Detectada por PCR los días 11-23 de noviembre en Sudáfrica, en la provincia de Gauteng (77 casos), Botswana (4 casos) y en Hong-Kong (un caso), Israel (un caso) y Bélgica (uno caso). Parece ser que se ha extendido muy rápidamente en la región de Gauteng, pero hay que tener en cuenta que es una zona con muy pocos casos de COVID-19 y con una tasa de vacunación muy baja. Eso ha podido influir. ¿Es realmente más transmisible o es un efecto de la población en la que se ha aislado? Cómo se comportará esta variante en otra población donde la incidencia y la tasa de vacunación sean mayores… no se sabe. Pero tenemos que estar vigilantes.

Otra denominación: B.1.1.529. No asociada a síntomas nuevos. Detectada en infectados asintomáticos.

Tiene más de 50 mutaciones en su genoma, respecto a la secuencia original de Wuhan. Treinta y dos de ellas en la región de la proteína S.

Lo que preocupa a los científicos es la acumulación de mutaciones en esa región, algunas de esas mutaciones ya se habían detectado en otras variantes, pero no todas juntas en una misma variante. Por eso, esta variante ya ha sido clasificada como variante de preocupación. Más que el número de mutaciones, lo que conviene analizar es el efecto que puedan tener todas juntas. Una cosa es la mutación en el genoma y otra, muy distinta el efecto que pueda tener en la biología del virus. El efecto no tiene porque ser acumulativo, pueden darse fenómenos de compensación: el efecto de una mutación se compensa con el de otra.

Pero esta variante acumula mutaciones que se han relacionado con un posible escape inmunológico y un posible aumento de la transmisibilidad.

(Fuente: @jcbarret)

Nueve mutaciones (en rojo) aparecen en otras variantes alfa, beta, delta, gamma. Once (en azul) son nuevas. Quince mutaciones están en la zona de unión al receptor (RBD) y algunas (N440K, S477N, Q498R) afectan a la unión al receptor ACE2 y podrían influir en su capacidad de infectar células, otras pueden afectar a la transmisibilidad (H655Y, N679K, P681H), y las hay que pueden causar cambios en la proteína y afectar a su reactividad con los anticuerpos:

(Fuente: @jbloom_lab)

Por otra parte, un análisis filogenético con los genomas de esta variante sugiere que probablemente esta variante esté circulando desde hace meses pero que no se haya detectado hasta ahora:

(Fuente: @trvrb)

¿Hay motivo para una alarma e histeria generalizada? En este momento (27/11/2021) no. Es más lo que no sabemos que lo que sabemos. Pero hay que seguir vigilantes.

¿Qué podemos hacer? Tranquilidad, no alarmar a la población, seguir estudiando y vacunarse.

¿Cancelamos todos los vuelos con Sudáfrica? Yo creo que no tiene mucho sentido, por varias razones. Sudáfrica es probablemente el único país africano que está haciendo “la tarea” y hace un seguimiento genómico del virus. Por eso lo detecta. Si no buscas de forma activa nuevas variantes, no las detectas, pero no quiere decir que no surjan. Castigar al que lo está haciendo bien es un error. No podemos descartar, seguro que es lo más probable, que surgen nuevas variantes en otras zonas donde no se están buscando, en otros países de alrededor. ¿Cancelamos entonces todos los vuelos con África? Esta variante ya se ha detectado en Hong-Kong y Bélgica, muy probablemente esté desde hace tiempo, como se ha sugerido, en otros lugares del planeta.

Necesitamos tiempo para conocer más sobre esta variante. Pero lo que esto demuestra una vez más es que estamos en una pandemia global y lo que ocurra en otros países nos afecta. Cuantos más infectados haya por el mundo, más virus habrá, más variantes podrán surgir. La vacunación debe ser global. Y en África poco más del 7% de la población está vacunado. Eso es lo que nos debería alarmar.

Más información: Threat Assessment Brief: Implications of the emergence and spread of the SARS-CoV-2 B.1.1. 529 variant of concern (Omicron) for the EU/EEA. ECDC.

Actualización (11/12/2021)

1. Los datos de Sudáfrica, Reino Unido y Dinamarca, países que secuencian mucho, sugieren que Ómicron se expande más deprisa.
2. Algún estudio demuestra que Ómicron es más resistente (40x) a los anticuerpos neutralizantes, lo que quizá explique que sea más transmisible.
3. Eso no quiere decir que escape a las vacunas, la respuesta vacunal es mucho más compleja e implica inmunidad celular. De momento seguimos sin saber si esta variante será más resistente a las vacunas.
4. Seguimos sin saber si Ómicron causa una enfermedad más grave. Hay datos que sugieren que es capaz de infectar a vacunados y de causar reinfección, gente en principio más protegida, por lo que no sabemos si causa enfermedad más severa en no vacunados.
5. Lo que sigue siendo muy eficaz para controlar la pandemia son las vacunas, la mascarilla y la ventilación.

Para más información: ECDC.

Actualización (21/12/2021)

1. Alta transmisibilidad.
2. Escape a la respuesta de anticuerpos neutralizantes significativa.
3. Inmunidad celular menos comprometida.
4. La tercera dosis aumenta la cobertura.
5. Se transmite entre vacunados y convalecientes.
6. Se diagnostica bien por PCR y test de antígenos (en revisión).
7. Tratamiento: Molnupiravir/Paxlovid no se ven afectados.
8. Tratamiento: anticuerpos monoclonales sí se ven muy afectados (con alguna excepción).
9. Todavía nos sabemos si es más virulento ni cómo evolucionará.

Te recomiendo leer: 

Ómicron: proponer soluciones

La variante B.1.617 se detectó por primera vez en India en octubre del 2020. Que se describiera por primera vez en ese país no significa que ese sea su origen. Hasta la fecha se ha detectado ya en 21 países. Esta variante está catalogada, de momento, como variante en investigación * (ver Guía para entender los mutantes y variantes del SARS-CoV-2). Presenta 13 mutaciones que resultan en cambios de aminoácidos. Se ha descrito como un «doble mutante» para referirse a dos mutaciones concretas en la proteína S (la E484Q y la L452R) pero es un termino que debería evitarse porque, como hemos dicho, presenta muchas más mutaciones.

De todas las mutaciones las que preocupan son las que se encuentran en las posiciones 484, 452 y 681 de la proteína S. Las dos primeras se sitúan en la zona de unión al receptor (RBD), mientras que la tercera se localiza cerca del sitio de división de la furina de la proteína. Por eso se cree que podrían afectar a la interacción del virus con la célula.

• La mutación E484Q supone una sustitución del aminoácido glutámico -E- por la glutamina -Q- en la posición 484. Está en la misma posición que la mutación E484K descrita en las variantes B.1.351 (la “sudafricana”) y P.1. (la “brasileña”) y otras.
• La mutación L452R supone una sustitución del aminoácido leucina -L- por la arginina -R- en la posición 452. Es una mutación que también está presente en la variante B.1.429/427 de California.
• La mutación P681R supone la sustitución de una prolina -P- por una arginina -R- en la posición 681. En la variante B.1.1.7 (la “inglesa”) también hay una mutación en esa posición, pero en este caso es P681H. 

Es cierto que estas mutaciones en otras variantes se han relacionado experimentalmente con un aumento de la afinidad de la proteína del virus por el receptor ACE2 humano, y que podrían facilitar la entrada en la célula y aumentar así la infectividad. También se ha sugerido que, en algunos casos, los anticuerpos del plasma de pacientes convalecientes tenían un menor poder neutralizante contra estas variantes, lo que sugiere que las variantes del virus con estas mutaciones podrían escapar a los anticuerpos del sistema inmune. Esto, sin embargo, no quiere decir que necesariamente estas variantes vayan a “escapar” del control de las vacunas. En este momento no lo sabemos. 

Se necesitan más pruebas para comprender cómo pueden afectar esta combinación de mutaciones en la biología de la variante B.1.617 

En el mes de marzo, el Ministerio de Salud de la India publicó un informe en el que afirmaba que esta variante B.1.617. era predominante en la India, presente en un 60% de los aislamientos. Al mismo tiempo estamos viendo un aumento dramático de casos en ese país. ¿Es la nueva variante la causante de semejante explosión de COVID-19 en la India? De momento no lo sabemos. 

No sabemos cuántos aislamientos se están secuenciando ni si el ritmo de secuenciación ha aumentado. No podemos descartar que ahora se detectan más casos sencillamente porque se está secuenciando más. Como el número de secuencias disponibles es todavía bajo en relación con el número de casos en la India, debemos ser muy cautelosos. Si tenemos por ejemplo 1.000 secuencias de los aislamientos indios de cerca de 4 millones de casos, lo que estamos viendo no es representativo.

No sabemos si hay más casos porque la variantes es más infectiva o si se detectan más casos de esa variante porque ha aumentado la transmisión por otras razones. India tiene más de 1.400 millones de habitantes: mucha gente, muy junta y moviéndose, lo mejor para la transmisión por aerosoles de un virus respiratorio. No parece que en India se hubieran implementado estrictas medidas de confinamiento, higiene, distanciamiento social y uso de mascarillas. El sistema de salud seguro que tiene grandes deficiencias estructurales. Y, aunque el virus puede infectar a cualquier persona, los sectores más desfavorecidos siempre son mucho más vulnerables.

No obstante, debido al incremento de número de casos en India y que la variante B.1.617 es la predominante independientemente de que están circulando otras variantes más transmisibles, debemos estar vigilantes.

Todo esto lo que demuestra además es que el problema de la pandemia es global y que lo que ocurra en un lugar tan alejado como India nos puede llegar a afectar directamente. Las vacunas deber llegan a todas partes. Y dos lecciones más: hay que secuenciar el mayor número de aislamientos y hay que vacunar a toda prisa.

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Las nuevas variantes de SARS-CoV-2

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Te dejo aquí tres gráficos para comparar la situación en Israel (9 millones de habitantes) e India (1.400 millones de habitantes). Compara las tasas de vacunación, test y fallecimientos. ¡No todo lo que pasa en India es debido a las nuevas variantes!

(*) La OMS cataloga la variante B.1.617 como «variante de preocupación» (10/5/2021)

¿Muta mucho o poco el coronavirus? Mucho, … pero depende de con quién se le compare. El virus de la gripe y el VIH probablemente sean los campeones de la variabilidad. El virus de la gripe tiene el genoma ARN, y su ARN polimerasa es una enzima “muy torpe” que introduce muchos errores al hacer copias del genoma, errores que además no se reparan con la misma eficacia que en el caso de los virus con genoma ADN (la ADN polimerasa es una enzima con actúa con mayor precisión). Además, el virus de la gripe está formado por 7-8 fragmentos de ARN, que pueden mezclarse o recombinar entre sí con frecuencia cuando coinciden varios virus en una misma célula. Este virus es un virus de aves, frecuente en otros muchos animales, que actúan como almacén o fuente de nuevas cepas. Todo esto hace que sea uno de los virus con mayor frecuencia de mutación y recombinación (deriva y desviación antigénica, se denominan). Por su parte, el VIH también tiene genoma ARN, pero su replicación depende de una enzima viral, la retrotranscriptasa o transcriptasa inversa, que copia el genoma ARN en forma de ADN. Esta enzima es todavía más torpe, y mete más mutaciones al retrotranscribir el ARN. Además, el VIH, como el resto de retrovirus, es diploide, esto quiere decir que tiene dos copias idénticas de ARN, lo que también aumenta la capacidad de variabilidad del virus.

Comparado con estos dos campeones, los coronavirus mutan poco. Pero mutan, claro que mutan. También son virus con genoma ARN y también tienen una ARN polimerasa “torpe”. Pero su genoma es solo un fragmento de ARN “muy grande” de unos 30 kilobases (para un virus ARN un genoma de unas 30.000 pares de bases es mucho genoma). Como no pueden permitirse mucho errores, tiene una enzima cuya función es reparar los errores que comete la ARN polimerasa al hacer copias del genoma. En conclusión, los coronavirus también mutan y recombinan, menos que el virus de la gripe y los retrovirus, pero con una frecuencia que nos permite hablar de variantes genéticas. Algunos han calculado que esa frecuencia de mutación es de dos mutaciones al mes aproximadamente, esto supone que las variantes que ahora circulan pueden haber acumulado unas 26 mutaciones, respecto a la secuencia original del primer aislamiento de Wuhan. Hasta ahora se han descrito miles de mutantes, la mayoría sin ningún efecto o manifestación en el virus.

Es bastante evidente, pero cuando hablamos de mutaciones nos referimos al genoma ARN o ADN. Lo que muta son los ácidos nucleicos no las proteínas. La mutación ocurre en el genoma, pero se manifiesta en un cambio en las proteínas. Habrás leído, por ejemplo, sobre una mutación en la proteína S del coronavirus que la denominan N501Y. ¿Qué significa esto en realidad? Los números hacen referencia al número del aminoácido en la proteína y las siglas al tipo de aminoácido. En este caso concreto, ha habido una mutación en el gen que codifica (que lleva la información) para la proteína S, de forma que hay un cambio en el aminoácido nº 501 de la proteína, y se sustituye el aminoácido Asparragina (N) por la Tirosina (Y): N501Y.

Desde febrero del año pasado se vienen secuenciando genomas de SARS-CoV-2 lo que ha permitido seguir la evolución a tiempo real del virus y la aparición de nuevos mutantes. Hay ya más de 260.000 secuencias del genoma de SARS-CoV-2 disponibles en las bases de datos. Esas secuencias provienen de otros tantos aislamientos obtenidos de muestras humanas desde febrero del año pasado hasta el momento actual. Aunque los cambios de nucleótidos son la primera fuente de variación genética del SARS-CoV-2, también se han detectado inserciones, deleciones e incluso recombinaciones.

Estos análisis de las mutaciones permiten hacer filogenias (relaciones de “parentesco”) que pueden emplearse para hacer estimaciones temporales (cuándo surgen nuevas variantes), caracterizar cómo se extiende geográficamente el virus, reconstruir la dinámica epidemiológica dentro de una región y analizar cómo se adaptan a lo largo del tiempo. El análisis de las secuencias del SARS-CoV-2 no tiene precedentes, en la base de datos GISAID (Global Initiative on Sharing Avian Influenza Data) son más de 700.000 datos de secuencias compartidas. Es la primera vez que se está siguiente a tiempo real la evolución de un virus pandémico.

Lo que interesa es estudiar qué mutaciones van apareciendo en el genoma de SARS-CoV-2 a lo largo del tiempo y qué efecto pueden tener. Como hemos dicho, los virus son nubes de mutantes y distinguimos variantes genéticas con diferencias en la secuencia del genoma debido a las mutaciones. Una variante, por tanto, habrá acumulado varías mutaciones en su genoma. El termino “cepa” se refriere a una variante genética en la que se demuestran cambios importantes en la biología del virus (antigenicidad, transmisibilidad, virulencia, …). De momento, del SARS-CoV-2 hablamos de variantes.

De todas las mutaciones las que más preocupan son las que afectan al gen que codifica para la proteína S, porque es la que interacciona con el receptor celular ACE2 (la puerta de entrada a la célula), lo que podría afectar a su transmisibilidad. Además, al ser la proteína más expuesta es también la más antigénica, sobre la que actúan los anticuerpos. La mayoría de las vacunas utilizan esta proteína como su estrategia para activar el sistema inmune. Interesa por tanto controlar el número de mutaciones que se van acumulando y el gen concreto al que afectan. Las mutaciones más relevantes en estos momentos son N501Y y E484K, en el gen de la proteína S. Están presentes en varias de las variantes genéticas y el hecho de que estén apareciendo de manera independiente en varios grupos o linajes sugiere que confieren una ventaja adaptativa al virus. Una curiosidad: algo muy típico de los anglosajones es ponerles nombre “familiares” a los mutantes más importantes. Por ejemplo, la mutación N501Y la llaman Nelly, a la mutación E484K Erik, Doug a D614G, Pooh a P681H, Leif a L18F, Karen a K417N, Kent a K417T, Sean a S477N, … Como ves todo muy “guay”.

Las mutaciones, y por tanto las nuevas variantes, irán a pareciendo de forma espontánea en cualquier lugar y en cualquier momento. Nos vamos a encontrar muchas variantes a lo largo del tiempo. Así, se van construyendo los árboles filogenéticos que muestran cómo evoluciona el genoma del virus y se diferencia en distintos grupos o linajes.

Evolución de los distintos linajes del SARS-CoV-2. Mutaciones más relevantes presentes en las variantes de mayor interés

Al estudiar las variantes distinguimos lo que se denomina Variante de Interés (VOI en inglés, variant of interest) de Variante Preocupante o de Importancia (VOC, variant of concern).

Una variante de interés es un aislamiento de SARS-CoV-2 que tiene un genoma con mutaciones que conducen a cambios de aminoácidos asociados con sospechas de implicaciones fenotípicas que además haya sido identificado como causante de transmisión comunitaria o haya sido detectado en varios países.

Una variante de interés pasaría a ser denominada variante preocupante o de importancia si se demuestra que además está asociada con un aumento de la transmisibilidad o cambio perjudicial en la epidemiología de COVID-19, un aumento de la virulencia o cambio en la presentación clínica de la enfermedad, o una disminución de la eficacia de las medidas sociales y de salud pública (diagnóstico, tratamientos y vacunas). En los últimos meses, se han ido encontrado nuevas variantes que preocupan porque que son más infectivas, es decir que una persona necesita inhalar menos virus para infectarse, otras variantes que son más transmisible, que significa que aumentan la cantidad de virus que desprende una persona, y otras que parecen tener más facilidad para evadir los anticuerpos del sistema inmune. Las variantes que podríamos clasificar de preocupantes en este momento son la británica (B.1.1.7), la brasileña (P.1), y la sudafricana (B.1.351). Aquí te cuento un poco más sobre estas tres variantes.

Las variantes surgen en cualquier momento y en cualquier lugar, detectarlas depende de nuestra capacidad de buscarlas, de detectarlas por secuenciación. Cómo era de esperar, desde hace unas semanas se han ido describiendo otras variantes de interés por distintas partes del planeta. Así, se habla de la variante B.1.429/427 de California, que parece que es algo más transmisible pero no hay datos, de momento, que la asocien con una mayor virulencia y escape inmune; la B.1.526 de Nueva York, también quizá más transmisible y que preocupa porque ha aparecido en un área donde había un alto nivel de inmunidad (esa ciudad fue uno de los focos de la pandemia en EE.UU la primavera pasada); y otras, como la P.2 (brasileña de Río de Janeiro), B.1.525 (o nigeriana), VOC 202102/02 (muy similar a la británica), C.16 (de Portugal) y A.23.1 (detectada en Reino Unido), … de momento.

Mutaciones en el gen S de algunas de las variantes del SARS-CoV-2

¿Qué se vigila en una nueva variante?: 

1) el número de mutaciones (si tiene muchas) y dónde las tiene; 

2) si aumenta rápidamente su frecuencia entre la población; 

3) si presenta las mismas mutaciones que otras variantes, lo que puede sugerir, como hemos comentado, un fenómeno de evolución convergente y ventaja adaptativa; y 

4) si se extiende en áreas donde ya hay un alto nivel de inmunidad contra el SARS-CoV-2 (porque haya habido un alto nivel de infección natural o alta cobertura vacunal).

Solo la vigilancia e investigación demostrarán si estas nuevas variantes pasan a la siguiente categoría de variantes de preocupación. Hacen falta evidencias científicas que demuestren qué efecto pueden tener estas nuevas variantes en la infectividad, transmisibilidad y evasión del sistema inmune.

Un término que han acuñado en inglés es el de “scariants”, que podríamos traducir como “variante terrorífica”, y hace referencia a esas variantes de las que en realidad todavía tenemos muy pocos datos experimentales y sabemos muy poco, pero que son noticia en la prensa y alarman sugiriendo que van a suponen volver al inicio de la pandemia. ¿Podría ocurrir? No lo sabemos, pero normalmente transmisibilidad y letalidad no suelen evolucionar a la vez. Recordemos que el virus, independientemente del tipo de variante, ya es muy contagioso y peligroso y las medidas que tenemos que tomar contra las nuevas variantes son las mismas que contra el virus “nativo”: evitar contagios y vacunar. 

La variante más contagiosa B.1.1.7 se extiende rápidamente por EE.UU. al mismo tiempo que disminuyen los casos de COVID.19 (Fuente: The New York Times).

El efecto que puedan tener las variantes en el desarrollo de la pandemia todavía es incierto, estamos en un momento delicado de incertidumbre. Es pronto todavía para saber cómo estas variantes podrían influir en la efectividad de las vacunas, aunque haya datos de que los anticuerpos de personas vacunas reaccionen algo menos con estas variantes. Hay que tener en cuenta que las vacunas no solo inducen anticuerpos neutralizante sino que además activan la inmunidad celular, que en el caso de los coronavirus juega un papel más importante que los anticuerpos. Se acaba de publicado un trabajo (todavía como pre-print) cuyos resultados demuestran que la respuesta inmune celular (dependiente de linfocitos T CD4 y CD8) de personas que han pasado la COVID-19 o han sido vacunadas con las vacunas de ARNm no se ve afectada por las nuevas variantes del SARS-CoV-2.

De momento, dediquemos el tiempo a secuenciar e investigar y a evitar que se extienda el virus. Cuanto más gente infectada haya, más virus habrá en el ambiente y más posibilidad de que surjan nuevas variantes, por eso, vacunar, vacunar, vacunar.

Covid-19 new variants—known unknowns. Webinar MUY INTERESANTE del 21/04/2021 del blog thebmjopinion.

Para más información: 

Circulación de variantes de SARS-CoV-2 de interés para la salud pública en España (4/3/2021).

En las últimas semanas se está hablando mucho de las nuevas variantes del SARS-CoV-2. ¿Qué sabemos hasta ahora?

Mejor hablamos de variantes genética, no de cepas. Variante implica diferencias en la secuencia del genoma, debido a mutaciones. Cepa es una variante en la que se demuestran cambios importantes en su biología (antigenicidad, transmisibilidad, virulencia, …).

Los virus mutan constantemente, viven mutando. Una población de virus es una nube de mutantes, con pequeñas diferencias genéticas. Se han detectado ya varios miles de mutantes de SARS-CoV-2, la mayoría sin ningún efecto.

Se ha calculado que la frecuencia de mutación del SARS-CoV-2 es de dos mutaciones al mes aproximadamente, esto supone que las variantes que ahora circulan pueden haber acumulado unas 22 mutaciones, respecto a la secuencia original del primer aislamiento de Wuhan.

De todas las mutaciones las que más preocupan son las que afectan al gen que codifica para la proteína S, porque es la que interacciona con el receptor celular ACE2 (la puerta de entrada a la célula). Además, al ser la proteína más expuesta es también la más antigénica, sobre la que actúan los anticuerpos. La mayoría de las vacunas utilizan esta proteína como su estrategia para activar el sistema inmune.

En las últimas semanas se han detectado nuevas variantes con distintas mutaciones en el gen S. Probablemente la presión a la que estamos sometiendo al virus (personas que ya tienen anticuerpos porque han pasado la infección, medidas para evitar la transmisión, las vacunas, …) esté forzando a que se seleccionen mutantes más transmisible. O quizá simplemente sea un fenómeno al azar.

Las tres variantes que más preocupan en este momento son:

Las mutaciones en la proteína S de las tres variantes B.1.1.7, B.1.351 y P.1. En la parte superior se muestra un esquema de la organización del genoma de SARS-CoV-2. Debajo se detalla la proteína S, con sus dos dominios S1 y S2, la región especifica de unión al receptor (RBD, Receptor Binding Domain, en el dominio S1) y la zona de corte por furina. Las mutaciones 69/70 y Y144 son deleciones en la variante B.1.1.7. En rojo se señalan las mutaciones más importantes. Algunos le han puesto apodo a las mutaciones: Nelly a la mutación N501Y y Erik a la E484K. Los números hacen referencia al número del aminoácido en la proteína y las siglas al tipo de aminoácido. Así, por ejemplo, N501Y significa que en la posición 501 se ha sustituido el aminoácido Asparragina (N) por la Tirosina (Y). Otras letras: A, alanina; R, Arginina; D, ácido aspártico; C, cisteína; Q, glutamina; E, ácido glutámico; G, glicina; L, leucina; K, lisina; M, metionina; F, fenilalanina; P, prolina; H, histidina; T, treonina; I, isoleucina; S, serina; W, triptófano; V, valina. (Figura elaboración propia)

B.1.1.7, denominada variante “inglesa”, porque se detectó por primera vez en el Reino Unido en septiembre de 2020 (otras denominaciones VOC 202012/01, 201/501Y.V1). Desde entonces se ha detectado en 62 países (OJO, la extensión depende mucho de la capacidad de secuenciación de cada país: si no se busca no se encuentra). Tiene unas 17 mutaciones, de las cuales 9 están en el gen S. Las que más preocupan son la mutación N501Y que afecta a la región de unión al receptor (RBD), la deleción 69/90 porque causa un cambio en la conformación de la proteína y la P681H porque está cerca de la zona de corte S1/S2 por furina. Se ha sugerido que esta variante es más transmisible (se transmite de forma más eficiente y más rápido) y que hay una probabilidad real de que sea más letal. No parece que afecte de momento a la reactividad con anticuerpos ni a las vacunas actuales. NOTA (4/2/2021): ya se han detectado en Reino Unido algunos aislamientos de esta variante que han adquirido la mutación E484K (ver más adelante).

B.1.351, denominada variante “sudafricana”, porque se detectó por primera vez en Sudáfrica en octubre del 2020 (otras denominaciones 20C/501Y.V2). Se ha detectado en al menos 26 países. Tiene unas 21 mutaciones, de las cuales 9 están en el gen S. Comparte algunas mutaciones (como la N501Y) con la variante “inglesa”, pero preocupa porque además tiene otras mutaciones en la misma región RBD: E484K y K417N. La mutación E484K supone un cambio de aminoácido asociado a un cambio de carga (un aminoácido con carga negativa se sustituye por otro con carga positiva). Esto, junto con la mutación N501Y, puede afectar a la unión del virus a la célula. De momento, no hay datos sobre su transmisibilidad y no sabemos si es más virulenta, pero preocupan algunos datos preliminares que sugieren que podría escapar de la neutralización por anticuerpos tras una infección natural o la vacunación.

P.1., denominada variante “brasileña”, porque se detectó a principios de año en Japón en cuatro viajeros procedentes de Brasil (otras denominaciones 20J/501Y.V3, B.1.1.28.1). Tiene unas 17 mutaciones, de las cuales 10 están en el gen S. Se ha detectado en al menos 7 países. Presenta también las mutaciones N501Y y E484K y otra similar K417T. No hay datos, de momento, sobre su transmisibilidad, virulencia o reacción con anticuerpos. Recientemente se ha descrito en la región de Manaus (Brasil) una alta incidencia de reinfecciones. En esa región hasta un 76% de la población había sido infectada por el virus en la primera oleada, y ahora se han detectado algunas reinfecciones por esta variante. Sin embargo no se puede descartar que las reinfecciones no sean debidas a las propiedades de la variante, si no a otras circunstancias, como la falta de medidas para evitar el contagio.

La aparición de nuevas variantes no debe sorprendernos, es evolución en estado puro. Conforme le “metemos” más presión al virus, este sigue evolucionando y se van seleccionando aquellas variantes que escapan de ese presión. Es por tanto muy probable que en las próxima semanas o meses vayan apareciendo incluso nuevas variantes. De hecho ya se han descrito algunas nuevas: COH.20G/501Y y S Q677H, en EE.UU.; L452R en EE.UU. y en Europa. Por eso, denominarlas como variantes «inglesa», «sudafricana» o «brasileña» no tienen mucho sentido. La detección de las variantes depende de la capacidad de secuenciación de cada país. Irán apareciendo nuevas y es fundamental incrementar la vigilancia y la secuenciación de los aislamientos, para identificar qué variantes están circulando en cada país y poder hacer un seguimiento de los nuevos mutantes. Dudo de que las medidas como el cierre de fronteras con países concretos (o la cancelación de vuelos internacionales) tenga sentido y evite la extensión de estas variantes, que pueden surgir en cualquier sitio. Es necesario investigar qué efecto pueden tener estas variantes en la virulencia del virus y si se relaciona con una mayor gravedad de la enfermedad, o con un mayor número de reinfecciones.

Es pronto todavía para saber cómo estas variantes podrían influir en la efectividad de las vacunas. Hay que tener en cuenta que la mayoría de las vacunas inducen anticuerpos neutralizante contra varias zonas de la proteína S, además de activar la inmunidad celular (que en el caso de lo virus es esencial), así que es improbable que una mutación puntual pueda cambiar la efectividad de las vacunas. Sin embargo, la acumulación de mutaciones en zonas criticas de la proteína S, como la RBD u otras que pueden cambiar la conformación de la proteína, sí que pueden disminuir la eficacia de las vacunas. Es algo que habrá que seguir evaluando muy de cerca.

Por último, todo esto refuerza la idea de la importancia de las medidas de contención del virus. En este sentido, retrasar las vacunaciones (por falta de suministro o por una gestión deficiente) no es una buena noticia: cuanto antes vacunemos a la población mucho mejor, tener grupos sin vacunar o mal vacunados podría favorecer la aparición de nuevas variantes. Además de la «presión selectiva» también hay tener en cuenta el número. A una misma tasa de mutación, cuantos más viriones haya, más mutantes habrá. Por lo tanto, cuántos más infectados haya, muchos más millones de partículas virales habrá, y muchos más mutantes se generarán. Si el mutante aparece en un individuo que no infecta, desaparece. Pero si aparece en uno que infecta, se expande. Más infectados, más mutantes. Esta es otra razón para que vacunemos y disminuya el número de infectados: a mayor número de infectados más probabilidades hay de que aparezcan variantes mutantes severas. Mantengamos las normas y evitemos infectar a otros. 

Te recomiendo un par de páginas espectaculares con toda la información detallada sobre el genoma, las mutaciones y la variantes genéticas de SARS-CoV-2:

– SARS-CoV-2 Proteome-3D Analysis (University of Cambridge)

– CoVariants (Institute of Social and Preventive Medicine, University of Bern)

NOTA: me comentan varios veterinarios que éste es el problema de las vacunas contra coronavirus en animales. Aunque digamos que los coronavirus mutan «menos» que los virus de la gripe o el VIH, eso no quiere decir que no muten. Por eso, la revacunación en el mundo animal es frecuente. 

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– La nueva variante “inglesa” de SARS-CoV-2

– La complejidad de las nuevas variantes del coronavirus

Variante implica diferencias en la secuencia del genoma, debido a mutaciones. Cepa es una variante en la que se demuestran cambios en su biología (antigenicidad, transmisibilidad, virulencia, …). De momento, hablemos de variantes. 

La evaluación de las nuevas variantes debería responder a estas preguntas: la nueva variante, ¿ha aparecido por un fenómeno de selección natural o por casualidad de forma fortuita? Si ha ocurrido por selección natural, ¿qué mutaciones han sido las seleccionadas? ¿Cuál es la ventaja adaptativa de esas mutaciones? ¿Qué efecto tienen esas mutaciones en la transmisibilidad, difusión, cambio antigénico o virulencia del virus?

La mutación D614G

Cambio del aminoácido aspártico (D) por una glicina (G) en la posición 614 de la proteína S. Detectada a principios de marzo de 2020, se ha extendido de forma global por todo el plante, siendo dominante desde el siguiente mes. Inicialmente apareció de forma independiente y simultánea en varias regiones, lo que sugería una selección natural y un posible efecto adaptativo beneficioso. Sin embargo, la mutación se encontró en varias regiones de China en algunos aislamientos de finales de enero. Esto sugiere que la dispersión global de esta mutación ha sido resultado de un fenómeno casual (no adaptativo), en el que los virus con la mutación iniciaron la mayoría de los primeros eventos de transmisión en múltiples lugares (efecto fundador). Sin embargo, un análisis reciente de más de 25.000 secuencias del virus en Reino Unido ha encontrado que los virus con la mutación 614G se difunden más rápido que los 614D. En modelos animales también se ha encontrado que los virus 614G se transmiten de forma más eficiente.

La mutación N453Y

A finales de primavera de 2020 se detectó un brote de SARS-CoV-2 en granjas de visones en Holanda y Dinamarca. Las primeras investigaciones demostraron transmisión del virus de humanos a visones, entre visones y del visón a humanos. En noviembre de 2020 las autoridades danesas informaron de 214 casos humanos de COVID-19 asociados a estas granjas de visones. Muchas de las secuencias de estos brotes tenían una mutación en el gen que codifica la proteína S, que resultaba en una sustitución de una asparragina (N) por una tirosina (Y) en la posición 453, la zona de unión al receptor celular ACE2. Además, once individuos del brote danés tenían tres mutaciones adiciones (del69_70, I692V y  M1229I). La adaptación del SARS-CoV-2 al visón es muy preocupante porque puede favorecen la evolución del virus en un reservorio animal del que, como hemos visto, puede acabar infectando al ser humano o a otros mamíferos. Por esta razón, muchos países han incrementado su vigilancia y han adaptado políticas de sacrificio masivo en granjas de visones. 

El linaje B.1.1.7 y la mutación N501Y

El linaje B.1.1.7 (también denominado 501Y.V1) es un grupo filogenético que se está transmitiendo muy rápidamente en el sureste de Inglaterra. Ha acumulado 17 mutaciones antes de su detección a principios de septiembre, lo que sugiere una evolución rápida, probablemente en un paciente crónico. El 28 de diciembre, esta variante era responsable de aproximadamente el 28% de los casos de infección en Inglaterra y los modelos de genética de poblaciones sugieren que se propaga un 56% más rápidamente que otros linajes. Este linaje se está expandiendo cuando los casos de SARS-CoV-2 están muy generalizados y parece que logra ser dominante por competencia en una situación en la que hay varias variantes distintas circulando. Esto sugiere un fenómeno de selección natural del virus que es más transmisible a nivel poblacional. Controlar este tipo de variantes más transmisibles, además de mascarillas, distancia social y limitación de reuniones, probablemente requerirá medidas más restrictivas.

Ocho de las mutaciones del linaje B.1.1.7 están en el gen de la glicoproteína S. Las más importantes son la sustitución de una asparragina (N) por una tirosina (Y) en la posición 501 en la zona de unión al receptor, y la deleción del aminoácido en posición 69_70 y sustitución de una prolina (P) por una histidina (H) en posición 681 en el sitio de corte por furina. Todas estas mutaciones muy probablemente afecten a la capacidad de unión del virus al receptor ACE2 y a su replicación intracelular. Las variantes 501Y es probable que tengan más afinidad por el receptor humano ACE2. Una variante diferente, también con la mutación N501Y, se está extendiendo rápidamente en Sudáfrica. Aunque todavía no hay datos para afirmar que estas nuevas variantes sean más virulentas, el que puedan ser más infecciosas y se extienda con mayor rapidez también puede acabar causando mayor número de casos, un colapso sanitario y a la larga mayor mortalidad. 

¿Qué efecto pueden tener estas mutaciones en la antigenicidad y efectividad de las vacunas?

La vigilancia genómica de las variantes del SARS-CoV-2 se ha centrado en gran medida en las mutaciones en la glicoproteína S, responsable de la unión a las células y diana principal de los anticuerpos neutralizantes. La proteína S es además el antígeno principal en la mayoría de las vacunas actuales. Si una variante tiene una o más mutaciones que aumentan su transmisibilidad, podría competir rápidamente y reemplazar a otras variantes circulantes. Por eso, existe un gran interés en saber si esas mutaciones pueden causar cambios en la glicoproteína que comprometan la eficacia de las vacunas. Sin embargo, debido a que las vacunas actuales provocan una respuesta inmune contra toda la proteína S, es esperable que se produzca una protección eficaz a pesar de algunos cambios en los sitios antigénicos en las variantes del SARS-CoV-2. Aunque evidentemente es un tema que habrá que vigilar muy de cerca. 

También hay que tener en cuenta que las glicoproteínas virales están sujetas a compensaciones evolutivas. A veces, una mutación que mejora una propiedad viral, como la unión a un receptor, puede reducir otra propiedad, como escapar del anticuerpo del huésped. De hecho, la evidencia sugiere que este podría ser el caso de la mutación D614G. Es posible que las mutaciones que son «buenas» para el virus en este momento también lo hagan menos adecuado en el contexto de la inmunidad a nivel de población en el futuro. Entender estas dinámicas y su posible influencia en la eficacia de las vacunas requiere un seguimiento a gran escala de la evolución del SARS-CoV-2 y de la inmunidad del huésped durante un largo periodo de tiempo. Es pronto para saber qué efecto tendrán estas mutaciones, no debería ser motivo de alarma, pero sí de una vigilancia muy estrecha.

Referencia:

Genetic Variants of SARS-CoV-2—What Do They Mean?. A. S. Lauring, and E. B. Hodcroft. JAMA. Published online January 6, 2021. doi:10.1001/jama.2020.27124

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NOTA: Este artículo (todavía sin revisar por pares) muestra que las nuevas variantes con la mutación 510Y y B.1.1.7 se neutralizan con la vacuna de Pfeizer/BionNTech.