¿Funciona el trasplante fecal? 

Una estrategia para manipular la microbiota es sustituirla o reemplazarla por completo, en vez de añadir un microorganismo (probiótico) o un nutriente (prebiótico). En los últimos años se está hablando mucho del trasplante de la microbiota intestinal completa de una persona sana a otra con una enfermedad, es lo que se ha llamado el trasplante fecal o FMT (Faecal Microbiota Trasplantation, en inglés).  Si, ya sé que esto suena francamente asqueroso porque en definitiva es un trasplante de caca, pero el objetivo del trasplante fecal es restaurar los microbios de nuestro intestino. En realidad el trasplante fecal es un tipo de bacterioterapia, emplear bacterias para curar una enfermedad. 

Para combatir al difícil y puñetero Clostridium difficile*

Es muy frecuente que tras un tratamiento fuerte con antibióticos nuestras bacterias intestinales también se resientan y se altere la diversidad microbiana, incluso durante meses, y esto puede permitir que otras bacterias potencialmente patógenas proliferen. Esto es lo que ocurre en las infecciones por Clostridium difficile: los antibióticos reducen la diversidad de bacterias intestinales, lo que favorece la esporulación y germinación de las esporas de Clostridium difficile (un patógeno oportunista que llevamos en nuestras tripas) y la consiguiente producción de enterotoxinas que dañan el epitelio intestinal y causan inflamación y diarrea. En algunos casos la diarrea es intensa, causa fiebre y dolor abdominal, y puede llegar a ser crónica, muy grave e incluso mortal. Algunas cepas de Clostridium difficile son especialmente puñeteras y el tratamiento suele consistir en más antibióticos, como la vancomicina. Desgraciadamente, en aproximadamente el 25% de los pacientes no es efectivo y sufren diarreas recurrentes que hacen la vida de los pacientes muy incómoda y difícil.

(Fuente: CDC)

Para estos casos concretos, la solución puede ser el trasplante fecal. Para ello, se prepara una solución con heces de donantes sanos voluntarios, que contienen la comunidad completa de microbios intestinales. Dentro de las seis horas posteriores a su obtención, la solución se introduce mediante un tubo nasoduodenal a los pacientes durante 30 minutos, a un ritmo de unos 50 mililitros cada 2-3 minutos (también se han empleado enemas, colonoscopias, incluso píldoras para introducir los nuevos microbios). Previamente, las heces se han analizado para asegurarse que no contengan ningún parásito, ni bacterias o virus patógenos.

El tratamiento de la infección recurrente por Clostridium difficile que no responde a antibióticos es la única indicación clínica para la que está aprobado el trasplante fecal

En el caso concreto de infecciones recurrentes por Clostridium difficile los resultados del trasplante fecal suelen ser espectaculares: el 94% de los pacientes tratados con heces de donantes sanos se curan, frente a sólo el 28% de los que reciben antibióticos. Los efectos secundarios del trasplante suelen ser mínimos (bueno, … sigue leyendo): diarrea inmediatamente después del tratamiento y algunos dolor de tripas, pero los síntomas desaparecen pocas horas después del trasplante. En algún caso se ha descrito que el receptor ha engordado después del trasplante quizá porque el donante era obeso. Aunque suena muy mal lo del trasplante fecal, funciona. La administración de heces de donantes sanos a pacientes con infecciones recurrentes de Clostridium difficile resulta ser un tratamiento mucho más efectivo que los antibióticos. Parece ser que a Clostridium eso de estar bien acompañado por una multitud de otros microbios “buenos” no le sienta bien.

¿Cómo “funciona” el trasplante fecal?

El éxito que está teniendo el trasplante fecal en el tratamiento de la infección por Clostridium difficile ha generado mucho interés en emplearlo en otras enfermedades. Sin embargo, hasta la fecha este éxito no ha podido ser replicado para otras dolencias, como la enfermedad inflamatoria intestinal, el síndrome colon irritable o la obesidad. Por eso, hay que ser muy cautos. Antes tenemos que entender cuáles son los mecanismos por los que el trasplante fecal funciona en estos casos de infección recurrente por Clostridium difficile (1).

Se ha comprobado que la infección por Clostridium difficile genera una drástica alteración de la diversidad de la microbiota: desaparecen casi completamente los Bacteroidetes, se reducen los Firmicutes y hay un aumento masivo de Proteobacterias. En estos casos, el trasplante fecal lo que hace es restaurar las funciones normales de la microbiota intestinal. Algunos han propuesto erróneamente que con un probiótico de microorganismos “buenos” se puede corregir este tipo de disbiosis tan severa. Lo que se comprueba es que solo una intervención con una comunidad microbiana compleja que ha sido optimizada por co-evolución con su huésped sano (esto es el trasplante fecal) es capaz de restaurar la microbiota funcional. (Para más información sobre los probióticos puedes consultar Manipular la microbiota (I): probióticos si, probióticos no.)

En condiciones normales, la microbiota intestinal indígena es un complejo ecosistema, que puede competir con Clostridium difficile por el mismo nicho ecológico y nutrientes. Es como si estuviéramos en una gran auditorio con todas las butacas ocupadas por “residentes”. Si aparece el Clostridium patógeno, todo está ocupado, no hay sitio ni alimentos disponible. En esas condiciones Clostridium no puede asentarse, no puede colonizar el intestino. Pero además, la competición no se limita al espacio y los nutrientes, si no que algunas especies de la microbiota normal son capaces de producir bacterocinas, pequeños péptidos con acción bactericida contra Clostridium.

Sabemos también que el metabolismo de los ácidos biliares influye en la colonización de Clostridium. Los ácidos biliares, y sus derivados, son productos del metabolismo del colesterol. Además de su papel en la digestión y absorción de los lípidos, los ácidos biliares tienen otros efectos fisiológicos en el metabolismo y la respuesta inmune. Los ácidos biliares primarios se producen en el hígado y luego son modificados por la microbiota intestinal en el colon para producir los ácidos biliares secundarios. Estos pueden tener efectos sobre la propia microbiota y pueden estimular e inhibir el crecimiento de Clostridium difficile. Por ejemplo, algunos ácidos biliares primarios (como el ácido cólico) pueden promover la germinación de esporas de Clostridium, mientras que otros ácidos biliares secundarios (como el ácido litocólico) tienen el efecto contrario. En personas sanas, la microbiota indígena mantienen un equilibrio entre los distintos ácidos biliares que inhiben a Clostridium difficile. Sin embargo, en condiciones de disbiosis, aumentan los ácidos biliares primarios que estimulan la germinación de Clostridium difficile. El trasplante fecal lo que haría entonces es restaurar el metabolismo de ácidos biliares, sobre todo los secundarios, de forma que  se inhibiera le germinación de las esporas de Clostridium difficile.

Otro posible efectos del trasplante fecal es la de restaurar la barrera intestinal, por regenerar el epitelio, favorecer la producción de moco protector, de péptidos antimicrobianos específicos contra los patógenos, o de mediadores anti-inflamatorios.

Los “super-donantes” de heces

Algunas dudas que yo mismo tenía sobre todo esto del trasplante fecal es cómo hacerse donante de muestras y si todo el mundo vale para ser donante. Si buscas en internet verás que ya hay algunas empresas en EE.UU. y en Europa donde puedes donar tus muestras, te pagan por ello y encima te dicen que ¡tus heces salvan vidas!

El trasplante fecal ha sido ensayado también para otras afecciones más complejas y distintas a la infección por Clostridium: enfermedad inflamatoria intestinal, colitis alérgica, enfermedades hepáticas, metabólicas e incluso neurológicas. Sin embargo, en estos otros casos los resultados son mucho más modestos y variables, muy dependientes de las características de la muestra del donante. Estos resultados sugieren que los donantes no son todos iguales, y que pueden existir algunos “super-donantes” cuyas muestras fecales sean más eficaces (2).

La diversidad microbiana del donante es uno de los factores más
influyente en el éxito del trasplante fecal

En concreto, se ha comprobado que las heces ricas en bacterias de las familias Ruminococcaceae y Lachnospiraceae (los géneros Roseburia, Oscillibacter, Blautia, Dorea) son las mejores para que un trasplante fecal funcione. Estas bacterias son buenas productoras de butirato, un tipo de ácido graso de cadena corta que modula la respuesta inmune. Sin embargo, el éxito del trasplante fecal no solo depende del donante sino también del receptor: al final, como el cualquier trasplante, debe existir cierta compatibilidad entre las comunidad microbianas de ambos. Parece ser que la respuesta al trasplante fecal depende sobre todo de la capacidad de la microbiota del donante de restaurar el desajuste metabólico específico asociado con cada enfermedad particular. Según esto, se debería primero identificar que alteración metabólica concreta tiene cada paciente, para luego proponerle un donante concreto con la muestra enriquecida en aquellas bacterias que mejor le vayan para su caso particular. En definitiva, no toda caca vale, el trasplante fecal deber ser “personalizado”.

Ojo: posibles efectos secundarios

Hace unos meses fue noticia que la Agencia del Medicamento de EE.UU. (la FDA por sus siglas en inglés) había suspendido los ensayos clínicos de trasplantes fecales después de que dos pacientes contrajeron infecciones graves debido a que los trasplantes contenían bacterias resistentes a los antibióticos, lo que provocó la muerte de uno de ellos (Ver alerta de la FDA).

El caso concreto era de dos paciente inmunocomprometidos que recibieron un trasplante fecal del mismo donante. En las heces del donante había un Escherichia coli portador de beta-lactamasas que le hacía ser multirresistente a los antibióticos (ya es mala suerte), lo que les causó una infección invasiva. Uno de ellos murió. Las muestras del donante no había sido analizadas previamente para comprobar la existencia de este tipo de bacterias resistentes. A partir de este caso la FDA ha determinado que se deben realizar determinados análisis de las muestras fecales antes de poder emplearlos para el trasplante, y de que hay que alertar a los pacientes del riesgo que supone este tipo de tratamientos. Un trasplante fecal también tiene riesgos, es algo muy serio y solo debería realizarse en un entorno clínico y seguro. 

El futuro

El trasplante fecal está todavía en su infancia. Parece que funciona bien en algunos casos de infección por Clostridium difficile, pero ese éxito no puede ser extrapolado a otras dolencias. No sabemos todavía si al trasplantar los microbios también se puede producir un desajuste en esos compuestos como neurotransmisores y neuromoduladores que están asociados a la microbiota intestinal. Hace falta más investigación. No hay protocolos óptimos y consensuados que aseguren que la microbiota trasplantada realmente se ha “injertado” en el receptor. Tampoco sabemos cuál sería la microbiota perfecta o idónea para cada dolencia y para cada paciente. Es necesario estandarizar las técnicas y protocolos, evaluar su efectividad clínica. Pero no podemos descartar que en el futuro esta forma de bacterioterapia (suena así mucho mejor) se incluya en los tratamientos de algunas enfermedades, o incluso que depositemos nuestras propias muestras en “bancos” de heces para un auto-trasplante de microbiota intestinal.

* Clostridium difficile ahora se denomina Clostridioides difficile.

Para saber más:

(1) Understanding the mechanisms of faecal microbiotatransplantation. Khoruts, A., y col. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2016. 13(9):508-16.

(2) The super-donor phenomenon in fecal microbiota transplantation. Brooke C. Wilson, B.C., y col. Front. Cell. Infect. Microbiol.| 2019. 9:2.

Se calcula que cerca de 3,9 millones de adultos en EE.UU. consumen suplementos con probióticos (o prebióticos)

Los probióticos se definen como “microorganismos vivos que, cuando se administran a una concentración adecuada, confieren algún beneficio saludable al hospedador”. Desde hace muchos años se han empleado distintas cepas de Lactobacillus, Bifidobacterium y Saccharomyces, y más recientemente otras como Roseburia, Akkermansia, Propionibacterium o Faecalibacterium. En la última década, la investigación sobre el microbioma intestinal ha experimentado un incremento exponencial y la cantidad de información que hemos acumulado es extraordinaria. Hoy sabemos que en realidad somos un complejo ecosistema lleno de cientos de millones de interacciones entre nuestras propias células humanas y nuestros microbios, y que de ese equilibrio depende nuestra salud.

El estudio del microbioma humano ha ido acompañado con un interés creciente por los probióticos como una forma de manipular o modular nuestra microbiota. Por eso, cada vez hay más revisiones que intentar aclarar si los probióticos son realmente útiles, si pueden modificar nuestra microbiota, si tienen alguna eficacia o incluso algún efecto secundario. 

La confusa eficacia clínica de los probióticos

Mucho de nuestro conocimiento sobre los probióticos está basado en estudios in vitro, en cultivos celulares y en animales, o ex vivo en modelos humanos. Existen multitud de ensayos que aseguran que los probióticos tienen un efecto preventivo e incluso terapéutico (curativo) de algunos problemas de salud: desde la diarrea aguda asociada al consumo de antibióticos o a infecciones poro a s ﷽﷽﷽﷽a asociada alpor Clostridium difficile,  su beneficioea una cocentracio ao  Clostridium difficile, el síndrome del colon irritable, sepsis y enterocolitis neonatal, infección por Helicobacter pylori, infecciones respiratorias, dermatitis atópica o riesgo cardiovascular (1).

¿Cómo funcionan los probióticos?

Muchos estudios han sugerido que los probióticos modulan la respuesta inmune al afectar la expresión de genes relaciones con la inmunidad y la inflamación. También se ha sugerido que los probióticos pueden modular la  microbiota original o normalizarla cuando esté perturbada, inhibir y bloquear la colonización de otras bacterias patógenas, estabilizar la barrera epitelial, promover la secreción de moco o elevar los niveles de algunos compuestos como el butirato. Incluso, se les ha conferido cierto efecto antidepresivo y contra la ansiedad (1).

Lamentablemente, para la mayoría de estos casos existen al mismo tiempo trabajos similares con resultados negativos e incluso opuestos. A esta confusión contribuye que muchos efectos no se han comprobado en humanos o solo se ha hecho con alguna cepa concreta de probiótico. Existe además una enorme variabilidad de cepas distintas de bacterias y levaduras que se emplean en los distintos trabajos, no existe un consenso en las formulaciones ni en los protocolos metodológicos y de análisis de los resultados, y hay una alta heterogeneidad en términos de dieta, edad, sexo, genética y microbiota indígena de los individuos analizados. En muchos casos faltan evidencias y son necesarios más estudios clínicos para comprobar si esos cambios que se asocian a los probióticos son realmente beneficiosos o no (1). Además, algunos efectos que se observan en modelos animales no necesariamente son trasladables a humanos, como, por ejemplo, el efecto de los probióticos sobre la ansiedad (2).

De hecho, hasta el momento actual no se ha aprobado ninguna alegación saludable (health claim)
para ningún probiótico susceptible de ser añadido a alimentos funcionales o complementos alimenticios. Esta discrepancia crea confusión y surge la duda de si los probióticos funcionan o no. La respuesta es clara: depende.

El problema de la colonización

Uno de los problemas todavía sin resolver con los probióticos es la capacidad de los microorganismos que lo componen de establecerse de manera estable en la mucosa intestinal y de si esa colonización del intestino es necesaria para tener un impacto beneficioso en el hospedador.

Sorprendentemente no ha sido muy estudiado si los probióticos que consumimos realmente colonizan la mucosa intestinal.  En la mayoría de los trabajos se suele analizar la cantidad de probióticos que aparecen en las heces, pero no se suele examinar si realmente han colonizado el intestino o simplemente han pasado de largo. En un reciente estudio (3), 19 voluntarios sanos recibieron un suplemento probiótico compuesto de 11 cepas o un placebo durante cuatro semanas. El suplemento contenía los cuatro géneros bacterianos más frecuentemente empleados en la mayoría de los probióticos comerciales. Para comprobar la colonización de las cepas, se tomaron muestras no solo de heces, como se suele hacer en este tipo de ensayos, sino también se hicieron colonoscopias para obtener biopsias del tejido intestinal. De ambos tipos de muestras se analizaron el contenido y la función del microbioma. Los resultados demostraron que los participantes que tomaron probióticos se pudieron clasificar en dos tipos: los permisivos, que tenían un aumento significativo de cepas de probióticos en su intestino; y los resistentes, cuyos intestinos no había sido colonizados por los probióticos. Demostraron además que la microbiota intestinal preexistente era lo que determinada si uno era permisivo o resistentes. Curiosamente este efecto no se veía si solo se analizaban las muestras fecales, es decir, solo se demostró con las colonoscopias.

Dicho de otro modo, el que los probióticos colonicen tu intestino o salgan como han entrado (bueno, exactamente no por el mismo sitio) depende de tus microbios intestinales, de tu microbiota. Existe por tanto una variabilidad individual, y algunas personas se pueden beneficiar de los probióticos, mientras que en otras pasan de largo y no tienen ningún efecto. Esto en el fondo no es sorprendente, gente distinta responde de manera distinta al mismo medicamento, alimento o patógeno.

Otra pregunta que nos podemos hacer es, en las personas que hemos catalogado como permisivas, ¿cuánto tiempo permanecen los probióticos colonizando la mucosa intestinal, una vez que hemos dejado de tomarlos? Se han hecho varios estudios, sobre todo con distintas cepas de los géneros Bifidobacterium y Lactobacillus,  y la respuesta tampoco está muy clara. En algunos casos, el probiótico desaparece al cesar de tomarlo, en otros puede durante entre una y dos semanas, o incluso más, después de dejar de tomarlo. En general, los resultados sugieren que el tiempo que los probióticos permanecen en nuestro interior depende mucho del tipo de cepa y de cada persona.

Por tanto, esa idea general de que tomar una píldora con bacterias o levaduras “buenas” puede desplazar a las bacterias “malas” y mejorar mi salud probablemente sea errónea: el que una persona que ya está sana tome probióticos para mejorar su salud general puede que no sirva para nada y sea una forma de tirar el dinero. Nadie nos asegura que ese probiótico concreto colonice nuestro intestino.

Probióticos y antibióticos

Otra de las dudas sobre los probióticos es si son efectivos para reponer la microbiota intestinal después de un tratamiento con antibióticos.  Sobre esto también hay resultados contradictorios. En un ensayo reciente (4), los investigadores dieron una terapia con antibióticos de amplio espectro a 31 voluntarios sanos (ciprofloxacina y metronidazol durante una semana). Después un grupo recibió el suplemento con probióticos (el mismo que en la referencia anterior) dos veces al día durante cuatro semana, otro fue sometido a un auto-trasplante de microbiota intestinal (el famoso trasplante fecal) obtenido antes del tratamiento con antibióticos, y un tercer grupo control no recibió nada. Esta vez, ninguno de los voluntarios que recibieron los probióticos fueron resistentes a la colonización. Los antibióticos habían acabado con muchos de los microorganismos de la microbiota original, lo que facilitó a las cepas exógenas de los probióticos colonizar y desarrollarse en el intestino. Pero esto tuvo un precio: las bacterias autóctonas de la microbiota original tardaron más tiempo en volver a su situación original en el grupo de personas que tomaron probióticos que en el grupo control en el que no se intervino. Esto sugiere que quizá el tomar probióticos retrase el volver a la microbiota nativa y que los probióticos no deberían usarse de forma indiscriminada.

A pesar de este resultado (hay que tener en cuenta que es solo un ensayo y que habría que confirmarlo), los efectos que causan los tratamiento con antibióticos en la microbiota nativa están asociados a muchos problemas de salud, desde infecciones, obesidad y alergias, hasta inflamaciones crónicas. El ensayo además se realizó con voluntarios sanos, no sabemos por tanto si los probióticos también retrasarían el retorno a la microbiota nativa en personas que habían tomado antibióticos por estar enfermas.

El futuro de los probióticos

Otro resultado interesante del ensayo anterior (4) fue que los voluntarios que habían recibido sus propios microbios con el autotransplante de microbiota intestinal, en vez de probióticos, volvieron rápidamente a la situación normal después del tratamiento con antibióticos. Esto demuestra el poder de personalizar las intervenciones de la microbiota: quizá en el futuro se diseñe un cóctel de bacterias y levaduras probióticos personalizadas, cuya composición dependa de la microbiota nativa de cada uno. En definitiva, un traje a medida para cada paciente.

Modificar nuestra microbiota es mucho más complejo de lo que creímos. El futuro de los probióticos es apasionante, pero todavía hace falta mucha más investigación. No todas las formulaciones o combinación de cepas probióticas han sido clínicamente validadas. Se pueden ensayar nuevas cepas recombinantes y nuevas especies de bacterias y levaduras, o combinarlo con nuevos prebióticos (sustancias empleadas selectivamente por los microorganismos y confieren un beneficio saludable). Sin olvidar su uso también en otros “ecosistemas” como el tracto urogenital, la cavidad oral-nasal, o la piel.

Los análisis basados únicamente en la secuenciación del 16S rDNA  difícilmente distinguen entre las cepas de los probióticos y cepas endógenas similares

Es necesario consensuar protocolos y ensayos clínicos multicentro rigurosos y de calidad, independientes de la industria, que estudien la eficacia y los posibles efectos secundarios, especialmente en niños, inmunocomprometidos y personas enfermas. En definitiva una regulación similar a otras intervenciones médicas.

También te puede interesar esta otra entrada «Manipular la microbiota (II): el trasplante fecal.

Referencias:

(1) The pros, cons, and many unknowns of probiotics. Suez, J., y col. (2019). Nat Med. 25(5):716-729.

(2) The anxiolytic effect of probiotics: A systematic review and meta-analysis of the clinical and preclinical literature. Reis, D.J., y col. (2018). PLoS One. 13(6):e0199041.

(3) Personalized gut mucosal colonization resistance to empiric probiotics is associated with unique host and microbiome features. Zmora, N. y col. (2019). Cell. 174(6):1388-1405.

(4) Post-antibiotic gut mucosal microbiome reconstitution is impaired by probiotics and improved by autologous FMT. Suez, J. y col. (2019).Cell. 174(6):1406-1423.

Para más información:

Are probiotics money down the toilet? or worse? Jennifer Abbasi, J. (2019).  JAMA. 321(7):633-635.

NOTA: aquí tengo en mi mano un probiótico comercial. Asegura que contiene 100.000 millones de UFC por cada dos cápsulas, (un total de 60 cápsulas), con un 91% de viabilidad. Está compuesto por 16 especies de bacterias de Bacillus, Bifidobacterium, Lactobacillus y Streptococcus. Y añaden este mensaje que se ve en la foto:

En definitiva, los posibles beneficios no han sido evaluados por la FDA (Food and Drug Administration), y el producto no tiene intención de diagnosticar, tratar, curar o prevenir ninguna enfermedad. ¿Entonces?

Una microbiota saludable se caracteriza por ser muy diversa
taxonómicamente, con muchos grupos distintos de microbios. Diversidad es sinónimo
de salud. Sabemos que con la edad la microbiota intestinal cambia, se reduce la
diversidad microbiana, disminuyen algunos grupos bacterianos, y aumentan los
potenciales patógenos. Y eso se suele asociar con una aumento de procesos
inflamatorios.

Una pregunta que nos podríamos hacer es si restituir la
microbiota de un anciano por una microbiota “joven” puede tener algún efecto
beneficioso, o incluso si podría mejorar las expectativas de vida. Dicho de
otro modo, ¿la restauración de la microbiota adulta por una “joven” puede hacer
que vivamos mejor o incluso más tiempo?, ¿un cambio de microbiota puede
alargarnos la vida?

Estudiar esto en humanos puede ser … complicado. Así que un
grupo de científicos se han propuesto investigarlo en animales de vida corta,
animales que de normal vivan muy poco tiempo. Para ello, han empleado como
modelo el pez killi turquesa (Nothobranchius furzeri), un tipo de carpa pequeñita de agua dulce que vive en charcas y
estanques y que se puede cultivar en los acuarios. Estos pececillos tiene una
vida media muy corta, solo viven unos pocos meses en cautividad, y por eso se
han empleado para investigar el envejecimiento.

Figura 1. (A) Dos ejemplares representativos de peces killi
de seis y dieciséis semanas de edad, jóvenes y adultos respectivamente. (B) La
diversidad de la microbiota intestinal es mayor en los jóvenes que en los
adultos. (Fuente: referencia 1)

Lo primero han comprobado que estos peces tienen una
microbiota intestinal muy compleja, con los mismos grupos de bacterias que
nosotros, aunque en distinta proporción. Además, al igual que nos ocurre a los
humanos, la diversidad y complejidad de su microbiota disminuye conforme los
pececillos se van haciendo mayores: no cambian la cantidad de bacterias pero si
la diversidad o “riqueza” bacteriana. Por ejemplo, mientras que el intestino de
los jóvenes es más rico en los grupos Bacteroidetes, Firmicutes y
Actinobacteria, en los viejos predominan las Proteobacterias.

La microbiota intestinal regula la esperanza de vida de los peces killi

Lo que los investigadores han hecho es alimentar peces
adultos con el contenido intestinal (caca) de peces jóvenes (más o menos un
intestino joven daba para alimentar a dos adultos). Previamente habían tratado
a los adultos con un cóctel de antibióticos para reducir su microbiota y
favorecer la colonización de las bacterias del intestino de los jóvenes. Se
trata de recolonizar el intestino de los peces adultos con bacterias de
donantes jóvenes.

Figura 2. Esquema del experimento de transferencia de la microbiota intestinal. Los
peces tenía nueve semana y media. Ymt: pez que recibe la microbiota de un
ejemplar joven (de seis semanas) después de un tratamiento con antibióticos.
Omt: pez que recibe la microbiota de un ejemplar de la misma edad (nueve semana
y media) después de un tratamiento con antibióticos. Abx: pez que recibe solo tratamiento
con antibióticos, sin microbiota adicional. Cóctel de antibióticos: vancomicina,
metronidazol, nemocinina y ampicilina. (Fuente: referencia 1).

Los resultados han sido sorprendentes. Este trasplante de
microbiota ha aumentado de forma significativa la esperanza de vida de los
peces adultos: si un adulto sin tratamiento no suele vivir mucho más de 20
semanas, con la microbiota “joven” podían llegar casi hasta las 30. Además, en
los peces trasplantados se retrasaban algunos comportamiento típicos de la edad
adulta y seguían siendo más activos. El “trasplante” previno la disminución de
la diversidad microbiana propia de la vejez y se mantuvo una comunidad bacteriana
“joven” de forma duradera. Esta microbiota “joven” se asoció al mantenimiento
de un sistema inmune saludable, con efectos anti inflamatorios sobre el
pececillo. En definitiva, el trasplante de microbiota “joven” fue estable y
alargó la vida de los peces en condiciones saludable.

Figura 3. Análisis de la supervivencia. Solo los peces que habían recibido la microbiota de un
ejemplar joven (Ymt) sobreviven hasta las 30 semanas. El resto no suelen
vivir mucho más de 20 semanas. (Fuente: referencia 1).

En humanos el trasplante fecal se ha empleado para tratar infecciones recurrentes por Clostridium difficile, pero de momento
es todavía muy pronto para aventurar si este procedimiento puede alargar
nuestra esperanza de vida. Confiemos que este artículo no lo lean los
fabricante de esas cremas antiedad milagrosas rejuvenecedoras que regeneran las
células a base de oro y caviar, ADN de semillas o baba de caracol, no vaya a
ser que a partir de ahora les añadan … caca de pez. A partir de ahora, fíjate
bien en la etiqueta de tu crema antiarrugas.

(1) Regulation of life span by the gut microbiota in the short-lived african turquoise killifish. Smith, P., y col (2017). eLife: 6:e27014. DOI: 10.7554/eLife.27014

Sí, has leído bien: trasplante de heces. Suena bastante mal
y asqueroso, pero cada vez es más empleado en medicina.

En realidad, es una práctica que se ha usado desde hace
siglos. La primera descripción que se conoce de emplear heces humanas como agente terapéutico es del siglo IV en
China (claro, no podía ser en otro sitio). Ya entonces se hablaba de un “sopa
amarilla” preparada con heces de bebés para sanar varias dolencias. Los
beduinos del desierto recomendaban consumir heces frescas de camello calientes
como remedio contra la disentería bacteriana. Su eficacia parece que fue
confirmada por soldados alemanes en África durante la Segunda Guerra Mundial. Y
el primer uso “oficial” del trasplante fecal en medicina es de 1958 para tratar
la enterocolitis. Desde entonces, se ha empleando en varios cientos de
pacientes.

El objetivo del trasplante fecal es restaurar los microbios de nuestros intestino, la microbiota
intestinal. Hoy en día sabemos que nuestro intestino está densamente poblado por
microbios: se calculan más de un billón (un millón de millones) de bacterias
por gramo de heces. Los grupos bacterianos Bacteroidetes, Firmicutes,
Actinobacteria y Proteobacteria (como Escherichia
coli) son los más abundantes. Son bacterias con las que hay que llevarse
bien, muy necesarias para nuestra salud. Mantienen a raya a otros
microorganismos patógenos y evitan infecciones. Por eso, es muy importante
mantener una buena homeostasis intestinal. El
trasplante fecal consiste por tanto en trasplantar los microbios de un donante
para repoblar el intestino del paciente.

Somos bacterias: tenemos más de un billón (un millón de millones) de
bacterias por gramo de heces.

Por ejemplo, es muy frecuente que tras un tratamiento con antibióticos nuestras bacterias
intestinales también se resientan y se
altere la diversidad microbiana, incluso durante meses. Esto puede permitir
que otras bacterias potencialmente patógenas, como Clostridium difficile, se
expanda, produzca una toxina que daña el epitelio intestinal y cause diarrea,
una enfermedad que se conoce como infección recurrente por Clostridium difficile. Algunas cepas de Clostridium difficile, como el tipo 027, son especialmente graves y el tratamiento suele consistir en más
antibióticos, como la vancomicina. Sin embargo, en aproximadamente el 25% de
los pacientes no es efectivo y sufren diarreas recurrentes.

Clostridium difficile es una bacteria Gram positiva, frecuente en
los intestinos de personas sanas. Sin embargo, puede causar una infección del
colon (colitis pseudomembranosa) con diarreas importantes, al desaparecer gran
parte de la microbiota intestinal por el uso excesivo de antibióticos.
Fotografía: Eye of Science

Un estudio publicado en The
New England Journal of Medicine demuestra que el tratamiento con heces de donantes sanos es más efectivo para curar
la infección por Clostridium difficile
que el uso del antibiótico vancomicina. Para el ensayo, prepararon una
solución con heces de 15 donantes sanos voluntarios. Dentro de las 6 horas
posteriores a su obtención, la solución fue introducida mediante un tubo
nasoduodenal a los pacientes durante 30 minutos (a un ritmo de unos 50 mL cada
2-3 minutos).  Previamente, las heces se
había analizado para que no contuvieran ningún parasito, ni bacterias ni virus
patógenos. El ensayo se realizó con 41 pacientes con infección recurrente por Clostridium difficile: 16 recibieron el
trasplante fecal y 25 se trataron con el antibiótico vancomicina. Los resultados fueron espectaculares: el
94% de los pacientes tratados con heces de donantes sanos se curaron, mientras
que solo el 28% de los que recibieron el antibiótico se curó.

La colitis pseudomembranosa causada por Clostridium difficile se caracteriza por una diarrea intensa,
fiebre y dolor abdominal, puede llegar a ser grave y en algunos casos incluso mortal.

Los efectos secundarios del trasplante fueron mínimos. No es
de extrañar que la mayoría tuviera diarrea inmediatamente después del
tratamiento y algunos dolor de tripas, pero los síntomas desaparecieron tres
horas después del trasplante. También analizaron la microbiota intestinal de
los pacientes después del trasplante y comprobaron que era similar a la de los donantes.

Aunque suena muy mal, el trasplante fecal funciona. La
administración de heces de donantes sanos a pacientes con infecciones
recurrentes de Clostridium difficile
resulta ser un tratamiento mucho más efectivo que los antibióticos. Parece que
a  Clostridium
eso de estar bien acompañado por una multitud de otros microbios no le
sienta bien. La única duda es si a partir de ahora van a pagar algo a los
donantes en este tipo de ensayos.

Si te gustado puedes oír esta entrevista en Onda Cero en el programa «La brújula» de Carlos Alsina (11:46)

Faecal microbiota transplantation. Nieuwdorp M. Br J Surg.
2014. 101(8):887-8. doi: 10.1002/bjs.9549.

Duodenal infusion of donor feces for recurrent Clostridium difficile. van Nood E, et al.
N Engl J Med. 2013. 368(5):407-15.

doi: 10.1056/NEJMoa1205037.