Lo que se sabe de momento.

En las últimas semanas se están notificando un aumento de casos de hepatitis grave de origen desconocido en niños entre 2 y 6 años en varios países. Cada año se detectan, por ejemplo, en Escocia unos 4 casos, pero ahora llevan ya más de 13 en un par de meses. De momento se han notificado 74 casos en Reino Unido, 3 en España (Madrid, Aragón y Castilla-La Mancha) y se están investigando algunos casos en Dinamarca, Holanda y en EE.UU. (el CDC informa de 9 casos sospechosos en el estado de Alabama). Se están revisando posibles casos desde octubre que hayan podido pasar desapercibidos (por eso no debería sorprendernos que se notifiquen más en los próximos días).

La hepatitis es una enfermedad inflamatoria que afecta al hígado. Su causa puede ser muy diversa: infecciosa (viral o bacteriana), inmunitaria (hepatitis autoinmune) o tóxica (alcohol, sustancia tóxicas o fármacos).

Todos los niños estaban sanos una semana antes del diagnóstico. Los síntomas son los habituales en una hepatitis: dolor abdominal, vómitos, diarrea, ictericia (coloración amarilla de piel y mucosas), picor cutáneo, coloración oscura de la orina y deposiciones con poca pigmentación.

De momento no ha habido ningún fallecimiento, algunos se han recuperado, pero otros han tenido que ser hospitalizados y siete han requerido incluso trasplante de hígado (uno de los casos españoles).

Lo que desconcierta es el aumento de casos en un periodo de tiempo muy corto, la gravedad de los mismos y que no se conoce, de momento, la causa. Existen varias posibilidades e hipótesis:

1. La primera posibilidad, virus de la hepatitis A, B, C, D y E, se descarta porque ninguna muestra ha resultado positiva para estos virus.

2. Alguna intoxicación por alimentos, bebidas o juguetes. Las toxinas o venenos pueden afectar al hígado de forma muy grave. De momento no parece probable porque no se ha encontrado ningún nexo en común entre todos los casos, pero no se descarta la posibilidad de un tóxico todavía desconocido.

3. Tampoco parece que sea de origen bacteriano, no cursa con fiebre.

Se descarta que sea un posible efecto secundario de la vacuna.

4. Ninguno niño había sido vacunado contra la COVID-19 por lo que también se descarta que sea un posible efecto secundario de la vacuna.

5. Algunos, no todos, han dado positivo para SARS-CoV-2. Una hipótesis sería que la infección por el coronavirus dejara a los niños más vulnerables a otras infecciones. Tampoco se puede descartar una posible complicación o secuela de la COVID-19. Se han sugerido algunos casos de hepatitis asociados a la COVID-19, probable pero muy poco frecuente.

6. Sin embargo, la hipótesis que parece de momento más probable para algunos investigadores es la de una infección por adenovirus. La mitad de los casos han dado positivo para el adenovirus, que normalmente causa diarrea, vómitos y síntomas parecidos al catarro. En casos muy excepcionales los adenovirus pueden causar una hepatitis fulminante. Se ha sugerido que podría tratarse de una nueva variante de adenovirus más agresiva. Otra posibilidad es que fuera un adenovirus común pero que ahora tuviera un impacto más grave en niños con un sistema inmunológico más debilitado por la falta de exposición a otros patógenos debido al confinamiento y otras medidas durante la pandemia.

7. Tampoco podemos descartar que la causa sea un virus aún no identificado.

En España, según un informe del Ministerio de Sanidad del 22/04/2022, el número de casos detectados de hepatitis agudas de origen desconocido en niños con ingreso en hospitales es inferior al que esperaríamos en los primeros cuatro meses del año.

De momento, todos estos casos están en investigación. Como siempre, no debe cundir el pánico.

NOTA: El CDC informa (21/04/2022) que varios de los casos en EE.UU. han dado positivo para el adenovirus tipo 41. (Existen más de 47 tipos distintos de adenovirus humanos. Algunos además de subdividen en subgrupos A-F. Se diferencian entre sí en algunas proteínas de la cápside del virus). El adenovirus tipo 41 produce normalmente diarrea, vómitos y fiebre, a menudo acompañados de síntomas respiratorios. Aunque ha habido informes de casos de hepatitis en niños inmunocomprometidos con infección por adenovirus, no se sabe que el adenovirus tipo 41 sea una causa de hepatitis en niños. La investigación continúa.

Otras referencias:

(1) Investigation into cases of hepatitis of unknown aetiology among young children, Scotland, 1 January 2022 to 12 April 2022.

(2) Mysterious hepatitis outbreak sickens young children in Europe as CDC probes cases in Alabama.

(3) Fulminant hepatitis due to human adenovirus.

(4) Covid-19 induced hepatitis (CIH), definition and diagnostic criteria of a poorly understood new clinical syndrome.

(5) Acute hepatitis of unknown aetiology – The United Kingdom of Great Britain and Northern Ireland. (WHO, 15/04/2022).

Seguir el rastro del
virus para saber quién infecta a quién

Si sigues la serie de CSI habrás visto como Grisson y su
equipo son capaces de dar con el malo de la película analizando “las
epiteliales” que se deja en la escena del crimen. Mediante técnicas de
secuenciación del DNA y análisis bioinformático, los investigadores son capaces
de demostrar que una muestra biológica concreta es tuya. La probabilidad de
acertar es tan alta, que estas pruebas ya son empleadas en los juicios y sirven
para condenar (o absolver) al presunto criminal. Esto se hace con el DNA de las
células de la piel, por ejemplo, pero ¿podemos seguir la pista de una
infección, de un microbio, y demostrar dónde y por quién comenzó la infección?.

En febrero de 1998 se detectaron una serie de casos de
infección por el virus de la hepatitis C
entre pacientes que habían sufrido algunas pequeñas intervenciones quirúrgicas
en Valencia (España). A partir de esos casos se realizó un estudio
epidemiológico muy exhaustivo, se examinaron los expedientes de un total de
66.000 personas que habían tenido algún tipo de intervención en los hospitales
donde se sospechaba que había ocurrido la infección. Se confirmó un brote de
hepatitis C en cientos de pacientes. El único factor en común en todas las
personas con hepatitis C fue un anestesista que les atendió en el quirófano y que,
por lo visto, se inyectaba él mismo un poco de anestesiaba antes de la
operación y luego con la misma aguja anestesiaba al paciente. El anestesista
era portador del virus de la hepatitis C. En 2007, el juez encontró culpable a este
médico de infectar intencionadamente al menos a 275 personas con el virus,
cuatro de las cuales fallecieron por complicaciones debidas a esta infección.
El anestesista fue condenado a 1.933 años de cárcel, aunque probablemente solo
permanezca 20, según la legislación actual.

Para probar su inocencia, el anestesista afirmaba que en
realidad él era quien había sido infectado por alguno de los pacientes y no al
revés. ¿Se puede probar científicamente esta afirmación?, ¿podemos estar
seguros de que el inicio de todas las infecciones fue el virus del anestesista
o, como afirmaba él, él es uno más de la cadena de infectados?, ¿tenían los
virus de todos los pacientes un origen común, y este era el anestesista?, ¿quién infectó a quién?, ¿quién fue el
origen de todo, el culpable?.

El asunto no es fácil. El virus de la hepatitis C tiene una
capacidad de variación enorme, puede mutar increíblemente rápido, evoluciona a una gran velocidad. Por
eso, lo que no se espera es que las secuencias de los genomas de los virus de
distintas personas coincidan exactamente. Dentro de un mismo paciente con
hepatitis C, podemos encontrar distintas pequeñas variantes genéticas del virus
en distintas zonas del cuerpo o a lo largo del tiempo de la infección. Por eso,
encontrar una relación filogenética, una relación entre los virus, demostrar el
orden de aparición temporal de distintos virus, demostrar si los virus de los
paciente provenían del anestesista, no ha sido una tarea sencilla. No se trata
por tanto de comparar simplemente las secuencias de los genomas para ver si son
iguales, sino que hay que diseñar métodos para ver la relación “familiar” entre
los virus.

(Bhattacharya, S. (2014). Science in court: Disease detectives. Nature, 506 (7489), 424-426)

Investigadores
de la Universidad de Valencia han aportado evidencias científicas que
demuestran que el origen estuvo en el anestesista. Mediante técnicas de filogenética forense (secuenciación del
genoma y análisis bioinformático) han analizado cerca de 4.200 secuencias
virales. Analizaron 11 muestras de virus de cada una de las 321 personas que se
sospechaba que podían haber sido infectadas por el anestesista, y de 42
personas de la misma zona con hepatitis C pero sin relación alguna con el
anestesista (estas muestras se emplearon como controles negativos). Todas se
compararon con las secuencias del virus del anestesista. Así, trazaron cómo ha sido la evolución del virus y pudieron
“dibujar” su árbol familiar, como un árbol
genealógico familiar del virus. Este árbol filogenético ocupaba nada menos
que 11 metros de papel impreso!

Analizando los datos, determinaron la probabilidad de que
cada persona hubiera sido infectada por el anestesista frente a la probabilidad
de que la fuente de infección no tuviera nada que ver con él. En la mayoría de
los casos la probabilidad de que el anestesista fuera la fuente de infección
fue mayor de 10⁵, en algún caso llegaba a ser de 6,6 x 10⁹⁵!.
Como este virus evoluciona tan rápidamente, los investigadores fueron también
capaces de estimar las fechas en las que pudieron ocurrir las infecciones,
desde enero de 1987 a abril de 1998, lo que coincidía con los datos
epidemiológicos.

Las probabilidades de que el origen de la infección fuera el
anestesista eran altísimas y las fechas coincidían. Estos resultados ayudaron al juez a determinar una relación directa con
el anestesista en 275 casos. Pero además, estos mismos análisis han
permitido demostrar que otros 47 casos sospechosos al final no tenían nada que
ver con el virus del anestesista, la fuente de infección en estos casos no fue
el médico.

De todas formas, siempre hay que ser cautos, aunque con
estas técnicas puedes descartar totalmente que dos muestras tengan relación y
demostrar así que una persona NO es culpable, nunca puedes probar la
culpabilidad al 100%. Los resultados de la filogenética forense no son siempre
definitivos, pero en este caso aportaron pruebas irrefutables que confirmaban
los datos epidemiológicos y ayudaron al juez a un veredicto justo y veraz.

Información adicional:

El virus de la hepatitis C
pertenece a la familia de los Flavivirus,
posee envoltura y un genoma tipo RNA de una sola hebra (sentido positivo) de
unos 9,6 kb. El genoma codifica para una poliproteína de cerca de 3.000
aminoácidos, que se procesa y da lugar a tres proteínas estructurales y siete
reguladores. La región genética E1-E2 es la más hipervariable. Se han descrito
11 genotipos diferentes del virus. Además, cada genotipo tiene diferentes
subtipos. La distribución geográfica de estos genotipos y subtipos es variable.
Existen unos 160 millones de personas en el mundo infectadas por el virus de la
hepatitis C, cerca del 80% desarrollan una hepatitis crónica, que en muchos
casos es asintomática.  El 20% pueden
desarrollar complicaciones series como cirrosis y cáncer de hígado. El virus se
trasmite principalmente por contacto sanguíneo. 

González-Candelas, F., et. (2013). Molecular evolution in court: analysis of a large hepatitis C virus outbreak from an evolving source BMC Biology, 11 (1) DOI: 10.1186/1741-7007-11-76 

Bhattacharya, S. (2014). Science in court: Disease detectives. Nature, 506 (7489), 424-426

Virus,
bacterias y parásitos también pueden causar cáncer. 

De los cerca de 13
millones de cánceres que se diagnosticaron en el año 2008, el 16% (unos 2
millones) son atribuidos a infecciones microbianas, y aunque pueda parece
mucho probablemente sea una estimación a la baja. La mayoría de los casos ocurre en los países en vías de desarrollo:
un 23% en los países menos desarrollados respecto al 7% en los más
desarrollados,  y varía desde un 3% en lugares
como Australia y Nueva Zelanda hasta más de un 32% en países del África
subsahariana. 

Entre los microorganismos capaces de causar cáncer la
mayoría son virus como los de hepatitis B y C, el del papiloma humano, algunos
herpes como el virus de Epstein-Barr y el herpes humano de tipo 8 (HHV-8), y el
virus linfotrófico de tipo 1 (HTLV-1). Pero también hay bacterias como Helicobacter pylori, e incluso algunos gusanos
parásitos como Opisthorchis viverrini,
Clonorchis sinensis y Schistosoma haematobium.

La mayoría de estos
casos de cáncer están relacionados con  Helicobacter pylori, los virus de la
hepatitis B y C y el virus del papiloma humano, que en conjunto son
responsables de 1,9 millones de casos de cáncer al año. En las mujeres, la
mitad de los cánceres relacionados con infecciones son cáncer de cérvix de
útero, mientras que en los hombres, el 80% de los cánceres relacionados con
infecciones son de estómago o hígado. Cerca del 30% de los cánceres atribuidos
a microorganismos ocurrieron en personas con menos de 50 años.

Tipos de cáncer asociados a agentes infecciosos:

La aplicación de métodos de salud pública ya existentes para
prevenir las infecciones, como la vacunación, la reducción del empleo de
inyecciones y los tratamientos antimicrobianos podrían reducir sustancialmente
la incidencia de este tipo de cánceres asociados a las infecciones microbianas.

Global burden of
cancers attributable to infections in 2008: a review and synthetic analysis.  De Martel, C., et al. 2012. The Lancet
Oncology, 13 (6): 607-615.

doi:10.1016/S1470-2045(12)70137-7

La biología del virus VHC y su relación con las células del huésped no se conoce muy bien, porque no existen modelos experimentales adecuados. Ahora, un grupo de investigadores han publicado en PNAS un nuevo modelo para estudiar la infección del virus VHC basado en células madre humanas pluripotentes inducidas(iPSC, induced pluripotent stem cells). Para ello, los investigadores han manipulado las células madre iPSC para que se transformen o diferencien en células de hígado o hepatocitos. Estos hepatocitos obtenidos de las células madre, los infectaron con el virus VHC y comprobaron que eran capaces de “soportar” o permitir la multiplicación del virus, que se replicó dentro de las células. Además, estas células infectadas con el virus VHC  produjeron una respuesta inflamatoria antiviral como lo harían las células del hígado normales. 

 Las células madre humanas pluripotentes inducidas (iPSC)

diferenciadas en hepatocitos se infectaron con el virus VHC.

Para poder “seguir la pista” del virus, los investigadores lo habían manipulado para que segregara una proteína fluorescente dentro de las células.

Es la primera vez que se describe el empleo de células derivadas de iPSCs como modelo para estudiar las interacciones entre un patógeno y el huésped, y que se demuestra que hepatocitos obtenidos de células madre iPSCs permiten el ciclo de multiplicación completo del virus VHC, incluida la respuesta inflamatoria a la infección. Además, como las células madre inducidas se pueden desarrollar de cada persona individual, este modelo permite estudiar también cómo afectan las diferencias genéticas de los pacientes con hepatitis C a las distintas respuestas a la infección, lo que podría ayudar a desarrollar una medicina personalizada.

En el futuro, este sistema podría modificarse para desarrollar nuevos modelos para el estudio de otros patógenos distintos al virus VHC y otros tipos celulares. Esto puede permitir entender mejor la interacción entre el patógeno y el huésped.

Modeling hepatitis C virus infection using human induced pluripotent stem cells. Robert E. Schwartz, et al. PNAS, January 30, 2012.

doi: 10.1073/pnas.1121400109