Este brote en Texas es un ejemplo de lo que está ocurriendo a nivel mundial desde hace unos años: el aumento del número de casos de sarampión. Se estima que en 2023 hubo 10,3 millones de casos de sarampión en todo el mundo, un aumento del 20 % con respecto a 2022. Se calcula que en 2023 murieron a causa de esta enfermedad más de 100.000 personas, en su mayoría niños menores de 5 años.

En Europa también está en aumento, siendo Rumania el país más afectado, con más del 80 % de los casos. En España se ha comunicado un aumento de casos y brotes desde 2023 y se ha identificado transmisión de la enfermedad en el ámbito sanitario. Aunque nuestro país está en situación de eliminación del sarampión desde 2016, el aumento del número de casos a nivel mundial es motivo de preocupación.

Número de casos de sarampión en Europa desde 2013 hasta 2023. Fuente: ECDC

Sarampión, una “máquina” de infectar gente

El sarampión está causado por un virus del género Morbillivirus, familia Paramyxoviridae. Junto con la rubéola, roseóla, eritema infeccioso y la varicela, es uno de los cinco exantemas clásicos de la infancia: las típicas enfermedades de los niños que cursan con erupciones o granitos en la piel y fiebre. El hombre es el único hospedador, es un virus muy poco variable y la inmunidad que causa es para toda la vida, generalmente, solo se pasa una vez. El virus se encuentra en todo el mundo.

El virus del sarampión es uno de los de mayor capacidad de transmisión que existe. Por ejemplo, es 10 veces más transmisible que el SARS-CoV2. Varias razones hacen de este virus uno de los más contagiosos:

1. La dosis infectiva es muy baja, o lo que es lo mismo, no tienes que estar expuesto a una gran cantidad de virus para infectarte.
2. Por el contrario, la cantidad de virus que expulsa una persona infectada es muy alta. La combinación de estos dos factores son lo mejor para el virus, … y lo peor para nosotros.
3. El sarampión es un virus respiratorio, que se transmite por vía aérea, lo que facilita mucho su contagio.
4. Una persona con sarampión transmite el virus al respirar, toser o hablar y el virus puede permanecer en el aire durante un cierto tiempo. Se ha calculado que un niño que entre en una habitación (una guardería, por ejemplo) dos horas después de que lo haya hecho otro niño con sarampión, podría quedar infectado.
5. Una persona con sarampión puede ser contagiosa durante unos ocho días, incluso antes de que se manifieste la enfermedad. Antes de que te enteres de que tienes sarampión ya lo estás contagiando a otros sin que nadie se dé cuenta. Además, como gracias a las vacunas los casos de sarampión han disminuido tanto, el personal sanitario más joven no está acostumbrado a reconocerlo y se puede retrasar el diagnóstico, con lo cual el enfermo puede seguir extendido el virus.

El primer signo del sarampión suele ser la fiebre alta, que comienza unos 10 a 12 días después de la exposición al virus y dura entre 4 y 7 días. En la fase inicial, el paciente puede presentar mocos, tos, ojos llorosos y rojos, y pequeñas manchas blancas en la cara interna de las mejillas. Al cabo de varios días aparece un exantema, generalmente en el rostro y la parte superior del cuello, que se extiende y acaba por afectar a las manos y pies. El exantema dura 5 a 6 días, y luego se desvanece.

Un virus que resetea el sistema inmunitario

La mayoría de las muertes se deben a complicaciones del sarampión, que son más frecuentes en menores de 5 años y adultos de más de 30 años. Las más graves son la ceguera, la encefalitis, la diarrea grave que puede provocar deshidratación, las infecciones del oído y las infecciones respiratorias graves, como la neumonía. Los casos graves son especialmente frecuentes en niños pequeños malnutridos o cuyo sistema inmunitario se encuentra debilitado por otras enfermedades, la cifra de muertes puede alcanzar el 30 %. La infección también puede provocar complicaciones graves en las mujeres embarazadas e incluso ser causa de aborto o parto prematuro. Quienes se recuperan del sarampión se vuelven inmunes de por vida.

La infección por el virus del sarampión provoca una pérdida de las células memoria del sistema inmunitario, lo que resulta en una especie de amnesia inmune contra otros patógenos distintos del sarampión. Esta “limpieza” de la memoria inmunológica que causa la infección por sarampión es la responsable de que aumente la susceptibilidad a los patógenos oportunistas que deberían ser controlados por un sistema inmunitario  “sano”. Esta inmunosupresión puede durar desde unas semanas hasta meses y es la razón de que la mortalidad por sarampión esté causada típicamente por infecciones secundarias por otros patógenos del tracto respiratorio o digestivo.

Las vacunas funcionan

No existen un tratamiento específico y la única medida de prevenir el sarampión es la vacuna, con cepas atenuadas del virus y que se administra en combinación con la de las paperas y la rubéola: la triple vírica sarampión/paperas/rubéola. Se administra en dos dosis en el calendario común de vacunación infantil: a los 12 meses de edad y la segunda entre los 3-4 años. La eficacia para prevenir la enfermedad es del 93% con una dosis, alcanzando casi el 100% cuando se administra la segunda dosis. Confiere protección durante toda la vida. Se estima que entre 2000 y 2015, la vacuna evitó más de 20 millones de muertes en todo el mundo, lo que la convierte en una de las mejores inversiones en salud pública. Para poder controlar y erradicar la enfermedad es fundamental que la cobertura vacunal sea al menos del 95%, es decir que el 95% de la población haya sido vacunada con las dos dosis. El objetivo mundial es poder eliminar la enfermedad para el 2030.

¿Por qué están aumentado los casos de sarampión?

Si tenemos una buena vacuna que es eficaz, segura y gratuita, ¿por qué aumentan los casos de sarampión a nivel mundial?, ¿es culpa de los anti-vacunas?, ¿son todos casos importados?, ¿ha dejado de funcionar la vacuna? Probablemente no haya una única causa y la respuesta va a depender del contexto.

En efecto, en algunos casos puede ser por una actitud de rechazo a las vacunas. No sabemos por qué estaba sin vacunar el niño en edad escolar que ha fallecido por sarampión en Texas. La mayoría de los casos de sarampión en niños son por no vacunarse, y si se rechazan las vacunas aumenta el sarampión.

Quizá sufría alguna otra enfermedad inmunosupresora y en su caso no era recomendable la vacunación o quizá sus padres eran contrarios a las vacunas. En cualquier caso, la vacuna contra el sarampión es un excelente ejemplo de lo que conocemos como efecto rebaño, estar rodeado de personas vacunadas es la mejor manera de prevenir la enfermedad en personas vulnerables que no se puedan vacunar.

La vacuna es casi 100% eficaz después de la segunda dosis. Por eso, los casos de sarampión en niños vacunados menores de 3-4 años pueden ser debidos a que no hayan alcanzado la máxima protección: o son menores de 12 meses y todavía no se les ha vacunado o todavía no han recibido la segunda dosis.

En el caso de los adultos, hay un grupo de edad que son más susceptibles a padecer el sarampión: los nacidos entre 1971 y 1981. La vacunación con dos dosis comenzó en España de forma sistemática en 1981. Se supone, por tanto, que los nacidos a partir de ese año estarían correctamente inmunizados (los casos que pueda haber de personas nacidas a partir de 1981 pueden ser porque les falte la segunda dosis). En la década de los 70 se empleó una vacuna de una sola dosis que no protegía totalmente. Por lo tanto, los nacidos entre 1971 y 1981 (personas con 45-55 años de edad) o no estaban vacunados o no tienen una protección óptima y probablemente necesitarían una dosis de recuerdo.

¿Y qué pasa con los más mayores, lo que nacieron antes de 1970? Probablemente la mayoría pasaron el sarampión de pequeños, entonces no se vacunaba, el virus circulaba libremente y como hemos dicho, el sarampión es muy transmisible y el haber pasado la enfermedad inmuniza. Se asume que estas personas son inmunes por haber padecido la enfermedad con anterioridad, y por eso, lo casos de sarampión en persona mayores de 55 años son muy raros.

Por último, otro factor que influye en el aumento del sarampión son los casos importados. En Rumanía y en Marruecos, con coberturas vacunales más bajas, tienen ahora epidemias activas y existe un flujo importante de personas. Como el virus es tan contagioso, estas personas pueden fácilmente generar casos secundarios si llegan a individuos susceptibles: menores de 3-4 años sin las dos dosis, personas no vacunadas o sin inmunidad natural. Lugares donde la transmisibilidad y la vulnerabilidad es mayor (sitios cerrados, guarderías con niños pequeños, centros sanitarios donde acuden enfermos) son donde más fácilmente puede haber brotes. Esto explicaría el aumento del número de caso en personal sanitario (adultos entre 45-55 años) en España en el último año.

La situación en España no es alarmante

El riesgo de infección en la población general en España se considera bajo debido a las elevadas coberturas de vacunación en nuestro país (coberturas del 97,2 % con una dosis y del 93,9 % con dos dosis). Sin embargo, mientras continúe la situación de alta incidencia en algunos países de nuestro entorno, es esperable que continúen apareciendo casos y brotes en población que no presenta inmunidad frente a la enfermedad.

La vacunación y la identificación precoz de los casos sospechosos, con especial vigilancia a las franjas de edad entre 1971-1981 o de los posibles susceptibles es fundamental para poder llegar al objetivo de erradicar la enfermedad. Porque esta es una enfermedad que podríamos erradicar gracias a las vacunas.

Dicho esto, comenzamos. La norma general es que las vacunas no son intercambiables y que solo se hace en casos muy excepcionales. Algunas razones para combinar vacunas distintas pueden ser que no se dispongan de más dosis de la primera vacuna o que se desconozca el fármaco que se aplicó en primer lugar. Tienen que ser vacunas que estén autorizadas con la misma dosis para la misma población y con el mismo antígeno. Esto último no se cumple en el caso de la vacuna de Oxford/AstraZeneca (ahora Vaxzevria) que está basada en vectores de adenovirus y la de Pfizer/BioNTech (también denominada Comirnaty) de RNA mensajero, aunque ambas inducen respuesta contra la misma proteína S del virus. Por eso, lo recomendable en este caso es hacer antes algunos ensayos clínicos para comprobar qué efecto tiene combinar ambas formulaciones. No se puede descartar que la combinación proporcione un mayor nivel de inmunidad y que sea más duradera.

Com-COV

En Reino Unido comenzaron hace unos meses un ensayo clínico (denominado Com-COV) para comprobar qué efecto tenía combinar ambas vacunas. En un principio, la razón de este trabajo no ha sido los pocos casos de trombosis que se han asociado a la vacuna de AstraZeneca (ver Trombocitopenia inmune trombótica inducida por la vacuna) sino estar preparados para una posible falta de suministro de vacunas, que pudiera suplirse combinando vacunas con distintas formulaciones. 

Recientemente, The Lancet ha publicado un resultado preliminar de este estudio. Los datos definitivos se esperan para el mes de Junio. Han participado 830 voluntarios, mayores de 50 años. Se han hecho cuatro grupos diferentes según la combinación de las dos dosis: AstraZeneca+AstraZeneca, AstraZeneca+Pfizer, Pfizer+Pfizer, Pfizer+AstraZeneca. Se ha probado también el efecto de dar la segunda dosis a los 28 o a los 84 días después de la primera. Lo que se ha publicado ahora son los resultados de reactogenicidad, las reacciones adversas leves que ocurren en las primeras 24-48 horas después de la vacunación. Según esta publicación, los casos de febrícula, dolores musculares o articulares y fatiga generalizada llegan a triplicarse entre los que recibieron una combinación de Pfizer y AstraZeneca, frente a los que fueron vacunados con la misma fórmula las dos veces. Estos efectos secundarios no llegaron a ser graves, eran de corta duración y se aliviaban con paracetamol. Ninguno requirió hospitalización. El ensayo continúa para comprobar el efecto de la combinación en la generación de anticuerpos (lo que se denomina inmunogenicidad). Una limitación de este estudio, que comentan los propios autores, es que se ha realizado en mayores de 50 años y que los efectos secundarios más graves suelen ocurrir en menores de esa edad. Han comenzado también otros estudios en los que combinan además las vacunas de Moderna y de Novavax.

CombiVacs

Es el ensayo español, coordinado por el Instituto de Salud Carlos III y presentado ayer en rueda de prensa. Se trata de un estudio muy básico en fase II para comprobar, como en Com-COV, la reactogenicidad (reacciones adversas leves que ocurren en las primeras 24-48 horas después de la vacunación) e inmunogenicidad (generación de anticuerpos específicos contra el virus). Ha involucrado un total de 663 voluntarios que ya habían recibido la primera dosis de AstraZeneca: a 442 les han dado una segunda dosis de Pfizer y a la los otros 221 sin segunda dosis. El rango de edad ha sido entre 18 y 59 años. Está previsto que el estudio dura doce meses. Ahora han presentado los resultados preliminares obtenidos después de dos semanas de haber inoculado la segunda dosis. Este estudio lo único que aporta es que los síntomas leves a las 24-48 horas después de la segunda dosis son los esperables y que hay un aumento de anticuerpos IgG contra la proteína S del virus neutralizantes. Ambos resultados eran los esperables (siempre hay una aumento de respuesta inmune después de una segunda dosis de cualquier vacuna). Nada más se puede concluir de este ensayo. 

Sorprende que no se hayan incluido otros grupos control, comparar por ejemplo AstraZeneca+AstraZeneca, AstraZeneca+Pfizer, Pfizer+Pfizer, Pfizer+AstraZeneca, como ha hecho el ensayo Com-COV, e incluso con una sola dosis de ambas vacunas. Este ensayo, por tanto, no avala la segunda dosis de Pfizer en los vacunados con AstraZeneca.

Si realmente quieres concluir algo, TODO ensayo experimental debe tener SIEMPRE sus propios controles y no vale “usar” los controles o resultados de otros experimentos

En conclusión, ambos estudios, Com-COV y CombiVacs, de momento solo han evaluado los efectos secundarios leves que aparece a las 24-48 horas después de la vacunación y la producción de anticuerpos neutralizantes. No sirven para evaluar esos posibles efectos secundarios graves que ocurren con muy baja frecuencia.  Para ello, lo mejor sería fijarse en los datos que ha proporcionado Reino Unido, donde ya han vacunado cerca de 6 millones de personas con la segunda dosis de AstraZeneca y han observados 6 casos de efectos adversos graves, menos de 1 por millón de vacunados. O simplemente seguir la recomendación de los expertos, la Agencia Europea del Medicamento (EMA), la OMS o el informe de diecisiete sociedades científicas que siguen recomendado dar la segunda dosis de AstraZeneca a menores de 60 años.

AstraZeneca sigue siendo una vacuna eficaz y segura. La pésima gestión (también de la propia empresa) y peor comunicación han generado un problema donde no lo había. Crea desconfianza y dudas en las vacunas entre la ciudadanía cuando el mensaje debería ser claro, contundente, único y transparente. Ahora, probablemente, donaremos de manera altruista y humanitaria a otros países menos desarrollados las dosis que nos sobren (ironía).

Este artículo me ha gustado:¿Segunda dosis de Pfizer o de AstraZeneca? Evidencias científicas para tomar una decisión. (El Diario.es, 21/5/2021, Esther Samper).

Crónica de una muerte anunciada

Entre todos la mataron y ella sola se murió

Agosto – Contrato de la UE con AZ (300 millones de dosis).

Enero 2021

28 de enero – AZ anuncia que no sabe ni cuándo ni cuántas dosis va a suministrar.

29 de enero – La Agencia Europea del Medicamento (EMA) autoriza su empleo en mayores de 18 años.

Febrero 2021

1 febrero – La UE firma un contrato por 40 millones de dosis.

5 de febrero – España aprueba su uso entre 18-55 años

8 de febrero – Llegan las primeras dosis a España. Sudáfrica suspende la vacunación con AZ por su baja eficacia con la variante sudafricana.

Marzo 2021

11 de marzo – Dinamarca suspende la vacunación por algunos casos de trombos. Otros países también. La EMA asegura que la vacuna es segura y recomienda seguir vacunado. En España, Sanidad anima a seguir la vacunación pero Andalucía y Castilla y León se desmarcan.

12 de marzo – AZ anuncia un recorte en el suministro.

16 de marzo – España y otros países europeos suspenden la vacunación con AZ.

22 de marzo – Italia descubre 29 millones de dosis de AZ  “escondidas”. AZ presenta un nuevo estudio que aumenta la eficacia hasta un 79% y añade más estudios sobre mayores de 65 años. El Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas de EE.UU. dice que este estudio está desfasado e incompleto. 

24 de marzo – España reanuda la vacunación con AZ a menores de 65 años.

25 de marzo – AZ rectifica el estudio y anuncia que la eficacia es del 76%.

30 de marzo – AZ decide cambiar de nombre: ahora es Vaxzevria. 

Abril 2021

6 de abril – AZ suspende los ensayos en niños en UK. Un funcionario de la EMA hace un “spoiler” y reconoce un posible vínculo entre trombos y la vacuna.

7 de abril – Informe de la EMA: posible vínculo entre trombos y vacuna, casos muy raros e infrecuentes, pero la vacuna es segura y eficaz. Valora riesgo-beneficio: recomienda seguir con la vacunación.

8 de abril – Sanidad suspende la vacunación (segunda dosis) en menores de 60 años. 

9 de abril – Sanidad decide vacunar con AZ  entre 60 y 69. Se publica el primer artículo en el NEJM que relaciona trombos y vacuna. 

14 de abril – Se publica el segundo artículo en el NEJM que relaciona trombos y vacuna. 

19 de abril – ISCIII comienza el ensayo CombiVacs.

23 de abril – Nuevo informe de la EMA: sigue recomendando la vacuna de AZ y segunda dosis.

28 de abril – Reino Unido publicado datos: 5,9 millones de vacunados con la segunda dosis de AZ y casos de trombos 1 por millón de vacunados. 

31 de abril – Llegan a España 1,5 millones de dosis de AZ.

Mayo de 2021

8 de mayo – Se cumple el plazo de 12 semana para la segunda dosis de AZ (según ficha técnica). Algunas CCAA solicitan a Sanidad administrar la segunda dosis de AZ a menores de 60 años. Cientos de miles de vacunas retenidas en los congeladores. 

10 de mayo – La UE rompe su contrato con AZ. Diecisiete sociedad científicas reclaman la segunda dosis opcional y voluntaria.

11 de mayo – Sanidad comienza la vacunación (segunda dosis) entre 60 y 69, el resto a la espera.

12 de mayo – The Lancet publica que combinar vacunas provoca efectos leves más frecuentes.

13 de mayo – Noruega elimina AZ de su estrategia de inmunización.

18 de mayo – Primeros resultados del ensayo CombiVacs: administra Pfizer como segunda dosis genera una mayor respuesta de anticuerpos neutralizantes. Los efectos secundarios a corto plazo son leves y muy similares a los observados tras la segunda dosis de AZ. El Ministerio decide que los menores de 60 años vacunados con AZ recibirán una segunda dosis de Pfizer. 

19 de mayo – Se propone que el ciudadano pueda elegir qué segunda dosis quiere ponerse: AZ o Pfizer.

                                                                                           … continuará.

A favor de liberar las patentes

La pandemia es un problema global y va a ser necesario vacunar al mayor número de personas en todo el planeta. Un problema extraordinario que va a requerir medidas extraordinarias. Lo que ocurra en India, Nigeria o Sudáfrica nos puede afectar a todos. No solo por razones de control de la pandemia, sino también por solidaridad y ética, las vacunas deben llegar a todos, no solo a los países más favorecidos.

La pandemia no puede ser un negocio. Miles de millones de personas en los países más pobres se quedan al margen de la vacunación mientras que los países ricos acumulan las vacunas. Las menores tasas de vacunación están en los países en vías de desarrollo.

Liberar las patentes podría facilitar la transferencia de tecnología y conocimiento científico para que los países en vías desarrollo puedan aumentar la producción de vacunas a bajo coste y hacerlas accesibles a más personas.

Aunque existe un programa internacional para el acceso global a las vacunas, (conocido como COVAX, del inglés Covid-19 Vaccines Global Access), algunos opinan que resulta totalmente insuficiente. (COVAX es una alianza público-privada para garantizar el acceso equitativo a las vacunas. La iniciativa está dirigida por la Alianza Mundial para las Vacunas y la Inmunización (GAVI), la Coalición para las Innovaciones en Preparación para Epidemias (CEPI) y la Organización Mundial de la Salud (OMS). Forman parte de esta alianza 190 países).

Además, las farmacéuticas han recibido miles de millones de fondos públicos, principalmente de Estados Unidos y Europa, para el desarrollo de las vacunas, por lo cual deberían compartir su tecnología. El proceso de diseño de las vacunas se ha basado en conocimiento científico previo en el que también han intervenido universidades y centro de investigación públicos, con financiación pública, desde hace muchos años.

La acumulación de vacunas en los países ricos no va a terminar con la pandemia porque ésta es global y las mutaciones y nuevas variantes pueden venir de cualquier país donde la vacuna no haya llegado. Necesitamos soluciones globales que lleguen a los países menos favorecidos. La liberación de las patentes facilitaría la fabricación de las vacunas y su distribución universal, y por tanto, el control de la pandemia.

En contra de liberar las patentes

Hay quien piensa que hoy libero las patentes y mañana tengo ya el producto. Y nada más lejos de la realidad. La tecnología para fabricar una vacuna es muy compleja, sobre todo las basadas en RNAm. No solo hay que disponer de la receta, hace falta recursos materiales, la materia prima, y los medios técnicos y humanos. Escuché un símil a Luis Quevedo que me gustó: puedes tener la receta para hacer un plato de Ferran Adriá, pero eso no basta. Necesitarás los ingredientes, algunos difíciles de conseguir, la cocina apropiada y, sobre todo, los cocineros, no cualquier cocinero, si quieres hacer lo mismo que Ferran Adriá y que no te salga una triste imitación. Con las vacunas pasa lo mismo, necesitarás la materia prima, la fábrica (que no es un biorreactor para hacer cerveza o una simple cadena de montaje) y el personal especializado. Fabricar una vacuna es muy complejo, no es como fabricar una aspirina. Pfizer, por ejemplo, emplea unos 280 materiales de 86 proveedores de 19 países distintos, para su vacuna de RNAm, y más de 40 pruebas de control de cada lote. No obstante la fabricación de otro tipo de vacunas, como las basadas en virus inactivados, puede ser mucho más fácil. En el mundo hay pocas plantas para producir vacunas, y no se improvisan. Además, una escasez de materias primas podría causar una locura de los precios de los componentes.

Los productos farmacéuticos son los más regulados y los controles de calidad y seguridad son los más estrictos. La liberación de las patentes, ¿supondrá que las vacunas se regularan como un medicamento genérico? La fabricación de un genérico requiere validar el proceso, un estricto control de calidad. Si se liberan las patentes y se regulan como un genérico quizá no sea necesario volver a repetir los ensayos clínicos que se hicieron con la empresa y la formula originales, pero sí serán necesarios estrictos controles para asegurar que el producto tiene una seguridad y eficacia similares. En los fármacos genéricos la ley permite una variación de hasta un 20% en la biodisponibilidad del fármaco. ¿Supone eso un 20% de variabilidad en la eficacia de una vacuna? ¿Qué variabilidad estamos dispuesto a permitir? Hay experiencia en que la actividad y efectividad de algún medicamento genérico no son exactamente las mismas que la del medicamento original. Los fabricantes de medicamentos genéricos realizan estudios de bioequivalencia para demostrar que el genérico es intercambiable con el medicamento original de referencia. Con las vacunas habrá que hacer lo mismo.

Por otra parte, si las empresas no tiene ningún incentivo o compensación, por otra parte justo y legal por haber invertido su dinero en el desarrollo de nuevas vacunas, en el futuro ¿quién seguirá fabricando vacunas? Si las nuevas variantes del coronavirus exigen actualizar las vacunas, ¿quién lo hará?, ¿seguirán las empresas actuales interesadas en el proceso? Algo parecido ya está ocurriendo con el tema de los antibióticos, por ejemplo. Desde un punto de vista meramente económico no compensa dedicar tiempo y dinero a investigar y desarrollar nuevos antibióticos y ya tenemos un problema muy grave con la resistencia a los antibióticos.

La liberación de las patentes podría generar también un problema con los lotes ya pactados con las farmacéuticas, ¿qué hacemos con las vacunas que ya se están fabricando y vendiendo?

Realmente, liberar las patentes, ¿asegurará una mayor producción y disponibilidad de las vacunas?

Colaboración y solidaridad

Es fácil comprobar que este tema está muy politizado y tiene una fuerte carga ideológica. Qué hacer con las patentes y, sobre todo, cómo promover que las vacunas lleguen a todos y de forma rápida es un tema muy complejo. El planteamiento de que la patente es una propiedad privada de la grandes farmacéuticas capitalistas que se enriquecen mientras la gente muere y solo los ricos tienen acceso a las vacunas, es demasiado simplista. La India es uno de los grandes productores de vacunas a nivel mundial, y ahora se encuentra al borde del colapso en una situación dramática con una incidencia de la enfermedad altísima. Hay quien no descarta que decida quedarse con las vacunas que produce solo para su propio consumo, incumpliendo los convenios y acuerdos. Esto generaría un tremendo problema en algunos de los países ricos que depende de esa producción. Ya vemos que conseguir un equilibrio entre la propiedad industrial y la protección universal de la salud, es muy complejo. No es tan sencillo como patentes si, patentes no.

Por otra parte, este problema refleja también la desidia, dejadez e hipocresía con la que muchos gobiernos han tratado a la ciencia durante los últimos años. Se ha estrangulado a la ciencia durante decenios con un exceso de burocracia y una infrafinanciación y ahora que se necesitan vacunas, cuando otros han desarrollado la tecnología, se pide su liberación.

De momento, solo la colaboración público-privada entre universidades, centros de investigación pequeñas y grandes empresas de biotecnología y farmacéuticas, gobiernos y ONGs  ha permitido obtener vacunas seguras, eficaces y efectivas en un tiempo récord. Actualmente hay más de 216 prototipos de vacunas en estudio, 92 en ensayos clínicos (según el portal Biorender). Quizá se podrían promover alianzas para agilizar la investigación, desarrollo y producción de estas nuevas vacunas, apostar por otras vacunas todavía en desarrollo.

Se podría promover la transferencia tecnológica, de personal cualificado y equipos entre distintas farmacéuticas. Promover la liberación de parte de la tecnología al menos mientras dure la pandemia. Buscar soluciones vía subvenciones o ayudas que impliquen instituciones internacionales, y que faciliten la colaboración y los acuerdos entre pequeñas farmacéuticas locales. En definitiva, apostar por la colaboración y la solidaridad antes de que intervengan los estados o se penalice a los que han desarrollado las vacunas y han hecho grandes inversiones durante años.

Necesitamos vacunas y necesitamos vacunas para todos. Yo sigo pensando que la colaboración y la solidaridad son la solución. Promover alianzas en beneficio de todos.

Estos artículos me han parecido interesantes: 

La importancia de las patentes y su posible suspensión durante la pandemia (The Conversation, Javier Maira Vidal, 7/5/2021).

¿Es la solución liberar las patentes de las vacunas COVID? (The Conversation, Varios Autores, 10/5/2021).

En las últimas semanas se han detectado unos pocos casos de trombosis en personas que habían recibido recientemente las vacunas de Oxford/AstraZeneca y  de Janssen (Johnson & Johnson), ambas basadas en vectores de adenovirus.

En Europa se han analizado 222 casos en 34 millones de vacunados con AstraZeneca y en EE.UU. seis casos en más de 6,8 millones de vacunados con Janssen. Algunas personas han fallecido. La frecuencia es tan baja que es difícil saber si existe alguna contraindicación o predisposición a padecer este efecto. La Agencia Europea del Medicamento (EMA) informó el 7/4/2021 que los coágulos de sangre inusuales con niveles bajos de plaquetas debían incluirse como un efecto secundario muy raro de la vacuna de AstraZeneca, pero que los beneficios de la vacuna continúan superando los riesgos y recordaba que la vacuna es eficaz para prevenir la COVID-19 y reducir las hospitalizaciones y las muertes.

La buena noticia de todo este culebrón con las vacunas es que el sistema de fármaco vigilancia está funcionando. Se han publicado ya tres artículos que analizan estos casos, sugieren una posible explicación y proponen cómo tratarlos y evitar su gravedad.

La mayoría se han descrito en mujeres menores de 50 años, pero como son tan pocos los casos no sabemos si realmente hay una predisposición o es porque se han vacunado más mujeres que hombres. Los casos se han dado como una respuesta inmune aguda, esto es, a los pocos días (antes de las dos semanas) de la primera dosis. Como hay muy pocas personas vacunadas con las dos dosis, todavía no se tiene información sobre el efecto de la segunda. Los síntomas que pueden alertarnos de que estamos ante uno de estos casos de trombosis asociada a la vacuna son dolor de cabeza intenso y continuo que no remite con analgésicos, más intenso cuando estamos tumbados y en un lateral de la cabeza, inflamación de las piernas, dolor abdominal y del pecho, dificultad para respirar, visión borrosa.

En uno de los artículos (1) han analizado los datos clínicos y de laboratorio de once pacientes de Alemania y Austria que desarrollaron trombosis o trombocitopenia a partir de los 5 a 16 días después de la administración de la primera dosis de la vacuna de AstraZeneca. Nueve de los pacientes eran mujeres, con una media de edad de 36 años. Seis murieron. El cuadro clínico después de la vacunación era similar a la trombocitopenia grave inducida por la heparina, una reacción adversa protrombótica, mediada por la activación de anticuerpos antiplaquetarios contra el complejo FP4-heparina. Cinco pacientes presentaron además coagulación intravascular diseminada. Los autores proponen el término VITT (del inglés, vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia) para referirse a este tipo de trombosis: una trombosis (formación de coágulos de sangre) que cursa con una disminución de plaquetas (trombocitopenia) por una reacción autoinmne de anticuerpos que reaccionan contra las plaquetas, todo ello inducido por la vacuna.

En otro trabajo (2), publicado el mismo día, otros autores analizan los datos de cinco trabajadores de la salud de 32 a 54 años de edad (cuatro eran mujeres) que presentaron trombosis en sitios inusuales y trombocitopenia grave. Cuatro de los pacientes presentaron hemorragia cerebral importante y tres fallecieron. 

Y un tercer artículo, publicado como “Cartas al editor”, describe el caso de un paciente (mujer de 48 años) que había recibido la vacuna de Janssen y que presentaba los mismos síntomas que los anteriormente descritos.

Los tres artículos sugieren una hipótesis para explicar estos casos tan raros de trombosis asociadas a las vacunas con adenovirus. La vacunación podría dar lugar, con una frecuencia muy baja, al desarrollo de trombocitopenia trombótica autoinmune, similar clínicamente a la inducida por heparina (4). Las respuestas de tipo autoinmune son más frecuentes en personas jóvenes que mayores y en mujeres que en hombres. 

Según esto, un componente de la vacuna (se ha sugerido que podría ser el ADN del adenovirus vector u otro como el EDTA) reaccionaría con el factor plaquetario 4 (FP4, una pequeña proteína que actúa como citoquina) formando un complejo. Éste actuaría como inmunógeno y estimularía una reacción auto-inmune con la producción de anticuerpos contra este complejo. Los anticuerpos reaccionarían con las plaquetas vía el receptor Fc de la superficie, lo que promovería la agregación de la mismas, con la consiguiente disminución de las plaquetas circulantes (trombocitopenia). Se generarían así pequeños trombos y la activación de las plaquetas que, a su vez, acabaría en más trombos y fenómenos de coagulación sanguínea en otras zonas. 

Conocer el posible mecanismo permite detectarlo rápidamente. Los autores proponen el método ELISA para detectar esos anticuerpos contra el complejo FP4-vacuna. Además, este tipo de trombosis podría tratarse con una alta dosis de inmunoglobulinas por vía intravenosa para bloquear la unión del anticuerpo con el receptor Fc de las plaquetas y/o con anticoagulantes distintos de la heparina.

Saber qué está ocurriendo, entender el posible mecanismo que hay detrás, proponer una detección rápida y una posible solución. Así avanza la ciencia. Mientras, habrá que seguir vigilantes, pero como la frecuencia de estos casos graves es tan baja, la recomendación sigue siendo que aquí y ahora, el beneficio de estas vacunas supera al riesgo de estos efectos secundarios. Hay que tener más miedo al virus que a la vacuna.

(1) Thrombotic Thrombocytopenia after ChAdOx1 nCov-19 Vaccination. Greinacher, A., et al. NEJM, abril 9, 2021. DOI: 10.1056/NEJMoa2104840.

(2) Thrombosis and Thrombocytopenia after ChAdOx1 nCoV-19 Vaccination. Schultz, NH, et al. NEJM, abril 9, 2021. DOI: 10.1056/NEJMoa2104882.

(3) Thrombotic Thrombocytopenia after Ad26.COV2.S Vaccination. Muir, K-L., et al. NEJM, abril 14, 2021. DOI: 10.1056/NEJMc2105869.

(4) Trombocitopenia inducida por heparina. Cruz-González, I., et al. Revista Española de Cardiología. 2007. 60(10): 1071-1082. DOI: 10.1157/13111239.

Informe de la EMA (20/4/2021) sobre la vacuna de Janssen: los eventos de coágulos sanguíneos inusuales con plaquetas bajas en sangre deben incluirse como efectos secundarios muy raros de la vacuna. Se confirma que el beneficio-riesgo general sigue siendo positivo.

Hace unas semanas se produjo en Austria una alerta por una agrupación de dos casos graves (uno de ellos mortal) de fenómenos tromboembólicos poco frecuentes, coincidentes en el tiempo con la vacunación de Oxford/AstraZeneca. Esto motivó en este país la suspensión cautelar de la vacunación con un lote concreto. A partir de ese momento otros países notificaron casos similares, lo que propició una cascada de países que han suspendido temporalmente la vacunación (efecto dominó). En España ocurrió lo mismo, varias comunidades autónomas detuvieron la vacunación a pesar de que la autoridad encargada a nivel nacional de tomar esas decisiones no lo había recomendado. Finalmente, el Ministerio de Sanidad tomó la decisión de suspender la vacunación de forma preventiva. Sorprendentemente se decidió suspender la vacunación a pesar de los reiterados informes de la Agencia Europea del Medicamento (en inglés, EMA) y de la OMS, lo que demuestra que fue una decisión más política que técnica.

La vacuna de Oxford/AstraZeneca

La vacuna AZD1222 (también conocida como ChAdOx1) desarrollada por Oxford/AstraZeneca, así como la JNJ-78436735 (Ad26.COV2.S) desarrollada por Johnson & Johnson y la rusa Sputnik V (Gam-Covid-Vac), se basa en vectores de adenovirus. En este caso, el gen de la proteína S del virus se integra en el genoma de otro virus, un adenovirus, que actúa como vector o vehículo para inyectar el gen en el núcleo de la célula vacunada. Los adenovirus son un tipo de virus que causan catarros comunes. Estas vacunas utilizan una versión modificada de los adenovirus que los hacen inofensivos, pueden entrar dentro de las células pero no son capaces de replicarse. La vacuna de Oxford/AstraZeneca emplea un adenovirus de chimpancé (lo de “ChAd” viene de Chimpanzee Adenovirus), la vacuna de Johnson & Johnson emplea un adenovirus humano denominado Adenovirus 26 (Ad26), y la rusa Sputnik V es la combinación de dos adenovirus humanos diferentes, el Ad26 y el adenovirus 5 (Ad5).

Este tipo de vacunas han sido ensayadas anteriormente contra otros virus como el ébola, HIV y zika. Además son más resistentes que las vacunas ARNm, el ADN no es tan frágil como el ARN y va rodeado de la cubierta proteica del adenovirus vector que lo protege. Por eso, no requieren temperaturas de congelación para su almacenaje y resisten hasta seis meses a temperaturas de refrigeración (2-8ºC). Su fabricación puede ser más fácil y barata.

Una vez inyectadas en el músculo, el adenovirus se adhiere a la superficie de la célula y entra en su interior en forma de una vesícula. Dentro de la célula, el adenovirus escapa de esa vesícula, viaja hasta la superficie de la membrana nuclear donde inyecta su ADN en el núcleo de la célula. El adenovirus está modificado de forma que no puede multiplicarse, pero el gen de la proteína S del SARS-CoV-2 es reconocido por la maquinaria enzimática de la célula y se transcribe a ARNm. Este ARNm que lleva la información de la proteína S abandona el núcleo, es reconocido por los ribosomas y se sintetiza la proteína S, que migrará a la superficie de la célula de forma que las células vacunadas expondrán fragmentos de la proteína en su superficie, que serán reconocidos por el sistema inmune. Además, cuando esas células vacunadas se destruyan, los restos celulares que contendrán fragmentos de la proteína S activarán un tipo de células del sistema inmune denominadas células presentadoras de antígenos. Estás células serán las encargas de activar al resto de células inmunes, los linfocitos T que regulan la respuesta contra las células infectadas con el virus, y los linfocitos B que producirán los anticuerpos contra la proteína S.

La vacuna de Oxford/AstraZeneca requiere dos dosis, separadas varias semanas. Los ensayos clínicos se publicaron a principios de diciembre (ver referencia). Se ensayó en cerca de 24.000 voluntarios de Reino Unido, Brasil y Sudáfrica.  Se comprobó una eficacia para prevenir los casos graves y defunciones por la COVID-19 de hasta un 90%. Se describieron efectos secundarios adversos severos en 168 participantes, de los cuales solo uno fue claramente relacionado con la vacuna. Uno de los problemas de este ensayo es que incluyó un número bajo de personas mayores de 65 años, lo que ha motivado que algunos países hayan decidido emplear esta vacuna en menores de esa edad, a la espera de nuevos ensayos clínicos. 

La fase IV de farmacovigilancia

Cuando se autoriza el uso de un nuevo medicamento o vacuna, comienza la denomina fase IV de farmacovigilancia, un periodo durante el cual se vigila estrechamente la aparición de posibles efectos adversos muy poco frecuentes que no se detectaron en fases anteriores. Algunos efectos graves son tan poco frecuentes que solo se ponen de manifiesto cuando se vacunan a millones de personas. En cuanto ocurre algún caso se notifica y se investiga.

Los casos que ha habido son de trombos en los senos venosos cerebrales. Los síntomas son dolor de cabeza repentino y muy fuerte, suele afectar a un lado de cabeza, puede tener un efecto en la visión, de manera característica empeora el dolor al estar tumbado, no mejora, empeora con el tiempo y no responde a tratamientos analgésicos convencionales. Puede llegar a ser mortal. En la población  normal (no vacunados), es más frecuente en mujeres de menos de 55 años y se ha relacionado con diferencias hormonales y anticonceptivos orales. La frecuencia normal es de 1-2 casos por 100.000. En Europa se han vacuna con la vacuna de Oxford/AstraZeneca unos 20 millones de personas y se han detectado 18 casos de este tipo de trombos cerebrales, la mayoría en pacientes menores de 55 años y mujeres.

Se observa que el total de casos registrados de características similares es el esperable, es decir, que si no se hubiesen vacunado, se habría registrado un número similar de casos, por lo que la EMA ha mantenido desde el principio que se podía tratar de una coincidencia temporal y que, valorando el riesgo-beneficio, de momento había que continuar con la vacunación.

La vacuna no está asociada con un aumento en el riesgo general de coágulos sanguíneos

El sistema de farmacovigilancia está funcionando: calma y tranquilidad

Sin embargo, aunque la frecuencia es la misma que en la población sin vacunar, preocupa que han ocurrido en un periodo de tiempo corto y, sobre todo, que estos casos están asociado a una trombocitopenia (una disminución de plaquetas) que puede estar relacionada con alguna disfunción en el sistema inmune. Ya se han descrito efectos similares en la propia infección por el SARS-CoV-2. Por eso, la EMA propone seguir vigilantes y estudiar estos casos para determinar si puede haber algún tipo de relación causal: que la causa de estos efectos sea la vacuna, algo que todavía no se puede descartar. Hay que estudiar a fondo a quién, cuándo y cómo han ocurrido estos casos, si hay antecedentes clínicos, si estaban ya infectados por el SARS-CoV-2 sin saberlo, si estaban tomando otros medicamentos (o anticonceptivos orales), hacer un análisis estadístico, si es una reacción inmune adversa debida al vector o a la proteína S, etcétera. Se ha comprobado ya que no hay evidencia de que tenga relación con lotes específicos de fabricación de la vacuna.

Durante la pandemia tenemos que acostúmbranos a una continua valoración del riesgo-beneficio

El beneficio de la vacuna para combatir la pandemia continúa superando el riesgo de posibles efectos secundarios

Si se llegara a confirmar una relación causal entre la vacuna y este efecto adverso, las consecuencias dependerán de la gravedad y frecuencia. Si se sigue comprobando que la frecuencia es muy baja, se incluirá esa información en la ficha técnica de la vacuna y en las alertas de vacunación, y se continuará vacunando si el balance riesgo-beneficio sigue estando del lado de la vacunación. Si se identifica algún factor del paciente que predispone a que ocurra ese efecto adverso, esa información se incluirá como contraindicación en la ficha técnica de la vacuna. Solo si se demuestra que es muy frecuentes o muy grave y que no se puede prevenir, el balance riesgo-beneficio puede aconsejar retirar la vacuna, como ya ha ocurrido con otros medicamentos.

Y ahora, ¿qué?

El haber suspendido durante varias semanas la vacunación con Oxford/AstraZeneca (y el no retomarla de INMEDIATO) puede tener un efecto grave en el transcurso de la pandemia. Va a ser muy difícil cuantificar cuántos fallecimientos se han dejado de evitar por retrasar la vacunación. En un momento de tanta incertidumbre, en el que preocupa la extensión de nuevas variantes del virus más transmisibles y quizá más letales, en el que ya hablamos de cuarta ola, en el que hay escasez de vacunas, en el que necesitamos inmunizar al máximo número de personas posibles, retrasar la vacunación es una temeridad. Es cuestión de valorar el riesgo-beneficio: el riesgo de morir o enfermar por el coronavirus y de que continúe el caos en el que estamos inmersos sigue siendo mucho mayor que el posible beneficio de suspender cautelarmente la vacunación. A esto habría que añadirle el efecto con el propio papel de la EMA, ¿para qué sirve esta agencia si los gobiernos (incluso los autonómicos) decidieron tomar sus propias decisiones a pesar de las recomendaciones de esta agencia? ¿Para qué tenemos la EMA? Por último, ¿cómo afecta todo este tema a la confianza en las vacunas? 

Retrasar la vacunación  por un falso principio de precaución ha sido una temeridad.

Recomiendo leer «Crónica de un despropósito en diez capítulos y una conclusión» de @uhandrea 

Informe de la EMA del 18/3/2021, sobre la vacuna COVID-19 AstraZeneca: los beneficios aún superan los riesgos a pesar del posible vínculo con coágulos sanguíneos raros y bajo número de plaquetas en sangre.

Informe de AstraZeneca del 22/3/2021): 79% de eficacia para prevenir COVID-19 sintomático; 100% de eficacia contra enfermedades graves o críticas y hospitalizaciones; resultado de eficacia comparable en todas las etnias y edades, con 80% de eficacia en participantes de 65 años o más; reactogenicidad y perfil de seguridad general favorables.

Informe de la EMA del 7/4/2021: 

1. Los coágulos de sangre inusuales con niveles bajos de plaquetas deben incluirse como efectos secundarios muy raros de la vacuna.

2. La mayoría de los casos notificados han ocurrido en mujeres menores de 60 años dentro de las 2 semanas posteriores a la vacunación (primera dosis). No se han confirmado factores de riesgo específicos.

3. Frecuencia: 62 casos de trombosis del seno venoso cerebral y 24 casos de trombosis de la vena esplénica, 18 de los cuales fueron mortales, en 25 millones de vacunados. (La incidencia normal de este tipo de trombos es de 10-13 por millón de habitantes, según la Sociedad Española de Neurología).

4. Los beneficios de la vacuna continúan superando los riesgos. La vacuna es eficaz para prevenir la COVID-19 y reducir las hospitalizaciones y las muertes.

COVID-19, la enfermedad que causa el virus SARS-CoV-2, ha sido la primera pandemia del siglo XXI. A día de hoy, son más de 89 millones de personas infectadas, la extensión es prácticamente planetaria y ha causado cerca de 2 millones de muertos. Ha sido un año muy duro, lo más parecido a una guerra que muchos hemos vivido. Pero ha sido el año de la ciencia. Si en 1980 se describieron los primeros casos de SIDA y se tardaron más de dos años solo en identificar el agente causante (el virus VIH), ahora en menos de doce meses hay 85 prototipos de vacunas en fases preclínicas y 64 en ensayos clínicos, 20 ya en fase III y al menos tres aprobadas para su uso. Solo la ciencia, el conocimiento y la cooperación nos sacará de esta pandemia. Repasemos en qué consisten algunas de las vacunas contra SARS-CoV-2.

Ciclo de multiplicación del SARS-Cov-2 

(Autores: V. Asensio & I. López-Goñi, disponible en wikimedia).

Vacunas ARNm

En este momento las más avanzadas son la BNT162b2 (nombre genérico Tozinameran, nombre comercial Comirnaty) desarrollada por Pfizer/BioNTech, y la mRNA-1273 desarrollada por Moderna. En los ensayos clínicos en fase III ambas han demostrado una eficacia excelente y similar (95%, 94,1%, respectivamente). Una diferencia importante es que la de Pfizer/BioNTech requiere una temperatura de almacenamiento de -80ºC mientras que la de Moderna es de -20ºC.

Se basan en el gen que codifica para la proteína S (la glicoproteína de la envoltura del virus que actúa como la llave que se une al receptor de la célula). Son una secuencia de ARN que se ha modificado para aumentar su estabilidad y facilitar que la célula sea capaz de “leerla” y traducirla como un ARNm y sintetizar la proteína viral. Para facilitar que esta molécula sea transportada al interior de las células, va encapsulada en una nanopartícula lipídica que se fusionará con la membrana de la célula. Algunos de los lípidos que forman estas nanopartículas son derivados del polietilenglicol, fosfolípidos, colesterol y otros. Se administra por vía intramuscular en dos dosis separadas 21-28 días. 

Las nanopartículas lipídicas se fusionan con la membrana de las células musculares, y liberan las cadenas de ARNm en el citoplasma. Éstas son reconocidas por los ribosomas y por toda la maquinaria enzimática de la célula y sintetizan la proteína S del virus. Es como si a la célula le hubiéramos dado el libro de instrucciones (ARNm) para que ella misma sintetizará la proteína del virus. La vida media del ARNm de la vacuna es muy corta y la molécula se destruirá rápidamente. La proteína S así sintetizada migrará a la superficie de la célula de forma que las células vacunadas expondrán fragmentos de la proteína en su superficie, que serán reconocidos por el sistema inmune. Además, cuando esas células vacunadas se destruyan, los restos celulares que contendrán fragmentos de la proteína S activarán un tipo de células del sistema inmune denominadas células presentadoras de antígenos. Estás células serán las encargas de activar al resto de células inmunes, los linfocitos T que regulan la respuesta contra las células infectadas con el virus, y los linfocitos B que producirán los anticuerpos contra la proteína S. 

Vacunas basadas en adenovirus

Las vacunas AZD1222 (también conocida como ChAdOx1) desarrollada por Oxford-AstraZeneca, la JNJ-78436735 (Ad26.COV2.S) desarrollada por Johnson & Johnson, y la rusa Sputnik V (Gam-Covid-Vac) se basan en vectores de adenovirus. 

En este caso, el gen de la proteína S se integra en el genoma de otro virus, un adenovirus, que actúa como vector o vehículo para inyectar el gen en el núcleo de la célula vacunada. Los adenovirus son un tipo de virus que causan catarros comunes. Estas vacunas utilizan una versión modificada de los adenovirus que los hacen inofensivos, pueden entrar dentro de las células pero no son capaces de replicarse. La vacuna de Oxford-AstraZeneca emplea un adenovirus de chimpancé (lo de “ChAd” viene de Chimpanzee Adenovirus), la vacuna de Johnson & Johnson emplea un adenovirus humano denominado Adenovirus 26 (Ad26), y la rusa Sputnik V es la combinación de dos adenovirus humanos diferentes, el Ad26 y el adenovirus 5 (Ad5). Se ha sugerido que nuestro sistema inmune, que ya ha tenido contacto previo con otros adenovirus humanos, podría responder frente a este tipo de vacunas fabricando anticuerpos contra el adenovirus vector, lo que podría reducir la eficacia de las vacunas. Para evitar esto, la vacuna de Oxford-AstaZeneca ha optado por utilizar como vectores adenovirus de chimpancé en vez de humanos, mientras que la rusa Sputnik V emplea el Ad26 en la primera dosis vacunal y el Ad5 en la segunda. 

Este tipo de vacunas han sido ensayadas anteriormente contra otros virus como el ébola, HIV y zika. Además son más resistentes que las vacunas ARNm, el ADN no es tan frágil como el ARN y va rodeado de la cubierta proteica del adenovirus vector que lo protege. Por eso, no requieren temperaturas de congelación para su almacenaje y resisten hasta seis meses a temperaturas de refrigeración (2-8ºC).

Una vez inyectadas en el músculo, el adenovirus se adhiere a la superficie de la célula y entra en su interior en forma de una vesícula. Dentro de la célula, el adenovirus escapa de esa vesícula, viaja hasta la superficie de la membrana nuclear e inyecta su ADN en el núcleo de la célula. El adenovirus está modificado de forma que no puede multiplicarse, pero el gen de la proteína S del SARS-CoV-2 es reconocido por la maquinaria enzimática de la célula y se transcribe a ARNm. Este ARNm que lleva la información de la proteína S abandona el núcleo, es reconocido por los ribosomas y se sintetiza la proteína S. A partir de aquí, el mecanismo de activación del sistema inmune es similar al explicado para las vacunas ARNm. Sin embargo, una diferencia es que el propio adenovirus provoca una activación inespecífica del sistema inmune por lo que este tipo de vacunas suelen generan una respuesta inmune más potente frente a las proteínas S. 

La vacuna de Oxford-AstraZeneca requiere dos dosis, separadas cuatro semanas. Los ensayos clínicos han demostrado una eficacia entre 62-90%, dependiendo de la dosis. En concreto, la combinación de dos dosis completas obtuvo una eficacia del 62%, pero, curiosamente, cuando en la primera dosis se administró la mitad, se obtuvo una eficacia mayor del 90%. Parece ser que una primera dosis menor se asemeja más a una infección real y promueve una respuesta inmune más potente cuando se administra la segunda dosis. 

Los ensayos clínicos con la rusa Sputnik V han demostrado una eficacia del 91%. En este caso también se requiere dos dosis, la primera con el Ad26 y la segunda con el Ad5, como ya hemos comentado. En el caso de la vacuna de Johnson & Johnson, que emplea solo una dosis, se esperan los resultados de los ensayos clínicos en el mes de enero de 2021.

Vacunas de proteínas

La vacuna NVX-CoV2373 (de la empresa Novavax), está en fase III y todavía no ha sido autorizada en ningún país. Se trata de una vacuna de proteína S purificada. Para ello, han insertado el gen S en otro virus, un baculovirus. Son virus de insectos que infectan células de polillas y se emplean como vectores de expresión para producir grandes cantidades de proteínas. Las células infectadas por el baculovirus recombinante producen la proteína S, se purifica y se ensamblan en nanopartículas que imitan la estructura molecular de la superficie del coronavirus, que obviamente no se pueden replicar ni causar la COVID-19. La vacuna incluye un compuesto que actúa como adyuvante, para que la respuesta inmune sea más potente, y se administra intramuscularmente. Una ventaja importante es que es estable por al menos tres meses en el refrigerador. 

Vacunas con virus inactivos

Las vacunas con virus inactivos, muertos, se han empleado desde hace décadas y son la base de vacunas tan exitosas como la de la polio (la vacuna de Salk), la rabia o la hepatitis A, entre otras. Emplean coronavirus inactivos las vacunas chinas BBIBP-CorV (de la compañía Sinopharm), CoronaVac (de la empresa Sinovac) y la india Covaxin (de la compañía Bharat Biotech).

Para la vacuna BBIBP-CorV, los investigadores obtuvieron tres variantes del coronavirus de pacientes de hospitales chinos. Seleccionaron la que era capaz de multiplicarse rápidamente en células de riñón de mono y de crecer a gran escala en bioreactores. Una vez que obtuvieron una gran cantidad de virus, los inactivaron con beta-propiolactona. Así, inactivados, los coronavirus no pueden replicarse, pero sus proteínas, incluida la proteína S, se mantienen intactas. En la vacuna se mezclan también con algunas sustancias adyuvantes para mejorar la respuesta inmune. De forma similar, para crear la vacuna CoronVac, se obtuvieron coronavirus de muestras de pacientes de China, Inglaterra, Italia, España y Suiza. Una de las muestras de China fue la que finalmente se empleó como base para esta vacuna. De momento solo hay datos de la eficacia en fase III de esta última, un 78%.

Fase de desarrollo de las vacunas.

Como hemos comentado, en menos de un año tenemos más de 150 propuesta de vacunas contra la COVID-19, empleando todo tipo de estrategias, desde las más novedosas (ARNm) hasta las más clásicas (virus completos inactivos). En condiciones de emergencia, como es esta pandemia se agilizan los procedimientos para autorizar el uso de nuevas vacunas. Varias son las causas por las que en menos de un año vamos a tener varios candidatos en el mercado, cuando el proceso normal suele durar más de diez años de media: i) no se parte de cero, ya había varios grupos de investigación trabajando en proyectos de vacunas para virus similares (ébola, zika, SARS, MERS, …); ii) algunos de estos proyectos con otros coronavirus ya habían llegado hace años a fase clínica I, y se ha tenido en cuenta esa experiencia previa; iii) se ha invertido una cantidad de dinero como jamás se había hecho en la historia de la ciencia, lo que ha permitido realizar los experimentos con mucha mayor rapidez; iv) está habiendo una colaboración internacional también única en la historia, entre universidades, centros de investigación, empresas farmacéuticas, gobiernos y ONGs; v) las agencias reguladoras lo han priorizado mediante un sistema de evaluación continua, reduciendo la burocracia y los tiempos de espera, pero sin saltarse ninguna etapa; vi) se han podido solapar fases clínicas I y II, de manera que antes de finalizar una se ha comenzado la siguiente; vii) la fase clínica III ha reclutado varios miles de voluntarios de varios países y grupos diferentes, por lo que sus resultados son estadísticamente más significativos que en otros ensayos; viii) la fabricación de las vacunas se está haciendo asumiendo un riesgo: se están fabricando hace meses sin saber si finalmente se van a aprobar, por eso pueden salir al mercado nada más recibida la autorización. Además, una vez que sabemos que las vacunas son seguras y eficaces en las fase clínicas anteriores, no hay que olvidar que después continúa una fase IV de vigilancia, para seguir evaluando su seguridad (posibles efectos secundarios muy poco frecuentes que es imposible detectar con miles de voluntarios pero que se ponen de manifiesto cuando se prueba en millones de personas), y su efectividad (si realmente funciona en el control de la pandemia). 

Así como el 2020 ha sido el año del coronavirus, podemos confiar en que el año 2021 sea el año de las vacunas, el año en el que comencemos a controlar por fin esta pandemia. Hay motivo para la esperanza.

Comenzamos el año con la primera vacuna contra la COVID-19 aprobaba, desarrollada por Pfizer/BioNtech con la tecnología RNA mensajero (RNAm; el nombre técnico de la vacuna es BNT162b2 y el comercial Comirnaty).

La tecnología de vacunas basadas en RNA mensajero monocatenario no es nueva. Se viene empleando en ensayos preclínicos y clínicos desde hace décadas. Se ha demostrado que producen una potente respuesta protectora en modelos animales contra infecciones por ébola, zika, gripe e incluso bacterias como Streptococcus. En estos últimos años ha habido incluso ensayos clínicos en humanos de fase I y IIb contra HIV, gripe, rabia, zika, … Han sido incluso más numerosos los ensayos clínicos de vacunas RNA contra el cáncer: de próstata, mama, melanoma, gliobastoma, ovarios, páncreas y otros. En general, estos resultados sugieren que las vacunas RNAm son seguras y razonablemente bien toleradas. 

(Fuente)

De hecho, la mayor preocupación con este tipo de vacunas, más que la seguridad, ha sido su inestabilidad, su baja eficiencia para introducirlas en las células y que expresaran el antígeno, y que el RNA puede estimular reacciones inmunogénicas de tipo inflamatorio, lo que ha limitado en parte su desarrollo. El RNA es una molécula muy inestable y por eso requiere condiciones de mantenimiento extremas (de menos 80ºC), se degrada muy fácilmente por RNAsas y no se internaliza de forma eficiente.

Sin embargo, esta tecnología también tiene ventajas. Es relativamente más barato que otro tipo de vacunas y, sobre todo permite diseñar una vacuna nueva en un tiempo récord. Una vez que se conoce el genoma del patógeno, en unas semanas se pueden producir los primeros prototipos vacunales. Por eso, es una excelente herramienta cuando aparece un patógeno nuevo para el que se necesita un vacuna con urgencia, como una pandemia. En este caso, la rapidez es un beneficio mayor que el problema de su inestabilidad. Moderna, por ejemplo, fue capaz de diseñar su vacuna de RNAm contra SARS-CoV-2 en tan solo seis semanas después de que el genoma del virus se hizo público. 

Además, el proceso de fabricación no requiere emplear sustancias químicas tóxicas, ni cultivos celulares que se pueden contaminar con otros virus o microorganismos, su fabricación es rápida y fácil, requiere poca manipulación con lo que se minimiza el riesgo de posibles contaminantes. El RNAm (como veremos luego) no se integra en el DNA. Por eso, las vacunas RNAm se consideran potencialmente muy seguras. Otra ventaja es que el mismo RNA tiene cierto efecto inmunomodulador, por lo que actúan como adyuvante estimulando de forma inespecífica el sistema inmune. Pero, ¿son realmente eficaces este tipo de vacunas?

Cómo funciona el RNAm dentro de una célula

Veamos antes cómo funciona el RNA dentro de una célula, en condiciones normales. La información genética se encuentra codificada en el DNA en el núcleo de la célula, en forma de una secuencia de nucleótidos. En el núcleo, el DNA transfiere esa información a la molécula de RNA, en un proceso que se denomina transcripción: la secuencia de DNA se copia en forma de RNA. Este RNA sale del núcleo al citoplasma de la célula donde se encuentra con los ribosomas que son los encargados de traducir esa información codificada en el RNA en una secuencia de aminoácidos, en una proteína. Así es como la información genética del DNA acaba en una proteína concreta, a través del RNA, que actúa como una molécula intermedia, como mensajero, entre ambos. El RNAm no entra en el núcleo celular, tiene una vida media muy corta y rápidamente es degradado. Por eso, para que la síntesis de proteínas continúe, se debe producir RNAm de forma continua.

¿Cómo es la vacuna RNAm?

La vacuna RNAm de Pfizer/BioNtech se basa en el genoma del coronavirus, en concreto en el gen que codifica para la proteína S (la glicoproteína de la envoltura del virus que actúa como la llave que se une al receptor de la célula). Pero esa molécula no es un trozo del RNA del virus sin más. Esa secuencia se ha modificado para aumentar su estabilidad y facilitar que la célula se capaz de “leerla”, traducirla y sintetizar la proteína viral. Obviamente, como solo se utiliza un fragmento de RNA, este tipo de vacunas no pueden causar la enfermedad.

Entre las modificaciones más importantes están: 

i) la sustitución del nucleósido uridina (*) por el derivado natural metil-pseudouridina. Esta modificación es quizá la más importante, no cambia la información genética (es la misma secuencia), sino la estructura química y hace que la molécula sea mucho menos inmunoreactiva e inflamatoria (menos tóxica);

ii) se han optimizado los codones (**) para que sean traducidos más fácilmente por las células humanas; 

iii) se han protegido los extremos del fragmento del RNA, añadiendo una estructura CAP en el extremo 5´y una cola de poli adeninas en el extremo 3´, características de todos los RNAm;

(Fuente)

iv) se han añadido secuencias reguladoras no traducidas (UTR) en ambos extremos;

v) se añade un nuevo codón de terminación y otras secuencias que estabilizan la molécula y facilitan la traducción por la maquinaria de síntesis de proteínas de las células humanas;

vi) y además se ha incluido un par de mutaciones en la secuencia del gen que codifica para la proteína S, que resultan en el cambio de una lisina por una prolina en la posición 986 de la proteína y de una valina por una prolina en la posición 987. De esta forma se produce un cambio en la conformación de la proteína que proporciona una antigenicidad mejor. 

Para facilitar que esta molécula sea transportada al interior de las células, va encapsulada en una nanopartícula lipídica que se fusionará con la membrana de la célula. Algunos de los lípidos que forman estas nanopartículas son derivados del polietilenglicol, fosfolípidos, colesterol y otros. Algunos de estos componente lipídicos son los que pueden causar una reacción alérgica grave (anafilaxia) en algunas personas, por lo que no está indicada la vacuna en ellas. 

(Fuente)

¿Cómo funciona la vacuna RNAm?

La vacuna se administra por vía intramuscular. Las nanopartículas lipídicas se fusionan con la membrana de las células musculares, y liberan las cadenas de RNAm en el citoplasma. Éstas son reconocidas por los ribosomas y por toda la maquinaria enzimática de la célula y sintetizan la proteína S del virus. Es como si a la célula le hubiéramos dado el libro de instrucciones (RNAm) para que ella misma sintetizará la proteína del virus. Esta proteína se expondrá en la superficie de la célula y estimulará la respuesta inmune. Se producirá así una potente respuesta de anticuerpos neutralizantes que reaccionan contra varias partes de la proteína S (por eso, la aparición de variantes genéticas con mutaciones puntuales en el gen de la proteína S es probable que no afecten a la eficacia de las vacunas), y una respuesta celular.

Ha sido la primera vez que una vacuna RNAm ha llegado a fase clínica III. Como he comentado al principio, había dudas de que esta tecnología fuera realmente eficaz. El ensayo clínico incluyó alrededor de 44.000 voluntarios mayores de 16 años. De ellos, la mitad recibió la vacuna y la otra mitad placebo y en ambos casos desconocían de cuál de las dos opciones se trataba. De todos ellos, 36.523 voluntarios no presentaban signos previos de infección. Al cabo de unos meses 170 presentaron síntomas de infección de COVID-19, 8 de las 18.198 personas que recibieron la vacuna y 162 de las 18.325 que recibieron la inyección de placebo. Esto significa que la vacuna mostró una eficacia del 95% en el ensayo clínico. Una eficacia tan alta ya es espectacular para una vacuna, pero en el caso de esta tecnología RNAm quizá era menos esperable. Por eso, fue una noticia tan importante y hay tanta esperanza en este tipo de vacunas. 

¿Son seguras estas vacunas?

Según se indica en la ficha técnica de la vacuna, es un medicamento sujeto a un seguimiento adicional. Su aprobación ha sido condicional porque no hay que olvidar que estamos en situación de emergencia sanitaria internacional, una pandemia que ya ha costado más de 1.800.000 muertes solo durante el año 2020. La seguridad se ha evaluado en 21.744 participantes en las fases clínicas que recibieron al menos una dosis de la vacuna. Al igual que todas las vacunas, puede producir efectos adversos leves, aunque no todas las personas los sufran. La mayoría de estos efectos leves son debidos a que la vacuna funciona, a que estimula nuestro sistema inmune. Efectos adversos leves muy frecuentes (más de 1 de cada 10 personas): dolor e hinchazón en el lugar de inyección, cansancio, dolor de cabeza, muscular, en las articulaciones, escalofríos y fiebre. Efectos frecuentes (hasta 1 de cada 10 personas): enrojecimiento en el lugar de inyección y náuseas. Efectos poco frecuentes (hasta 1 de cada 100 personas): aumento de tamaño de los ganglios linfáticos, malestar, dolor en la extremidad, insomnio, picor en el lugar de inyección. Efectos raros (hasta 1 de cada 1000 personas): parálisis temporal de un lado de la cara. Frecuencia no conocida: reacción alérgica grave. Y es que todos los medicamentos tienen efectos secundarios y suponen un riesgo. Sobre todo si tenemos en cuenta que cada uno de nosotros podemos responder de manera distinta (por eso es tan importante la medicina personalizada). No hay ningún indicio de que estas vacunas supongan un riesgo para la fertilidad. De hecho, se han realizado experimentos en animales y no se han observaron efectos relacionados en la fertilidad femenina, la gestación ni el desarrollo embrionario, fetal o de las crías.

¿Pueden modificar nuestro genoma?

Se ha dicho que estas vacunas basada en RNAm pueden modificar las funciones de nuestro genoma y causar daños desconocidos e irreparables. Sin embargo, lo cierto es que no hay ningún dato que sugiera que este tipo de vacunas pueda alterar nuestro DNA. La infección natural con coronavirus también produce millones de RNAm y no supone ningún riesgo para nuestro DNA. De hecho, jamás se ha detectado un gen de un coronavirus insertado en nuestro genoma. Como hemos dicho, la molécula de RNA es muy frágil, el tiempo que permanece en las células es muy corto y desaparece fácilmente. Además, el RNA no llega a encontrarse con el DNA: el DNA se encuentra en el núcleo de la célula y el RNAm en el citoplasma. El núcleo de la célula está rodeado de una membrana lipídica con poros por donde pueden atravesar algunas moléculas. Es cierto que algunos RNA pueden viajar al núcleo. Por ejemplo, algunos virus como el de la gripe contienen una genoma RNA que viaja hasta el núcleo de la célula, pero para eso deben asociarse a proteínas especificas con unas secuencias de aminoácidos concretas (denominadas secuencias de localización nuclear) que introducen el RNA en el núcleo.  El genoma de los coronavirus o el RNAm de la vacuna no entra de forma espontánea al núcleo, porque no se asocia a estas proteínas transportadoras. 

En el caso hipotético de que entrara en el núcleo, para integrarse en el DNA, el RNA debería convertirse antes en DNA a través de una enzima denomina retrotranscriptasa. Solo los retrovirus y los hepadnavirus (como el virus de la hepatitis B) tiene este tipo de enzimas y son capaces de hacerlo. Si no tienes esa enzima no puedes integrarte en el DNA. Pero aún hay otra posibilidad. El DNA nuclear contiene un tipo de secuencias genéticas móviles que pueden copiarse a sí mismas y pegarse en otras partes del genoma, denominadas retrotransposones. Estos “genes saltarines” son muy abundantes y alrededor de 42% del genoma humano está compuesto de este tipo de elementos. Estos retrotransposones, antes de integrarse en otro sitio del genoma, primero se convierten en RNA y después vuelven a transformarse en DNA mediante la enzima retrotranscriptasa que ellos mismos sintetizan. ¿Podría ser posible que el RNAm de la vacuna viajará al núcleo, se convirtiera en DNA y se integrará en él usando la retrotranscriptasa de estos elementos genéticos endógenos? Para que actúe la retrotranscriptasa son necesarias una secuencias específicas que no se encuentran en el RNA de la vacuna, cualquier RNA que se encuentre con una retrotranscriptasa no va a convertirse en DNA, por lo que la posibilidad de que esto ocurra, como estamos viendo, es prácticamente nula. Por último, en el hipotético caso de que el ARN de la vacuna se integrara en el genoma de una de nuestras células musculares, el efecto biológico en nuestro organismo probablemente sería nulo. Las vacunas ARN no modifican nuestro genoma porque no afectan a nuestras células germinales o gametos. En resumen, no hay ninguna evidencia científica en base a lo que conocemos sobre biología molecular que indique que el ARNm usado en las vacunas frente a la COVID-19 pueda tener la capacidad de alterar nuestro genoma. 

Quedan preguntas pendientes

No se ha evaluado la eficacia, la seguridad ni la inmunogenicidad de la vacuna RNAm de Pfizer/BioNtech en personas inmunodeprimidas, incluidas aquellas que estén recibiendo tratamiento inmunosupresor, ni en menores de 16 años. Se desconoce la duración de la protección proporcionada por la vacuna. Como con cualquier vacuna, puede no proteger a todas las personas que reciban la vacuna. No se han realizado estudios de interacciones con otros medicamentos o con otras vacunas. La experiencia en mujeres embarazadas es limitada, y se desconoce si se excreta en la leche materna. El impacto de la vacunación en la propagación del virus a nivel comunitario se desconoce todavía. No se sabe aún en qué grado las personas vacunadas pueden ser portadoras del virus y propagarlo.

Es verdad que todavía no tenemos datos de posibles efectos a largo plazo, sencillamente porque no ha dado tiempo. Por todo esto, ahora comienza lo que se denomina la fase IV de farmacovigilancia en la que se sigue evaluando la seguridad (posibles efectos secundarios muy poco frecuentes que es imposible detectar con miles de voluntarios pero que se ponen de manifiesto cuando se prueba en millones de personas), y su efectividad (si realmente funciona en el control de la epidemia).  Por eso, no nos debería extrañar que, como ocurre con otros medicamentos, alguna vacuna pueda llegar a retirarse del mercado posteriormente, si se detecta que no es segura o efectiva.

Hay que recordar que las agencia evaluadoras valoran también el riesgo-beneficio: el beneficio de la vacuna debe ser razonablemente mayor que el riesgo del coronavirus. Uno debería valorar qué prefiere: más de 74.000 muertos que está dejando el coronavirus y sus “efectos colaterales” en España o algún posible efecto secundario grave por la vacuna. La probabilidad de que te contagies con SARS-CoV-2, de que enfermes y tenga consecuencias graves e incluso mortales y de que contagies a otros, es mayor que los posibles efectos secundarios que pueda tener la vacuna. Nos enfrentamos a un virus silencioso y peligroso, para el que la población no está previamente inmunizada, que se transmite por el aire vía aerosoles, que puede ser transmitido por personas antes de presentar los síntomas e incluso por personas que nunca manifestarán síntomas y cuya dosis infectiva probablemente sea muy baja. En 2020, este virus ha causado más de 74 mil muertos solo en España, se han cerrado colegios y universidades, ha destrozado miles de empleos y hundido nuestra economía, ha modificado nuestras costumbres, miles de personas han perdido a sus seres queridos sin poderse siquiera despedir. Podemos esperar varios años mientras seguimos ensayando las vacunas y analizando su efecto a muy largo plazo, pero no parece lo más razonable.  

La tecnología RNAm, una nueva revolución en biomedicina

Si durante los próximas meses se confirma la seguridad a largo plazo y la efectividad de las vacunas RNAm para controlar la pandemia, me atrevo a augurar una nueva revolución en la biomedicina. Se podrán diseñar y optimizar nuevas vacunas en un ordenador, fabricarlas bajo demanda en un tiempo récord y a bajo coste. Se podrán diseñar vacunas múltiples contra varios patógenos al mismo tiempo, en una sola preparación. Estaremos así mucho mejor preparador para la próxima pandemia. Y se podrá avanzar hacia tratamientos personalizados contra otras enfermedades como el cáncer. Una tecnología que puede cambiar la medicina actual, un mensaje de esperanza. 

(*) El DNA está compuesto por una secuencia de cuatro bases nitrogenadas: adenina (A), guanina (G), citosina (C) y timina (T). En el RNA se sustituya la timina por el uracilo (U).

(**) Un codón es un triplete de nucleótidos. En el código genético, a cada uno de los codones le corresponde un aminoácido. Hay 64 codones diferentes por combinación de los cuatro nucleótidos (A, G, C, U) en cada una de las tres posiciones del triplete, de los cuales se codifican 20 aminoácidos, tres codones de terminación de la traducción y un codón de inicio de la traducción. Los aminoácidos pueden estar codificados por 1, 2, 3, 4 ó 6 codones diferentes. Hay, por tanto, varios codones diferentes que codifican para un solo aminoácido. 

Fuentes:

– mRNA vaccines – a new era in vaccinology. Pardi N, Hogan MJ, Porter FW, Weissman D. Nat Rev Drug Discov. 2018 Apr;17(4):261-279. doi: 10.1038/nrd.2017.243.

– Messengers of hope. Nat Biotechnol. 2020. https://doi.org/10.1038/s41587-020-00807-1

– La ciencia que hay detrás de la primera vacuna contra la COVID-19. L. Montoliu. GenÉtica. 27/12/2020.

– No, las vacunas de ARN frente a la COVID-19 no modifican nuestro genoma. JM Jiménez Guardeño, AM Ortega-Prieto. The Conversation. 13/12/2020.

– Ficha técnica Comirnaty. AEMPS. 

– Preguntas y respuestas sobre Comirnaty. AEMPS.

Si acabamos obligando a vacunar es que hemos perdido la batalla de la comunicación

En España no hay grandes movimientos anti-vacunas beligerantes, somos un país muy “vacunofílico”, si es que realmente existe este término. Gracias a la implicación de los profesionales de la atención primaria y enfermería nuestras tasas de vacunación infantil son de las más altas de Europa. Sin embargo, la carrera por la vacunas contra la COVID-19 parece que ha hecho aumentar el número de personas que tienen dudas sobre las vacunas, no solo en nuestro país sino a nivel mundial. Son dudas legítimas, respetables y en muchos casos razonables: algunos dicen “Yo no me pondría las primeras vacunas porque se han hecho muy deprisa y dudo de su seguridad” (una versión del “Asómate tu antes que a mi me da la risa”).

Esta desconfianza de las vacunas es un tema muy preocupante. Por una parte, si no llegamos a unas tasas de vacunación superiores al 60-70% su efectividad se verá comprometida. Pero, lo que es peor, si esas dudas continúan se puede perder la confianza en la vacunación en general y eso puede tener unas consecuencias desastrosas en el futuro, porque las vacunas han salvado millones de vidas a lo largo de la historia. Este próximo 2021 puede ser el año de las vacunas, pero si lo hacemos mal puede ser también el peor año para la vacunación.

Tan importante como desarrollar la logística necesaria para la vacunación masiva, es un plan de comunicación

Para convencer a la gente que tiene dudas (la batalla contra el anti-vacunas ni me la planteo), son fundamentales dos cosas: transparencia y rigor. Uno no se vacuna porque se lo recomiende el presidente del gobierno o por los informes (a veces poco transparentes y difíciles de entender) de las empresas que fabrican las vacunas. Durante esta pandemia en concreto hemos asistido a un bochornoso rifi-rafe político que ha conseguido que uno se adhiera a determinadas medidas según el político que las proponga, en vez de por razones sanitarias y científicas objetivas. La crispación ha sido tremenda y eso genera gran desconfianza en los políticos: cuanto menos hablen de vacunas, mucho mejor. Tampoco ha ayudado la carrera bursátil entre las empresas fabricantes: parece que la eficacia de una vacuna se ha empleado más por motivos económicos que científicos.

Uno se debería vacunar por convicción, porque las vacunas están avaladas por las agencias reguladoras independientes que son las que al final las autorizan para su uso en la población. Las mismas agencias que regulan el uso del antibiótico que administras a tu niño cuando está enfermo, el medicamento que se emplea para tratar el cáncer o la anestesia que se te administra durante una operación. Ningún medicamento es 100% seguro en toda la población, porque cada uno de nosotros somos diferentes (por eso la medicina personalizada es el futuro). Hay gente que se ha muerto porque un antibiótico o una anestesia le ha producido una reacción alérgica. Pero no hay movimientos anti-antibióticos o anti-anestésicos. Las vacunas son diferentes. La mayoría son preventivas y se administran a personas sanas. Por eso, toleramos mucho menos cualquier efecto secundario, por pequeño que sea. Y por eso mismo son los medicamentos más regulados, vigilados y seguros que existen. 

Las vacunas son los medicamentos más regulados, vigilados y seguros que existen

En condiciones de emergencia, como es esta pandemia (te recuerdo que llevamos ya 1,5 millones de muertos y probablemente sean mucho más), se agilizan los procedimientos para autorizar el uso de nuevas vacunas. Varias son las causas por las que en menos de uno o dos años vamos a tener varios candidatos en el mercado, cuando el proceso normal suele durar más de diez años de media:

i) no se parte de cero, ya había varios grupos de investigación trabajando en proyectos de vacunas para virus similares (Ébola, Zika, SARS, MERS, …);

ii) algunos de estos proyectos con otros coronavirus ya habían llegado hace años a fase clínica I, y se ha tenido en cuenta esa experiencia previa;

iii) se ha invertido una cantidad de dinero como jamás se había hecho en la historia de la ciencia, lo que ha permitido realizar los experimentos con mucha mayor rapidez; 

iv) está habiendo una colaboración internacional también única en la historia, entre universidades, centros de investigación, empresas farmacéuticas, gobiernos y ONGs;

v) las agencias reguladoras lo han priorizado mediante un sistema de evaluación continua, reduciendo la burocracia y los tiempos de espera, pero sin saltarse ninguna etapa; 

vi) se han podido solapar fases clínicas I y II, de manera que antes de finalizar una se ha comenzado la siguiente;

vii) la fase clínica III ha reclutado varios miles de voluntarios de varios países y grupos diferentes, por lo que sus resultados son estadísticamente más significativos que en otros ensayos;

viii) la fabricación de las vacunas se está haciendo asumiendo un riesgo: se están fabricando hace meses sin saber si finalmente se van a aprobar, por eso pueden salir al mercado nada más recibida la autorización.

Además, una vez que sabemos que las vacunas son seguras y eficaces en las fase clínicas anteriores, no hay que olvidar que después continúa una fase IV de vigilancia, para seguir evaluando su seguridad (posibles efectos secundarios muy poco frecuentes que es imposible detectar con miles de voluntarios pero que se ponen de manifiesto cuando se prueba en millones de personas), y su efectividad (si realmente funciona en el control de la epidemia).  Por eso, no nos debe extrañar, como ocurre con otros medicamentos, que alguna vacuna se pueda llegar a retirar del mercado posteriormente, si se detecta que no es segura o efectiva.

Además, las agencia evaluadoras valorar el riesgo-beneficio: el beneficio de la vacuna debe ser mayor que el riesgo del coronavirus. Uno debería valorar qué prefiere: más de 74.000 muertos que está dejando el coronavirus y sus “efectos colaterales” en España o algún caso de efecto secundario grave por la vacuna. La probabilidad de que te contagies con SARS-CoV-2, de que enfermes y tenga consecuencias graves e incluso mortales y de que contagies a otros, es mayor que los posibles efectos secundarios que puede tener la vacuna. Yo me vacuno para proteger también a mi hija que está embarazada, a mis nietos que son pequeños y a mi suegra que tiene ya más de 80 años. 

La comunicación debería basarse en la transparencia, el rigor y la libertad: la vacunación no es obligatoria en España, tú eres libre, tú decides, pero déjame que te explique cómo se hacen las vacunas, cómo funcionan y por qué creo que son seguras y deberías vacunarte. Luego, tú, libremente, decides si quieres vacunarte. Si acabamos obligando a vacunar es que hemos perdido la batalla de la comunicación.

La mayoría de las vacunas se administran cuando estás sano, por eso son uno de los medicamentos más regulados, vigilados y seguros que existen. No deberíamos olvidar que un comunicado de prensa es publicidad y que no son las empresas fabricantes de vacunas las que autorizan su empleo, sino las agencias reguladoras. Los resultados todavía son preliminares y seguimos a la espera de los informes científicos detallados que debería ser públicos cuanto antes.

Los programas de vacunación han contribuido a que el número de casos y de muertes por enfermedades infecciosas hayan disminuido de forma significativa en el último siglo. Las vacunas han salvado millones de vidas humanas. En general, las coberturas vacunales o tasas de vacunación infantil siguen creciendo a nivel mundial, lo que indica que la vacunación es una medida de salud pública ampliamente aceptada. Sin embargo, los movimientos antivacunas han sido responsables de la disminución de las tasas de aceptación de las vacunas y del aumento de brotes de enfermedades infecciosas que se pueden prevenir con las vacunas. Entre los extremos de los movimientos antivacunas que rechazan totalmente la inmunización y los entusiastas provacunas, cada vez hay más personas que dudan y que se sienten inseguras por la vacunación. En una reciente encuesta realizada para el periódico El País, en la población española el 24% se vacunaría lo antes posible contra la COVID-19, pero el 37% optaría por esperar un tiempo antes de hacerlo, un 21% solo se vacunaría de ser estrictamente necesario y el 13% ni se plantea hacerlo.

La manera en la que se está comunicando este proceso de obtención de vacunas es muy preocupante. Si no se actúa con absoluta transparencia, le gente puede perder la confianza en las vacunas en general y entonces tendremos un problema muy grave. Muchos de los que dudan de las vacunas no son unos negacionistas extremistas reaccionarios antivacunas, son gente normal, como tú y yo, que simplemente tiene dudas o no se fían de lo que ven en los medios de comunicación. Son dudas legítimas que hay que abordar con respeto. Tampoco ayuda en todo este asunto la presencia de algunos políticos que se presentan como defensores de las vacunas. Algunos han hecho de la mentira una herramienta política, lo que les resta credibilidad en este tema tan importante (¿por qué me voy a fiar de ti ahora, si me has mentido en otras ocasiones?).

Este aumento de la desconfianza en las vacunas es muy preocupante porque para el éxito de las campañas de vacunación se debe mantener una cobertura vacunal alta. Se debe conseguir que lo normal sea que una persona se vacune. La vacunación es una medida individual pero que beneficia a la comunidad. A diferencia de otras intervenciones preventivas, si una persona rechaza las vacunas no solo pone en riesgo su propia vida sino también la de los que le rodean, de los más débiles, los enfermos y los ancianos. Luchar contra la oposición o la duda de las vacunas es un problema comunitario.

¿Cómo sabemos que una vacuna es segura y funciona?

Antes de poder comenzar los ensayos clínicos con humanos, se comprueba en el laboratorio que la vacuna no es tóxica y no produce efectos secundarios en cultivos celulares y en modelos animales. Normalmente, se aplican dosis superiores a las que se usarían en humanos y se comprueban los posibles efectos adversos. Se estudia también en modelos animales si la vacuna induce la producción de anticuerpos —si activa las defensas— y si es capaz de proteger frente a una infección experimental. Como los humanos somos muy diferentes a un ratón de laboratorio, a veces una vacuna que funciona muy bien en animales no funciona en el ser humano. Si los resultados de este desarrollo preclínico son satisfactorios, se solicita a las autoridades sanitarias el permiso para comenzar las fases clínicas de la experimentación con seres humanos. 

Los ensayos clínicos en humanos se dividen a su vez en varias fases. La fase I consiste en evaluar la seguridad de la vacuna (que no es tóxica ni tiene efectos secundarios graves en las personas) y la inmunogenicidad (su capacidad de inducir una respuesta inmune, producción de anticuerpos e inmunidad celular). Se suele hacer con unos pocos voluntarios sanos (entre veinte y cien). Si los resultados son satisfactorios, se puede pasar a la fase II, en la que se vuelve a evaluar la seguridad e inmunogenicidad de la vacuna pero con un mayor número de voluntarios (entre cien y doscientos). Se tiene en cuenta también cómo puede afectar la edad y el sexo de la persona, y se suelen ensayar varias dosis. Pero todavía realmente no sabemos si la vacuna funciona. Podemos ya saber si tiene algún efecto tóxico o secundario e incluso si estimula las defensas, pero no sabemos si realmente esa estimulación es suficiente como para protegernos contra la infección. Si los resultados siguen siendo satisfactorios, se autoriza avanzar a la fase III, en la que ya se prueba la eficacia de la vacuna. En esta fase III intervienen ya un buen grupo de voluntarios (en algunos casos varios miles) y se prueba y compara la eficacia de la vacuna respecto a controles de personas sin vacunar a los que se les ha inoculado un placebo. Aparte de verificar su eficacia, se determina también si hay alguna toxicidad o efecto secundario previamente no detectado. Para evitar sesgos, los ensayos se hacen sin saber hasta el final a quién se ha vacunado y a quién no (el grupo control): es lo que se llaman ensayos «doble ciego». Evidentemente, en esta fase no se infecta deliberadamente a los voluntarios, sino que se les deja que continúen con su vida y se espera que algunos de ellos se infecten de forma natural. Cuando esto ocurre, se comprueba quién estaba vacunado y quién no, y de ahí se estima cuál es la eficacia de la vacuna. Esto es, por ejemplo, lo que han anunciado Pfizer/BioNTech y Moderna (se les infectaron de COVID-19 90 y 95 voluntarios, respectivamente, de los cuales la mayoría estaban sin vacunar). Durante todo el proceso los resultados son evaluados por agentes externos, que van dando su visto bueno y la autorización para pasar de una fase a la siguiente. Cualquier resultado adverso sobre la seguridad o eficacia de la vacuna supone suspender los ensayos. Además, antes de su comercialización se publican los resultados para que los pueda revisar la comunidad científica.

Si la vacuna finalmente ha pasado todos los «filtros» y se autoriza su comercialización, no hay que olvidar que comienza una cuarta fase de seguimiento epidemiológico. Ningún medicamento es 100% seguro, porque ninguno de nosotros somos 100% idénticos. Por ejemplo, una vacuna que cause algún tipo de efecto secundario grave con una frecuencia muy baja de uno por millón de vacunados, solo se detectará en esta fase de vigilancia. Se trata, por tanto, de detectar posibles efectos secundarios que hayan podido pasar previamente desapercibidos. Estos estudios que se realizan después de que la vacuna haya sido aprobada también tiene como objetivo evaluar su efectividad: cómo funciona en el “mundo real”, comprobar si sirve para controlar la enfermedad. Por lo tanto, una vacuna además de segura, debe ser eficaz y efectiva. El termino eficacia hace referencia a la protección que proporciona la vacuna en los ensayos clínicos bajo condiciones óptimas (de almacenamiento y distribución) en un grupo de voluntarios generalmente sanos y bajo una vigilancia estrecha. Es lo que se estudia en la fase III. Pero eficacia no es lo mismo que efectividad, que hace referencia a la protección que genera la vacuna en condiciones reales, cuando ya ha sido aprobada y se distribuye en la población, en la fase IV. Podría ocurrir que una vacuna sea eficaz en los ensayos clínicos, pero luego cuando se emplea en condiciones reales, su efectividad en controlar la enfermedad sea menor. Con todo esto se consigue, como he dicho, que las vacunas sean los medicamentos más seguros que existen. Esto implica también que no debería extrañarnos que una vacuna que ya está en el mercado, pueda llegar a ser retirada, si se detecta algún problema durante esta fase IV. Esto demostraría que el sistema de vigilancia funciona. 

¿Por qué las vacunas contra la COVID-19 han ido tan rápidos?

Porque estamos en una situación de alerta máxima, inmersos en una pandemia mundial y, probablemente, para volver a una normalidad “normal” cuanto antes necesitemos las vacunas. La mayoría de grupos de investigación que están preparando los prototipos de vacunas venían trabajando y ensayándolos desde hace ya varios años. Por ejemplo, las vacunas basadas en ARN mensajero (como  Pfizer/BioNTech y Moderna) no se han sacado de la manga o inventado la tecnología en unos pocos meses. Es verdad que es la primera vez que esta tecnología llega a un ensayo clínico de fase III, pero estaban trabajando en este tipo de vacunas desde hacía años. Tenemos que tener en cuenta además que jamás en la historia se había invertido tantísimo dinero en la fabricación de vacunas, y ha habido una colaboración internacional entre centros de investigación, universidades, empresas farmacéuticas y gobiernos sin precedentes. Se han agilizado los procedimientos y autorizaciones, pero sin saltarse ninguna fase, en algunos casos se ha permitido solapar fases clínicas. Además, hace ya meses que se está trabajando en la fabricación a gran escala de estas vacunas. Una apuesta arriesgada, si tenemos en cuenta que todavía no sabemos cuál será su eficacia y efectividad. Pero, insisto, no son las empresas fabricantes de vacunas las que autorizan su empleo, sino las agencias reguladoras.

¿Tenemos que hacer obligatoria la vacunación?

El debate ya ha comenzado. Cuando preguntas si debemos obligar a vacunar, te sueles encontrar con respuestas como “si la vacuna de la rabia es obligatoria para los perros, ¿por qué vacunar a los niños no lo es?”, “si llevar cinturón de seguridad en el coche es obligatorio, ¿por qué no las vacunas?”, “si fumar está prohibido en muchos lugares porque es malo para la salud, ¿por qué las vacunas no son obligatorias si son buenas para la salud?”, “si una persona no vacunada puede poner en riesgo mi salud, ¿por qué no obligan a vacunarse?”, “si es obligatorio llevar mascarilla, ¿por qué no la vacunación?”, …

En España la vacunación es voluntaria, nuestro ordenamiento no incorpora explícitamente el deber de vacunación y nadie puede, en principio, ser obligado a vacunarse. Ahora bien, hay determinadas situaciones, como un brote epidémico o una pandemia, que permiten que los poderes públicos competentes impongan la vacunación forzosa. Para controlar e incluso llegar a erradicar una enfermedad infecciosa, se recomienda que la cobertura vacunal para esa enfermedad sea de al menos el 95% (depende del patógeno en cuestión). 

También parece lógico que si obligas a que se vacunen a personas sanas deberías tener también un sistema de compensación por posibles efectos graves que pudieran surgir. Ya hemos dicho que la probabilidad es muy pequeña, pero cuando vacunas a millones de personas, podría ocurrir algún caso de efecto secundario grave. Una comisión independiente debería ser la encargada de demostrar si existe relación causa-efecto entre la vacunación y ese efecto secundario grave en particular.

Adelantar cambios normativos que impusieran de forma coercitiva la vacunación, podría generar un efecto rebote contrario al pretendido. Obligar quizá, de momento, no sea la solución. Aunque hay formas sutiles: no es obligatorio pero para acceder a un determinado servicio  (guardería, colegio, …) se deber tener la “cartilla de vacunación” al día. Yo personalmente soy más partidario de convencer a la gente de los beneficios de la vacunación. En general, tengo un optimismo moderado con las vacunas contra la COVID-19, pero sí, yo sí me vacunaría con las vacunas contra la COVID-19, … que hayan sido autorizadas por las agencias reguladoras competentes.

Te dejo aquí el enlace a una magnífica charla sobre «Vacunas COVID-19: presente y futuro» de Pablo Sarobe, investigador del CIMA, Universidad de Navarra: 

(https://youtu.be/M3gclK1m3tI)