Se cumplen también 70 años de la visita de Alexander Fleming a España

El 14 de marzo de 1942 una mujer de 33 años de edad llamada
Anne Miller se moría de una infección bacteriana en un hospital en EE.UU. Ni
las transfusiones de sangre ni las sulfonamidas eran capaces de acabar con el
estreptococo que había colonizado su sangre. Su médico ya lo daba como un caso
perdido cuando recordó una conversación mantenida con otro colega unos días
antes. Le contó la historia de un grupo de científicos venidos de Oxford que
habían desarrollado una sustancia llamada penicilina que era varias veces más
activa que cualquier otra droga contra las bacterias. El médico consiguió
obtener unos pocos gramos de penicilina, menos de una cucharadita, para su
paciente moribunda (en realidad era la mitad de toda la penicilina que en ese
momento había en EE.UU.). No sabía exactamente qué dosis administrarle, y le inyectó
toda la medicación en varias dosis cada cuatro horas. A las 24 horas las
bacterias de su sangre habían desaparecido. Después de un mes de convalecencia,
la señora Anne Miller se fue a su casa y vivió una vida placentera hasta que
murió en 1999, a la edad de 90 años. Anne Miller fue la primera paciente
americana literalmente rescatada de la muerte gracias a la penicilina.

Pero esta historia comenzó en 1928 en el Hospital St Mary de
Londres. Alexander Fleming, un joven médico escocés, trabajaba con la bacteria Staphylococcus y la cultivaba en las
típicas placas de Petri. Estaba interesado en estudiar el efecto de una nueva
enzima que él mismo había descubierto unos años antes, la lisozima (enzima que
lisa) capaz de romper o lisar las bacterias. Los microbiólogos tenemos la
costumbre de abrir las placas para visualizar las colonias bacterianas y
apuntar los resultados. Esta costumbre no es muy recomendable porque, como
veremos, las placas se pueden contaminar con microbios ambientales que estén en
el aire. Fleming dejó unas cuantas de estas placas con estafilococos en el
laboratorio y se fue de vacaciones. El 3 de septiembre, analizando las placas
antes de tirarlas comprobó que alguna de ellas se había contaminado con un
hongo de color verde y curiosamente el hongo había inhibido el crecimiento de
los estafilococos. ¿Quizá el hongo había producido también esa lisozima que
tanto le interesaba? 

Fleming comprobó que aquel hongo había producido una
sustancia nueva, que denominó penicilina, en honor al nombre del hongo Penicillium. Aquella sustancia tenía la
capacidad de lisar los estafilococos. Fleming pensó que el hongo contaminante
había entrado en su laboratorio por la ventana abierta, pero los microbiólogos
no solemos trabajar con las ventanas abiertas. Lo más probable es que
proviniera del laboratorio del piso de abajo, que trabajaba con hongos. Además
Fleming se confundió al clasificar el hongo, no era Penicillium rubrum sino una variante de Penicillium notatum. La verdad es que el mismo Fleming no fue muy
consciente de toda la importancia que tenía su descubrimiento.
Sorprendentemente no realizó ningún experimento con animales, para ver si la
penicilina podía curarles de una infección. Tampoco se preocupó por estudiar la
composición química del compuesto, ¿qué era en realidad la penicilina? Fleming
publicó su descubrimiento en 1929 y durante diez años pasó bastante
desapercibido. Siguió trabajando con la penicilina hasta 1935, pero sus
intereses los dedicó curiosamente a las sulfonamidas. Pero el trabajo de
Fleming fue el punto de partida de la revolución de los antibióticos, que junto
con las vacunas, son los dos descubrimientos médicos que más vidas han salvado.
Por eso, su publicación en 1929 ha sido uno de los trabajos más importantes de
la historia de la medicina.

Casi diez años después, en 1938 un par de investigadores de
la Universidad de Oxford decidieron continuar el trabajo de Fleming.
Curiosamente ambos eran emigrantes: un médico australiano, Howard W. Florey, y
un bioquímico judío alemán de origen ruso, Ernst B. Chain. Chain se propuso
poner a punto la técnica de extracción y purificación de la penicilina, algo
que no fue nada fácil. El hongo había que cultivarlo en medios líquidos, su
crecimiento era muy sensible a pequeños cambios de acidez y temperatura y para
obtener una pizca de penicilina había que cultivar cientos de litros de Penicillium. En mayo de 1940, Florey y
Chain comprobaron que muy bajas concentraciones de penicilina eran suficiente
para matar las bacterias y que, por el contrario, la penicilina a altas
concentraciones no era tóxica para los ratones. Durante sus experimentos
comprobaron que algunas bacterias contaminantes producían una enzima capaz de
destruir la penicilina, la penicilinasa. Pero ese pequeño detalle, que tantos
quebraderos de cabeza nos ha traído años después, no era lo importante en ese
momento. Realizaron además los experimentos con ratoncitos que Fleming no llevó
a cabo. Infectaron ratones con la bacteria patógena Streptococcus haemolyticus y demostraron que solo aquellos ratones
a los que se les administró la penicilina sobrevivían: ¡la penicilina
funcionaba in vivo! Ahora solo faltaba producir más penicilina y probarlo en
humanos.

Pero la historia no fue fácil. Florey y Chase trabajaban en
unas condiciones paupérrimas, un laboratorio diminuto y sin medios suficientes.
Obtener penicilina pura era muy costoso. Comprobaron que la penicilina se
excretaba en la orina, así que la purificaban de los animales que empleaban en
sus experimentos y la reutilizaban (esta práctica también se empleó años
después con los primeros pacientes). Necesitaban cientos de litros de Penicillium, y llegaron a emplear cajas
de galletas, bandejas de tartas e incluso las bacinillas de los enfermos del
hospital como recipientes para cultivar el hongo. La seda de los paracaídas
viejos les servían para filtrar los medios de cultivo. Su trabajo en el
laboratorio coincidió con los bombardeos de Londres en la Segunda Guerra
Mundial. Desde septiembre a octubre de 1940 cayeron más de 20 millones de kilos
de bombas sobre Londres. Mientras Florey y Chase descubrían los poderes de la
penicilina, Hitler estuvo a punto de invadir Londres. La casa de Fleming en
Londres fue destruida durante los bombardeos de marzo de 1941. No sabían que
los nazis tenían el plan secreto de no destruir las grandes universidades, pero
en esas condiciones y bajo esa presión llevaron a cabo uno de los
descubrimientos más importantes para la humanidad.

Bombardeo de Londres el 7 de septiembre de 1940

A pesar de ello, en enero de 1941 pudieron comenzar los
primeros ensayos en humanos. La primera persona en la que se ensayó la
penicilina fue una mujer, Elva Akers, que con un cáncer incurable y una
esperanza de vida de solo un par de meses accedió a probar la penicilina. Sabía
que no le iba a curar, el objetivo era probar si la penicilina tenía efectos
tóxicos en el ser humano, pero ella estaba orgullosa de ayudar en este ensayo
tan importante. Desgraciadamente ese primer preparado de penicilina contenía
muchas impurezas y Elva padeció una reacción muy fuerte que le causó la muerte.
Para los ensayos en humanos había que mejorar la técnica de purificación del
antibiótico. Poco después, se volvió a ensayar en un policía británico con una
infección generalizada muy avanzada, el pobre hombre estaba todo él cubierto de
pus y la posibilidad de sobrevivir era mínima. En esas condiciones, probaron
varias dosis de penicilina y a las 48 horas el paciente mejoró y se recuperó.
El ensayo había sido un éxito, pero las bacterias patógenas también se
recuperaron y en unos días el paciente empeoró. Había que volver a
administrarle penicilina, pero … ¡no había más!, se había utilizado toda la
penicilina disponible en las primeras dosis, y el paciente falleció.

El hongo original de Fleming (Museo de Ciencias de Londres)

Hacía falta más penicilina, pero como hemos visto, para
obtener unos pocos gramos eran necesario cientos de litros de cultivo del
hongo. Una dosis de un día para una persona suponía varios meses de trabajo en
el laboratorio. Pero Inglaterra estaba en guerra y todo estaba racionado: el
fuel de calefacción, la gasolina, la comida (la ración era un huevo y un poco
de carne por persona a la semana). En esas condiciones ninguna compañía
farmacéutica británica era capaz de invertir y dedicarse a producir penicilina,
solo tenían recursos para fabricar los medicamentos que necesitaba el ejército
y en ese momento la penicilina no se veía como una prioridad.  Además, muchas de sus instalaciones estaban
destruidas. Por eso, en julio de 1941, Florey decidió irse a EE.UU., donde ya
residían sus hijos, para intentar convencer a laboratorios y empresas
americanas para que fabricaran penicilina en grandes cantidades. Con la entrada
de EE.UU. en la Segunda Guerra Mundial en diciembre de 1941, la penicilina pasó
de ser una curiosidad científica a una necesidad médica y una prioridad
nacional, y en 1942 se comenzó su producción a gran escala. Se invirtió mucho
tiempo en buscar nuevas cepas de Penicillium
capaces de producir más cantidad de antibiótico y curiosamente la que mejor
funcionó fue un hongo aislado de un melón putrefacto para tirar a la basura que
obtuvieron en el mercado local de al lado del laboratorio donde trabajaban. Se
confirmó que la penicilina no era tóxica y que era cientos de veces más activa
y potente que las sulfonamidas. En 1943, los resultados eran tan prometedores
que la producción de penicilina fue la segunda prioridad militar del gobierno
de los EE.UU., la primera era la bomba atómica. En un par de años se mejoró la
producción y purificación de la penicilina y el precio de una dosis pasó de 200
dólares en 1943 a 6 dólares en 1945. Durante la Primera Guerra Mundial,
millones de soldados murieron por culpa de heridas infectadas, pero la
penicilina evitó millones de muertes por el mismo motivo durante la Segunda
Guerra. En 1945 concedieron el premio Nobel de Medicina a Fleming por el
descubrimiento de la penicilina, y a Florey y Chase por su desarrollo.

Y Fleming vino a España

 El Dr Fleming en 1948 en Córdoba (Diario de Córdoba)

Veinte años después de su descubrimiento, el 26 de mayo de
1948, Fleming y su esposa Sarah llegaron al aeropuerto de Barcelona invitados
por el director del Hospital Municipal de Infecciosos de Barcelona, Luis Trías
de Bes. Durante su estancia en España tuvo una larga lista de visitas
culturales de toda índole, científicas, artísticas (asistió a partidos de
fútbol y corridas de toros), académicas y, por supuesto, gastronómicas. Visitó
Sevilla, Córdoba, Jerez de la Frontera, Toledo y Madrid, donde fue nombrado
Doctor Honoris Causa en Ciencias Naturales por la Universidad de Madrid, visitó
el Consejo Superior de Investigaciones Científicas y pronunció una conferencia
sobre “Cómo debe emplearse la penicilina”. El 14 de junio marchó hacia Londres
desde el aeropuerto de Barajas, después de veinte días de estancia en España. En
uno de sus discursos en España, el que pronunció en el Ayuntamiento de Sevilla
dijo: “Estoy acostumbrado a recepciones por doctores y autoridades oficiales,
pero hasta que vine a España nunca había recibido los aplausos de la multitud
como si fuera un conquistador con éxito…”.

Barrica de vino de una bodega de Jerez de la Frontera firmada por Fleming

Durante la entrega del premio Nobel, Fleming vaticinó: “el
uso impropio de la penicilina hará que ésta llegue a ser inefectiva”.
Proféticas palabras: la guerra entre los antibióticos y las bacterias solo
acababa de empezar. Pero esto es otra historia, la pandemia del siglo XXI.

AQUÍ tienes acceso a imágenes del NODO del 14 de junio de 1948 de la visita de Fleming a España (min 5:34, desgraciadamente sin audio).

Si te ha interesado esta historia, puedes seguir leyéndola en «Microbiota: los microbios de tu organismo«. En la segunda parte de libro hablo de antibióticos y superbacterias.

Referencias: 

– The mould in Dr Florey´s coat

– Sir Alexander Fleming

NOTA: me ha faltado mencionar a una figura esencial en este historia de la penicilina, Dorothy Crowfoot Hodking, una química que se dedicó a la cristalografía y que en 1945 fue capaz de descubrir la estructura química de la penicilina, lo que permitió su síntesis y derivados. Recibió el premio Nobel de Química en 1964. Para saber más sobre la figura de esta extraordinaria mujer, pincha AQUI.