Para muchos de nosotros, Robert Koch, junto con Louis Pasteur, son los “padres” de la Microbiología. Koch fue el primero que descubrió que una bacteria era el agente causante de la tuberculosis, el primero en aislar y cultivar el bacilo de la tuberculosis (su bacilo, “el bacilo de Koch”). También demostró que la bacteria Bacillus anthracis era el causante del ántrax o carbunco. La metodología que empleó para demostrar que una bacteria concreta es el agente que causa una enfermedad determinada, la concretó en sus famosos postulados de Koch:

1) el microorganismo tiene que estar siempre presente en los animales que sufran la enfermedad y no en individuos sanos;

2) el microorganismo debe ser aislado y crecer en un cultivo puro;

3) cuando dicho cultivo se inocula a un animal sano, debe reproducirse en él los síntomas de la enfermedad; y

4) el microorganismo debe aislarse nuevamente de estos animales y mostrar las mismas propiedades que el microorganismo original. 

De esta forma, aplicando estos cuatro postulados, los microbiólogos fueron capaces de demostrar el origen infeccioso de muchas enfermedades, una etapa de la historia de la ciencia (entre finales del siglo XIX y principios del XX) que se conoce como la Edad de Oro de la Microbiología. A pesar de la enorme importancia de estos postulados para el desarrollo de la microbiología y de la teoría de la infección, tienen muchas excepciones.

El mismo Koch ya se dio cuenta que había situaciones en las que no se cumplían sus postulados. La bacteria Vibrio cholerae, el causante del cólera y que él mismo descubrió, se podía aislar de personas enfermas y de portadores sanos sin síntomas, por lo que no cumplía el primer postulado. De hecho el mismo Koch fue el primero en incorporar el concepto de portador sano: una persona sana que no manifiesta la enfermedad pero que es portadora del microorganismo y puede contagiar a otros, lo que ahora denominados asintomático. Por otra parte, Koch no fue capaz de aislar y obtener en cultivo puro la bacteria Mycobacterium leprae, causante de la lepra, algo que todavía hoy en día sigue siendo imposible. 

En realidad hay muchos otros casos en los que no se cumplen los postulados. En muchas otras enfermedades existen portadores asintomáticos: desde las fiebres tifoideas, la tuberculosis, hasta muchas enfermedades virales como la polio, herpes, hepatitis C, VIH, … En el caso de la polio, por ejemplo, nadie duda de que el virus produce parálisis solo en un % muy pequeño de la población infectada, y que la vacuna ha sido un gran éxito para prevenir la enfermedad, lo que demuestra que el virus es el agente causante.

Todo esto es debido a que no todos los sujetos que están expuestos a un agente infeccioso adquieren la enfermedad. La relación entre un microorganismo patógeno y la enfermedad es mucho más compleja de lo que nos imaginamos. No todos los patógenos afectan por igual a distintas personas. El que un patógeno cause una enfermedad depende de varios factores: del propio microorganismo, del hospedador al que va a infectar y del medio ambiente. Las propiedades del microorganismo influyen en su capacidad de causar una enfermedad: su modo de transmisión, su resistencia o permanencia en el ambiente, la duración de la infectividad, su capacidad para evadir y escaparse del sistema inmune del hospedador, su capacidad de variación y evolución, su resistencia a las terapias antimicrobianas, en definitiva las características biológicas del virus, bacteria o parásito. Pero un mismo microorganismo a unas personas les puede causar una enfermedad mortal mientras que en otras puede pasar desapercibido. Lo hemos visto con el coronavirus SARS-CoV-2,  los menores de edad prácticamente ni se han enterado mientras que en mayores de 85 años la mortalidad podía llegar al 40%.  La edad, el sexo, el estado nutricional, la inmunidad, factores genéticos, la infección al mismo tiempo con otros patógenos, el padecer otras enfermedades, …  influyen y condicionan la aparición y gravedad de la enfermedad.  Y no todo depende del microorganismo y de su hospedador, sino que también influyen otros factores externos y ambientales. La densidad de la población, el clima y cambios ambientales, el abastecimiento de agua, la existencia de un sistema sanitario robusto, los calendarios de vacunación, la distribución de posibles vectores que transmitan el patógeno, la existencia de un reservorio o almacén del patógeno en animales, todo acaba influyendo en que un microorganismo concreto cause una enfermedad determinada.

Un mismo microorganismo puede causar manifestaciones clínicas muy diferentes. Por ejemplo, Mycobacterium tuberculosis no solo se manifiesta como una enfermedad pulmonar, sino que también puede afectar a la piel, a los huesos o a órganos internos. La bacteria Streptococcus pyogenes puede causar desde dolor de garganta, hasta escarlatina, otitis media, mastitis, infecciones en las capas superficiales de la piel (impétigo), en las capas profundas (erisipela), en los casos más severos, fascitis necrotizante, e incluso fiebre reumática o glomerulonefritis posestreptocócica. Estas bacterias no cumplirían por tanto el postulado 4.

También existen microorganismo que denominamos patógenos oportunistas, que en condiciones normales no causan ninguna enfermedad, pero que en determinadas personas inmunocomprometidas pueden acabar siendo mortales, como por ejemplo Candida albicans. En otros casos, un mismo microorganismo es inofensivo hasta que adquiere algún factor de virulencia que lo hace patógeno y muy peligroso: la bacteria Corynebacterium diphteriae solo produce su peligrosa toxina si está infectada por un bacteriófago, y el virus de la hepatitis D solo causa la enfermedad si coinfecta con el de la hepatitis B.

El postulado 3 es muchas veces imposible de comprobar con patógenos humanos porque obviamente no vamos a infectar a la gente para comprobar si se reproduce la enfermedad (aunque esto se ha hecho en los momentos más oscuros de nuestra historia reciente).

Desde el comienzo de la microbiología sabemos que existen muchos microorganismos que no crecen en los medios que les preparamos en el laboratorio y no los podemos cultivar (como el caso ya mencionado de Mycobacterium leprae). Las técnicas de amplificación, secuenciación y detección de genomas independientes del cultivo microbiano está poniendo de manifiesto la existencia de una inmensa cantidad de microorganismos no cultivables, lo que se conoce como la materia oscura del universo microbiano.

Pero donde las limitaciones de los postulados de Koch son más evidentes es en el mundo de los virus, microorganismos que por cierto todavía no se habían descubierto cuando Koch formuló sus postulados. Como ya hemos dicho, muchos virus no causan la enfermedad en todos los individuos infectados, un mismo virus puede causar enfermedades muy diferentes, mientras que diferentes virus pueden causar la misma enfermedad (los virus de la hepatitis, por ejemplo), requisitos de los postulados 1 y 4. Tampoco cumplen el postulado 2, porque hay virus que no se replican en cultivos celulares o para los que no hay un modelo animal adecuado para su multiplicación. La hepatitis C y el papilomavirus son sin duda los causantes de la hepatitis y del cáncer cervical mucho antes de que se pudieran propagar en cultivos celulares. Además, nunca los podremos obtener en cultivo “puro”, porque al ser patógenos intracelulares obligados, siempre hay que cultivarlos dentro de células vivas (lo mismo que las bacterias de los grupos Rickettsia y Chlamydia). El mismo concepto de cultivo “puro” en virología carece de sentido: muchos virus, sobre todo los que tienen un genoma ARN, son en realidad “nubes de mutantes”, en los que podemos definir una secuencia genómica consenso, por lo que se denominan “cuasiespecies” víricas.

La vida ha cambiado mucho desde finales de 1800. Desde hace varias décadas, la aplicación de nuevas técnicas de diagnóstico ha hecho que sea necesario revisar cómo demostrar la relación causal entre un microorganismo y una enfermedad. Las placas de Petri que usaba Koch han sido sustituidas por técnicas de inmunohistoquímica o inmunofluorescencia, microscopía electrónica de transmisión o de barrido, microscopía confocal y las técnicas moleculares de amplificación y secuenciación, que permiten identificar con precisión la presencia de pequeñas cantidades del genoma del patógeno, por ejemplo, en ausencia incluso de la enfermedad (recordemos algo básico, que infección y enfermedad no son lo mismo). La enfermedad de Whipple causada por la bacteria Tropheryma whipplei, la ehrlichiosis humana casada por la bacteria Ehrlichia chaffeensis, la hepatitis C o el síndrome pulmonar por hantavirus, son algunas enfermedades en la que se ha demostrado el agente causante solo por técnicas inmunológicas y moleculares.

Pero es que además en el caso concreto del SARS-CoV-2, se ha aislado el virus de muestras de pacientes, se ha cultivado en células, y se ha ensayado en modelos animales (al menos en macacos, hámster y ratones), en los que se ha reproducido la enfermedad, se ha detectado el virus en los tejidos por técnicas inmunocitoquímicas, se ha analizado la respuesta inmune, se ha estudiado el modo de transmisión y se ha recuperado incluso el virus de los animales infectados (ver referencias 1-4). El virus SARS-CoV-2 cumple los postulados de Koch.

En la imagen de la izquierda se observa una célula ciliada con hebras de moco donde están atrapados los virus. A mayor aumento, en la derecha, se observa la estructura del SARS-CoV-2 entre los cilios de la célula (referencia 5).

El cumplir los postulados de Koch es condición suficiente pero no necesaria para establecer la causa. Si un virus no cumple los postulados de Koch, lo que hay que cambiar son los postulados, que al fin y al cabo son un constructo humano. El poder de los postulados de Koch viene no de su rígida aplicación sino del espíritu de rigor científico que promueven. El dudar de la existencia del SARS-CoV-2 porque no cumple los postulados de Koch es una solemne majadería, que haría sonreír al propio Koch.

Un par de vídeos para «ver» el SARS-CoV-2 en cultivos celulares:

(1) Simulation of the clinical and pathological manifestations of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) in golden Syrian hamster model: implications for disease pathogenesis and transmissibility. Chan, J.F-W., y col. (2020). Clinical Infectious Diseases, ciaa325. https://doi.org/10.1093/cid/ciaa325

(2) Infection with novel coronavirus (SARS-CoV-2) causes pneumonia in Rhesus macaques. Shan, C., y col (2020). Cell Research, (30): 670–677.

(3) A Mouse Model of SARS-CoV-2 Infection and Pathogenesis. Sun, S-H., y col. (2020). Cell Host Microbe. 28(1):124-133.e4. doi: 10.1016/j.chom.2020.05.020.

(4) The pathogenicity of SARS-CoV-2 in hACE2 transgenic mice. Bao, L., y col. (2020). Nature. (583):830–833.

(5) SARS-CoV-2 Infection of Airway Cells. Ehre, C. N Engl J Med. 2020. 383:969. DOI: 10.1056/NEJMicm2023328.

Para más información:

Sequence-based identification of microbial pathogens: a reconsideration of Koch’s postulates. Fredericks D.N., & Relman D.A. (1996). Clinical Microbiology Reviews, 9 (1), 18-33.

Seguro que has oído hablar de “el bacilo de Koch”. Aunque te
suene a otra cosa, se refiere a  Mycobacterium
tuberculosis, la bacteria con forma de bacilo que descubrió Robert Koch en 1882.

Las aportaciones de Koch a la medicina, la ciencia y la
bacteriología en particular le hicieron merecedor del Premio Nobel de Medicina y Fisiología en 1905. Aunque comenzó su
carrera profesional como médico rural, un microscopio que le regaló su mujer le
hizo cambiar de rumbo y acabó dedicándose a la investigación. Ha pasado a la
historia como uno de los padres de la microbiología. Te resumo aquí algunas de
sus aportaciones más importantes.

Robert Koch (1843-1910)

Todavía en sus inicios, comienza estudiando la enfermedad
del carbunco o ántrax, y descubre que
las endosporas de la bacteria pueden
también transmitir la enfermedad. Consigue así explicar por primera vez el ciclo
biológico del ántrax.

En el Instituto Imperial de la Salud de Berlín, junto con su
equipo de colaboradores, desarrolló las técnicas de cultivo bacteriano. Fue el
primero en emplear el agar, en vez
de gelatina, para solidificar los medios de cultivo, y en crecer las bacterias
en unas cajitas de cristal que diseñó su colaborador Petri. Obtuvo así los primeros cultivos
puros de bacterias. Describió por primera vez las técnicas de preparación y
tinción de bacterias. Fue el primero
en emplear el  microscopio de aceite de
inmersión que acababa de desarrollar la empresa Zeiss. Aficionado a la
fotografía, consiguió las primeras microfotografías
de bacterias nunca publicadas hasta la fecha

Desarrolló métodos para evaluar la acción de agentes
desinfectantes, demostró la superioridad del calor húmedo frente al seco para
matar las bacterias, y la necesidad de alcanzar la temperatura en el centro del
objeto a esterilizar, no en la superficie, para una correcta esterilización.

Pero lo que realmente le hizo famoso y popular a nivel mundial fue el descubrimiento
de que una bacteria era el agente causante de la
tuberculosis, y la demostración de que era una enfermedad
infecciosa (todavía hoy en día sigue habiendo varios millones de casos nuevos cada
año!). Robert Koch fue el primero en aislar y cultivar el bacilo de la
tuberculosis.

La metodología que empleó para demostrar que una bacteria
concreta es el agente que causa una enfermedad determinada, la concretó en sus
famosos postulados de Koch: 1) el microorganismo tiene que estar
siempre presente en los animales que sufran la enfermedad y no en individuos
sanos; 2) el microorganismo debe ser aislado y crecer en un cultivo
puro; 3)cuando dicho cultivo se inocula a un animal sano, debe reproducirse en
él los síntomas de la enfermedad; y 4) el microorganismo debe aislarse
nuevamente de estos animales y mostrar las mismas propiedades que el microorganismo
original. La aplicación de estos postulados permitió la demostración del
origen infeccioso de muchas enfermedades, una etapa de la historia de la
ciencia que se conoce como la Edad de
Oro de la Microbiología.

Pero además, Koch y sus colaboradores descubrieron que una bacteria,
Vibrio
cholerae, era la causante del cólera: fueron capaces de aislar la
bacteria en cultivo puro y demostrar que el agua de bebida contaminada era la
vía de transmisión del patógeno. Colaboraron en la implantación de sistemas de
filtración del agua, lo que permitió el control de los brotes de cólera.

Durante la última etapa de su vida, se dedicó a estudiar
otras enfermedades tropicales como
la peste bubónica, la malaria, la peste del ganado, la fiebre tifoidea o la
enfermedad del sueño. Realizó varios viajes a África y a la India, donde estudió
los mecanismos de transmisión de estas enfermedades y colaboró en el desarrollo
de medidas preventivas para evitar su propagación. Fue el primero, por ejemplo,
en incorporar el concepto de portador
sano (una persona sana que no manifiesta ninguna enfermedad pero que es
portadora del microorganismo y puede contagiar a otros) en el mantenimiento de
muchas enfermedades infecciosas, algo fundamental en salud pública.

Sin embargo, no todo fueron éxitos. Desarrolló la
tuberculina (un preparado a partir de cultivos del bacilo) que
propuso como tratamiento para curar la tuberculosis. Aunque constituyó su gran
fracaso (la tuberculina no cura la tuberculosis), sí que llegó a ser uno de los
métodos más precisos para el diagnóstico clínico de la infección. A pesar de
ello, las aportaciones de Robert Koch son una referencia fundamental para el
desarrollo de la microbiología y el control de las enfermedades infecciosas.

Si te interesa “oir” algo más sobre Koch, sigue las historias en
El podcast del microbio.

Robert Koch, el médico de los microbios. J. J. Fernández
Teijeiro. 2008. Ed Nivola. ISBN 978-84-96566-97-2