciones como la rubéola, toxoplasmosis,
citomegalovirus, herpes simple, sífilis, VIH, … durante los primeros meses de
embarazo pueden ser la causa de la microcefalia. También puede estar
relacionada con la desnutrición grave o la exposición a sustancias dañinas
(alcohol, ciertos medicamentos, drogas, sustancias químicas tóxicas) durante el
embarazo. 

¿Qué es el síndrome
de Guillain-Barré?El Síndrome de Guillain-Barré es un trastorno neurológico
autoinmune poco frecuente en el que el sistema inmune ataca a la mielina, la
capa aislante que recubre los nervios, se dañan las neuronas y causa debilidad
muscular y a veces parálisis. Los síntomas duran algunas semanas y la mayoría
de las personas (el 80%) se recuperan totalmente. Sin embargo, algunas padecen
daños del sistema nervioso a largo plazo. En casos muy raros (un 4%), hay
personas que han muerto por este síndrome, generalmente por presentar
dificultad para respirar. Se calcula entre 0,4 y 4 casos al año por cada
100.000 personas, es más frecuente en personas mayores de 30 años. Existen
muchas causas del Síndrome de Guillain-Barré. Alrededor de dos tercios de las
personas que presentan síntomas ha sido varios días o semanas después de haber
presentado diarrea o una enfermedad respiratoria. La infección por la bacteria Campylobacter jejuni es uno de los
factores de riesgo más comunes. También se ha descrito después de haber tenido gripe
u otras infecciones, como citomegalovirus, Epstein-Barr o VIH.

El virus Zika es un nuevo invento de las compañías
farmacéuticas que en colaboración con la Organización Mundial de Salud crean
alarma en la población, para engañar a los gobiernos y que inviertan nuestro
dinero en vacunas y fármacos que luego no sirven para nada. No es la primera
vez que la Organización Mundial de la Salud nos engaña, recuerden ustedes lo
que pasó con la gripe aviar: ¡todos íbamos a morir! El Zika se trata de una
nueva conspiración de determinados lobby, un virus mutante creado en el
laboratorio con fines eugenésicos para controlar la natalidad de los países en
vías de desarrollo. Para eso se han inventado hasta lo de la microcefalia. El
Zika es un error de empresas biotecnológicas de mosquitos transgénicos. Todo lo
que está pasando ahora con el Zika es lo mismo que ocurrió con el Ébola, gripe,
VIH y otras plagas: un oscuro contubernio de investigaciones malintencionadas.

Cosas como estas leemos en algunos foros, internet y, lo que
es peor, en algunos respetables medios de comunicación. Con los virus se mezcla
el temor, la polémica y un gran número de personas afectadas: los ingredientes
perfectos para el notición. Pero ¿qué hay de cierto en todo ello?, ¿lo del Zika
es realmente una conspiración mundial? Veamos lo que dice la ciencia.

Algunas enfermedades infecciosas se diseminan o resurgen en
una nueva zona del planeta, aparecen por primera vez causadas por un virus que
era desconocido hasta ese momento. Son virus nuevos o reemergentes. Pero, ¿por
qué surgen estas nuevas infecciones virales? Principalmente por tres razones.

En primer lugar, la propia naturaleza y biología de los
virus influye en la aparición de nuevas enfermedades. La mayoría de los casos
de nuevos virus, como el Zika, tiene el genoma del tipo ARN y esta molécula ARN
tienen una tasa de mutación, de error, muy alta. Sus enzimas cometen muchos
errores al copiar el genoma y además no los corrigen. Muchos otros virus tienen
sus genomas distribuidos en varios fragmentos. Cuando dos virus infectan una
misma célula, pueden ocurrir fenómenos de recombinación o mezcla y de
intercambio de genomas, con lo que pueden aparecer de forma natural nuevos
virus con genomas híbridos o mezclados. Estos fenómenos de mutación y de
recombinación, unido al hecho de que los virus se multiplican a velocidades extraordinariamente
altas (en un solo tubo de ensayo podemos tener en pocas horas cientos de miles
de millones de partículas virales), hacen que la capacidad de evolución y
adaptación de los virus sea enorme. En los virus es como si el proceso
evolutivo (el cambio y la selección natural de la que hablaba Darwin) fuera a
muy alta velocidad y por eso es tan fácil que aparezcan nuevos virus en tiempos
muy cortos.

 La Naturaleza, los fenómenos evolutivos, nuestro propio estilo de vida o el clima son responsables de la aparición de nuevos virus.

A eso hay que añadir que en la aparición y extensión de
nuevos virus también influimos nosotros mismos, nuestro estilo de vida. Cerca
del 50% de la población mundial vive en grandes urbes, ciudades con más de 10
millones de habitantes. El hacinamiento, la polución y falta de higiene
favorecen especialmente la transmisión de infecciones respiratorias y
gastrointestinales. Además, vivimos en un mundo globalizado en el que los virus
no conocen fronteras. Nosotros mismos podemos desayunar en Madrid y el mismo
día cenar en Nueva York. Hay muchos ejemplos de virus que se han extendido por
el planeta en cuestión de unas pocas semanas: el coronavirus SARS, el Ébola o
ahora el Zika. ¡Los virus o sus vectores también viajan en avión o en barco!

Por último, otro factor que también afecta a la aparición de
infecciones emergentes es el cambio climático y la alteración de los
ecosistemas. La eliminación de árboles en una región, el aumento de lluvias,
las sequias o el calentamiento global pueden afectar a la densidad y
distribuciones de animales, roedores o insectos que actúan como vectores o
vehículos de transmisión de los virus. Por ejemplo, existen más de 400 virus
distintos que, como el Zika, son transmitidos por mosquitos y garrapatas. Cada
especie de mosquito requiere unas condiciones concretas de temperatura y
humedad para desarrollar su ciclo vital. Su distribución geográfica depende por
tanto de estas condiciones ambientales. Pequeños cambios en la temperatura y
humedad pueden modificar la distribución global de estos insectos y por tanto
alterar la extensión de estos virus. No podemos descartar por tanto que en el
futuro las enfermedades tropicales dejen de ser tan tropicales. Además, no
debemos olvidar que la mayoría de los enfermedades infecciosas virales en
humanos tienen su origen en virus de animales: la gripe es un virus de aves, el
origen del VIH está en los monos, el Ébola en murciélagos y otros animales
salvajes, …

No hay que imaginar oscuros intereses o contubernios
internacionales para explicar la aparición y rápida extensión del virus Zika.
Ni este virus, ni ningún otro, se ha escapado de laboratorios secretos donde
manipulan los patógenos. La propia Naturaleza, los fenómenos evolutivos,
nuestro propio estilo de vida o el clima son responsables de la aparición de
nuevos virus.

En el caso del Zika es probable que hayan coincidido varios
factores: una población sin inmunidad previa al virus y más susceptible; un
aumento de la población del mosquito vector, quizá influido por el clima; unas
condiciones sanitarias y de control que dificultan el diagnóstico y el control
de la población de mosquitos. El virus Zika se transmite principalmente por
mosquitos, causa un enfermedad casi sin importancia, leve, con una tasa de
mortalidad bajísima (de la gripe estacional normal se calcula que pueden morir
cada año más de 200.000 personas en todo el mundo). Pero si se confirma, como
parece, que en mujeres embarazadas puede ser la causa de la microcefalia, el
Zika puede ser un problema muy serio. Para combatir el Zika hay que luchar
contra los mosquitos, porque es mucho más fácil matar mosquitos que virus.

Publicado en El Mundo el 2/3/2016

1. ¿Se puede transmitir por el aire?

El virus Ébola se
transmite entre los humanos por contacto estrecho con personas infectadas y
fluidos biológicos que contienen el virus. No se trasmite por aerosoles a
través de la respiración, como hacen otros muchos virus respiratorios como la
gripe o el sarampión (ver What we know about transmission of the Ebola virus among humans, de la OMS de 6 de
octubre de 2014).

¿Qué significa transmisión aérea por
aerosoles? La transmisión de
patógenos por aerosoles entre personas significa que la partícula infecciosa es
inhalada, inspirada, y penetra profundamente hacia la tráquea y los pulmones.
Nosotros emitimos aerosoles cada vez que hablamos, respiramos, estornudamos o
tosemos. Si estamos infectados con un virus respiratorio como el de la gripe,
los aerosoles contendrán partículas virales. Dependiendo del tamaño, esos
aerosoles podrán “viajar” largas distancias y cuando son inhaladas por una
personas puede alojarse en la superficie de las mucosas del tracto respiratorio
y comenzar la infección. Por eso, un señor con gripe que viaja en el metro puede
transmitir la gripe a otros viajeros.

La transmisión
viral también puede ocurrir cuando algunas gotas que emitimos al respirar
contengan el virus e infecten la superficie de la muscos de otra persona. Como
esas gotas son grandes (no es lo mismo un aerosol de micropartículas que
pequeñas gotas de saliva), no suelen viajar largas distancias como los
aerosoles y por eso se considera transmisión por contacto. El Ébola NO es un
virus respiratorio, no se transmite por aerosoles, pero puede transmitirse de personas
a personas de esta forma. Requiere una relación cercana y estrecha con la
persona infectada. Por eso, el personal sanitario lleva mascarilla y gafas,
para evitar que alguna de esas gotas (que pueden provenir de fluidos
corporales, vómitos, diarreas, …) entre en contacto con las mucosas o la
conjuntiva (los ojos). Pero el personal sanitario no trasmitirá el virus por
aerosoles a otra persona. En otras palabras, no hay una cadena de
transmisión aérea de persona a persona como en el caso de la gripe.

2. ¿Puede el virus Ébola mutar y hacerse
más virulento o capaz de transmitirse por el aire?

El virus Ébola
tiene su genoma en forma de una molécula de ARN monocatenario. Este tipo de
virus con genoma ARN comenten muchos errores durante su replicación, son
auténticos maestros de la mutación. Esta es una de las razones por las
que por ejemplo necesitamos una nueva vacuna de la gripe cada pocos años.

Ahora bien, no
todas las mutaciones hacen a un virus más infeccioso. De hecho muchas de
estas mutaciones producen defectos en el virus y son letales para el propio
virus. El virus Ébola no es nuevo, lo conocemos desde 1976 cuando ocurrió el
primer brote en humanos, pero muy probablemente lleva millones de años
multiplicándose en los animales silvestres, probablemente en murciélagos. Ha
tenido por tanto mucho tiempo para mutar y cambiar.

No sabemos
cuántas mutaciones podrían ser necesarias para hacer que el Ébola se propagara
por vía aérea, ni si esas mutaciones serían compatibles con la propia
viabilidad del virus. Tampoco sabemos qué hace que un virus se transmita por el
aire. Pero podemos analizar lo que ocurre con otros virus.

Hay virus que se
transmite por vía aérea en unos animales y en otros no. Por ejemplo, el virus
de la gripe aviar H5N1 se transmite por vía aérea entre aves, pero no entre
mamíferos. Hoy sabemos que para que este virus se pueda transmitir también por
el aire entre mamíferos (en concreto entre hurones) son necesarios al menos cuatro
cambios en los aminoácidos de unas de sus proteínas. Pero esos cambios también
hacen que el virus pierda su virulencia y sea menos peligroso. En este caso el
mensaje es claro: ganar una función (transmitirse por el aire) está
acompañado de la pérdida de otra función (virulencia). (Ver H5N1: bioterrorismo versus ciencia).

Con los virus es
muy difícil predecir lo que puede pasar, pero puede ayudarnos ver lo que ha
ocurrido en el pasado. Por ejemplo, ¿ha cambiado alguna vez el modo de
transmisión algún virus que infecta humanos? La respuesta es NO. Llevamos
más de 100 años estudiando los virus y jamás hemos visto el caso de un virus
que infecte humanos que cambie su modo de transmitirse. El VIH ha infectado
millones de personas desde comienzos del siglo XX y todavía se transmite en
humanos de la misma manera. No hay ninguna razón para pensar que el Ébola sea
diferente a otros virus que infectan humanos y que no han cambiando su forma de
transmitirse. La probabilidad de que el Ébola acabe trasmitiéndose por el aire
es tan remota que no hay que asustar a la población. Eso no es ciencia, es
ciencia ficción.

Esta entrada está
basada en otras del blog Virology blog: about viruses and viral disease del Prof. Vicent Racaniello:

– What we are not afraid to say about Ebola virus

– Transmission of Ebola virus

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Cinco mitos falsos sobre el Ébola

Diez preguntas sobre el Ébola

Apocalypse Now: el virus Ébola

El actual brote de Ébola es único por varias razones. Es la
primera vez que un brote de Ébola atrae el interés internacional de todos los
medios de comunicación, es la primera vez que se detecta en el oeste de África,
es la primera vez que afecta a poblaciones urbanas, es el más extenso de los
habido hasta ahora, con más de 1.848 casos confirmados y  1.013 muertos, y es la primera vez que ha
infectado y matado ciudadanos de otros países. Pero además del interés,
desgraciadamente, hay cierta histeria y exageración. Aquí recojo algunos mitos
que circulan sobre esta enfermedad infecciosa.

Mito nº 1: el Ébola
ha matado a mucha gente

La infección por Ébola es muy seria, con tasas de mortalidad
muy altas, pero la realidad es que no ha habido muchas muertes en total por el
virus Ébola. Desde que se detectó por primera vez en 1976,  el Ébola ha causado aproximadamente unos
4.000 infectados y 2.400 muertos, lo que supone una media de 64 muertos por año
en 38 años. Por el contrario, la malaria mata más de 600.000 personas al año,
cerca de 68 personas por hora! El Ébola es exótico, aterrador y un buen reclamo
mediático pero no está entre los microbios asesinos más peligrosos. Si
realmente te preocupan las causas de muertes, los accidentes de coche, la gripe
o incluso los rayos en días de tormenta matan más gente que el Ébola.

Mito nº 2: el Ébola
siempre es mortal

Existen cinco tipos distintos del virus Ébola: Zaite
ebolavirus, el más mortífero y el que está causando el actual brote en África;
Sudán ebolavirus, el siguiente en mortalidad y en frecuencia de brotes;
Bundibugyo ebolavirus, del que solo ha habido un brote en 2007; Taï Forest
ebolavirus, con un único caso humano; y Reston ebolavirus. Los cuatro primeros
son todos de origen africano, y la tasa de mortalidad va desde un 25% para el
ebolavirus Bundibugyo hasta casi el 90% en algunos brotes de Zaire ebolavirus. Por
tanto, no todos los infectados por Ébola mueren.

El ebolavirus Reston, por ejemplo, no es mortal. Se
descubrió en Filipinas y de ahí se importó a EE.UU. en un cargamento de monos
para investigación hasta Reston (Virginia). Los monos enfermaron y en 1989 se
identificó el virus Reston. Se descubrió que uno de los cuidadores tenía
anticuerpos contra el virus, lo que significaba que había estado expuesto al
virus. Sin embargo, no tuvo síntomas. Desde entonces el ebolavirus Reston se ha
encontrado en más personas e incluso en cerdos en Filipinas, pero ninguna
persona ha enfermado. Los dos americanos infectados en África que han sido
llevado a EE.UU. no son, por tanto, los primeros casos de Ébola en ese país.

Mito nº 3: el brote
actual es el más mortífero de los que ha habido hasta ahora.

Según datos del 9 de agosto, ha habido un total de 1.848
afectados y 1.013 fallecidos, la tasa de mortalidad de este brote es del 55% aproximadamente,
muy similar a otros brotes anteriores. El brote actual no es el más mortífero
de los que ha habido hasta ahora, los últimos brotes en el Congo entre los años
2001 y 2007 tuvieron tasas de mortalidad entre el 71 y el 89%.

Mito nº 4: todo el mundo
que muere de Ébola sufre horribles hemorragias generalizadas

Influenciados por espectaculares secuencias de películas
como Zona Caliente de Dustin Hoffman, se cree que la infección por Ébola supone
que te licúas por dentro y sufres hemorragias por todos los orificios de tu
cuerpo. Pero esto no es lo más común. Lo más frecuente es que los pacientes se
encuentren muy débiles y con fiebre alta. Puede haber sangre en vómitos y
diarreas y ocasionalmente en las encías y por la nariz. El mayor problema es la
deshidratación y en algunos casos la administración de fluidos por vía
intravenosa puede ser la diferencia entre la vida y la muerte. Pero la sangre
no se desparrama de la piel de una persona con solo tocarle, como la película
Zona Caliente sugiere.

Mito nº 5: el Ébola
proviene de los monos

La película Estallido, en la que un simpático mono capuchino
es el origen de muerte y destrucción,
ha extendido la falsa idea de que el virus proviene de los monos.

Es verdad que los primeros casos humanos de un brote de
Ébola suelen surgir por contacto con monos infectados, o por consumir carne de
animales salvajes, no solo de monos. Pero los primates no son el origen del
virus. De hecho, incluso el ebolavirus Reston puede enfermar a los monos y los
otros virus Ébola son una de las primeras causas de muerte de chimpancés y
gorilas en África central. En realidad, los primates no humanos sufren por el
Ébola mucho más que nosotros.

Por el contrario, los murciélagos que comen frutas parecen
ser el primer reservorio o almacén del Ébola. Las personas se pueden infectar
del Ébola por comer murciélagos, o por estar en contacto con superficies o
frutas que los murciélagos hayan contaminado, o a través de otros animales que
se han infectado por los murciélagos y actúan como intermediarios, como los
chimpancés o los gorilas.

El virus Ébola no va acabar siendo un epidemia mundial
(pandemia) como la gripe o el HIV. El brote en África acabará controlándose y
el virus volverá a su escondite en la selva hasta que de nuevo alguien
desgraciadamente vuelva a ponerse en su camino.

(Basado en el artículo “Everything you know about Ebola is wrong” de Tara Smith – @aetiology – del 6 de agosto de 2014)

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– Diez preguntas sobre el Ébola

Desde hace unas semanas ha sido noticia el aislamiento en
humanos de una nueva cepa del virus de la gripe aviar, esta vez la denominada H7N9. ¿Qué sabemos hasta el momento?

Te sugiero que antes revises otras entradas en microBIO sobre otro virus de la gripe
aviar, el H5N1, en las que se explican en qué consiste esto de la H (hemaglutinina) y la N (neuramidasa) del virus de la gripe, y
por qué surgen nuevos virus de la gripe:

– La gripe aviar H5N1: miedo al virus o miedo a la ciencia (versión 1.0)

– H5N1: bioterrorismo versus ciencia

El aislamiento en humanos de cepas de la gripe del tipo H7 no es una sorpresa. Desde 1996 hasta
el año 2012 ha habido otras infecciones en humanos por virus H7N2, H7N3 y H7N7, que
cursaron con síntomas respiratorios leves y conjuntivitis (solo en un caso el
paciente falleció). Ya sabíamos que la cepa H7N9 circulaba entre las aves, pero
lo que sí es nuevo es que hasta ahora no
se había aislado en humanos.

Desde el pasado mes de marzo de 2013, se han notificado 128
personas infectadas, 26 de las cuales han fallecido. Todos los casos se han
dado en China. El virus se ha detectado en pollos, patos y palomas, y no se ha
aislado en cerdos. Se transmite de aves a personas. Hasta el momento actual NO hay evidencia de que haya habido transmisión
de persona a persona. La infección se manifiesta como una neumonía severa,
puede sobreactivar el sistema inmune, lo que se conoce como tormenta de citoquinas.
Parece que es sensible a los antivirales como el Tamiflu, pero no hay
experiencia todavía. No hay vacuna de momento, pero ya hay centros de
investigación que están trabajando en ello.

El análisis de las secuencias del genoma de esta cepa H7N9
sugiere que todos sus genes son de origen aviar: seis genes provienen de una
cepa H9N2, el gen de la H7 de otra cepa H7N3 y el gen de la N9 de otra cepa
distinta H7N9. Por tanto, la nueva cepa del virus H7N9 se habría formado por
reorganización o mezcla de los genomas de otros tres virus de aves: H7N3, H7N9
y H9N2.

En 1997, el virus H5N1 también originó una alerta mundial.
Causó 628 casos confirmados, de los cuales 374 murieron. Tampoco esta cepa fue
capaz de transmitirse de persona a persona. La cepa H7N9 parece menos peligrosa
que el H5N1, pero la mayor diferencia es que el H5N1 mataba también a las aves
y así se podía detectar. Sin embargo, el H7N9 aunque infecta las aves no les
produce ningún síntoma, por lo que es mucho más difícil de detectarlo, de
seguirle la pista.

Sabemos que unas pocas mutaciones pueden hacer que estos
virus adquieran la capacidad de transmitirse entre mamíferos (repasa las entradas
de microBIO que te he sugerido más
arriba). Pero todavía no sabemos cuántas personas pueden haber sido infectadas
por el virus y permanecer sanas sin síntomas graves.

¿Podría por tanto esta nueva cepa H7N9 causar una pandemia,
una epidemia mortal a nivel mundial?. En
ciencia el riesgo cero no existe. ¿Puede un meteorito caerme en la cabeza?.
Sí, en febrero de este año cayó uno en Rusia [ver vídeo]. ¿Cuál es la probabilidad de que acierte en mi cabeza?. No
podemos calcularla (o por lo menos yo no lo sé), pero te aseguro que es muy,
muy pequeña y no vale la pena ocuparse de ello. Del virus H7N9 sí que nos
tenemos que ocupar, pero sin alarmas. Nuestra capacidad de investigación, el
conocimiento que tenemos hoy en día de este tipo de virus, las condiciones
sanitarias e higiénicas de la población, la existencia de antibióticos que
controlen las complicaciones de la gripe, las vacunas y antigripales, … en
definitiva, la situación actual es muy diferente a la que hubo por ejemplo en
1918, cuando una nueva cepa del virus causó más de 25 millones de muertos. Aunque
el valor de una sola vida humana es infinito, algunas estimaciones de la OMS
nos pueden ayudar a “enfocar” el problema: cada año fallecen en el mundo más de
250.00 personas por la gripe común, 
660.000 por malaria, 1,4 millones por tuberculosis y 1,7 por SIDA.

Del virus H7N9 hay que ocuparse, pero no preocuparse.

Si te interesa más información sobre el virus H7N9, puedes
consultar las webs de la OMS y del CDC.

Número de casos humanos de gripe aviar A (H7N9) confirmados
por la OMS (actualizados semanalmente), pincha aquí.

Gao, R. et al. (2013). Human Infection with a Novel Avian-Origin Influenza A (H7N9) Virus New England Journal of Medicine DOI: 10.1056/NEJMoa1304459

En primer lugar se descartaron los
virus comunes en el ganado que causan síntomas similares como los de la fiebre
aftosa, lengua azul, herpes,… Puesto que no era ninguno de ellos, decidieron
realizar un estudio metagenómico que
consiste en la secuenciación masiva de todos los genomas presentes en la
muestra y posterior análisis bioinformático. Para ello, tomaron tres muestras
de sangre de animales enfermos y secuenciaron todo el ADN presente. Detectaron
miles de secuencias de genomas de eucariotas, bacterias y virus. Tras el
análisis bioinformático concluyeron la presencia de un nuevo virus perteneciente
al grupo de los Bunyavirus, que denominaron provisionalmente virus Schmallenberg,
por ser el nombre de la granja de donde procede la primera muestra que dio
positivo para este nuevo virus.

 Los Bunyavirus son virus con
envoltura y genoma del tipo ARN monocatenario de sentido negativo, dividido en
tres segmentos: S, M y L. 

Los Bunyavirus se transmiten por picaduras de
insectos (artrópodos),

 y por eso se incluyen dentro de los arbovirus (arthropod borne virus).
Recientemente se han  obtenido las
primeras imágenes de microscopía electrónica del virus Schmallenberg.

Los investigadores han desarrollado
un método de detección específico para este nuevo virus basado en una técnica
de amplificación génica por PCR (RT-qPCR). Mediante este test se ha detectado
la presencia del virus en el ganado (ovejas, vacas y cabras) también en los
Países Bajos, Bélgica, Francia, Inglaterra, Italia, Luxemburgo y recientemente en
España (el 14 de marzo en Córdoba), y ya ha sido reconocido oficialmente por
las autoridades de la Comisión Europea.

Esta distribución del virus no quiere
decir que la infección necesariamente comenzó en Alemania y se ha ido extendiendo
por toda Europa, sino que lo más probable es que el virus se ha descubierto por primera
vez allí y al aplicar la nueva tecnología de detección se comprueba que está
distribuido por muchos países y es más común de lo que se podría creer.

Respecto a la transmisión del virus,
se ha visto que puede ocurrir a través de la picadura de mosquitos, así como
por vía transplacentaria. Debido al aumento de estos insectos durante los meses
de verano y otoño, se espera una mayor transmisión en esa época, aunque
dependerá de la temperatura, ya que por debajo de 10-15º C el virus es inactivo.

Aunque su primera detección ha sido
por técnicas genómicas, el virus se ha podido aislar y multiplicar en cultivo
celular. Además, siguiendo los clásicos postulados de Koch, la enfermedad se ha reproducido al inocular animales sanos con el
virus. Se espera obtener una vacuna en los próximos dos años. Hasta el momento
no se ha producido ninguna enfermedad en humanos debida a este virus. Otros
virus genéticamente muy similares no han causado enfermedad humana, por lo que
es poco probable que el virus Schmallenberg la cause. Sin embargo, no se puede
excluir totalmente esta posibilidad, por lo que se ha recomendado tomar precauciones a las
personas que estén en contacto con el ganado.

El caso del virus Schmallenberg es
un ejemplo de la posibilidad de emplear la secuenciación directa de los genomas
para detectar patógenos emergentes, sin necesidad de cultivarlos. Un ejemplo de
que la metagenómica supone un cambio de rumbo de la microbiología.

Este post ha sido realizado por María
Villalba,

Aldara Freitas e Irati Garmendia, alumnas de la asignatura de Virologíade la Facultad de Ciencias

de
la Universidad de Navarra.

Novel
Orthobunyavirus in cattle, Europe, 2001. Hoffmann, B., et al. Emerg Infect Dis 2012,
18 (3).

doi:10.3201/eid1803.111905

Se ha publicado en PNAS, la identificación de un nuevo virus de la gripe (virus Influenza) en murciélagos capturados en Guatemala durante los años 2009 y 2010. Los investigadores analizaron un total de 316 murciélagos de 21 especies diferentes. Mediante nuevas técnicas moleculares de amplificación génica y secuenciación, demostraron la presencia del virus de la gripe en tres de ellos. 

El virus Influenza pertenece a la familia denominada Orthomyxoviridae.

La variabilidad de este virus es enorme. Existen tres genotipos distintos: A, B y C. El genoma del virus Influenza A está contenido en ocho segmentos de ARN que codifican diez proteínas. Dos de ellas, las denominadas hemaglutinina (HA) y neuraminidasa (NA) son muy importantes en la infección, y también son muy variables: hasta ahora se conocen 16 subtipos distintos de HA (H1, H2, H3, … H16) y 9 de NA (N1, N2, N3, ..N9).

 (Infografía original de Heber Longás).

El huésped natural del virus de la gripe son las aves, que actúan como reservorio o almacén del virus. Éste puede emerger directa o indirectamente e infectar a varias especies de mamíferos, incluyendo a los humanos, porcinos, equinos, … El virus Influenza A es el más frecuente en humanos y

es responsable de las epidemias de gripe estacionales.

El análisis filogenético de estos virus aislados de murciélagos demostró que pertenecían al tipo Influenza A pero que eran distintos de los que hasta ahora se conocían. Por ejemplo, la HA es distinta de las conocidas y los autores la incluyen dentro de un nuevo subtipo, H17. La NA de este virus también es totalmente distinta de las NA conocidas hasta ahora. Además, los investigadores intentaron propagar el virus en cultivos celulares y en embriones de pollo, pero no lo consiguieron, lo que sugiere que los requerimientos para crecer de este nuevo virus son distintos de los de los otros virus Influenza. A pesar de la diferencia genética, este nuevo virus Influenza A de murciélagos puede tener la capacidad de intercambio genético con otros virus de  la gripe, lo que podría contribuir a la aparición de nuevas cepas pandémicas.

Los investigadores no saben todavía cómo se transmite y se mantiene este virus entre los murciélagos. Estos resultados sugieren también la posibilidad de que puedan existir nuevos virus de la gripe todavía desconocidos en otras especies animales.

También en AUDIOen el podcast del microbio!

A distinct lineage of influenza A virus from bats. Tong, S., et al. PNAS, February 27, 2012.

doi: 10.1073/pnas.1116200109