Pero la noticia es relevante porque supone el primer resultado positivo en fase 3 de una terapia personalizada contra el cáncer basada en ARNm: se fabrica una vacuna diferente para cada paciente.

¿Cómo funciona una vacuna de ARNm contra el cáncer?

Cada tumor es genéticamente diferente. A partir de las células tumorales del paciente, se extrae el ADN y se secuencia el genoma del tumor. Esa información se compara con el genoma de las células normales. Se identifican así las mutaciones específicas del tumor. Algunas de estas mutaciones generan proteínas anormales que no están presentes en las células sanas. Estas proteínas específicas del tumor se llaman neoantígenos o nuevos antígenos. Son antígenos aberrantes que generan las células cancerosas cuando se producen ciertas mutaciones en su ADN. Son, por tanto, marcas o firmas del tumor y que permitirán al sistema inmunitario distinguir las células cancerosas de las células normales.

Moderna ha diseñado la tecnología ARNm

Pero no todo neoantígeno generará una respuesta inmune efectiva. Mediante algoritmos bioinformáticos se analizan las mutaciones del tumor del paciente y se seleccionan aquellos neoantígenos que podrían ser los más propensos para ser reconocidos por el sistema inmunitario. A partir de los neoantígenos seleccionados, se sintetiza una secuencia de ARNm que codifica para esos neoantígenos, que son específicos del tumor de ese paciente concreto. Esos ARNm se empaquetar en nanopartículas lipídicas.  Se fabrica así un tratamiento basado en la identidad molecular del propio tumor de ese paciente.

Después de la administración, ese ARNm entra en las células y proporciona las instrucciones necesarias para producir los neoantígenos seleccionados. Estos neoantígenos se procesan y se presentan al sistema inmunitario, activando las células T específicas contra el tumor. Se genera una respuesta inmune capaz de reconocer solo a las células tumorales que porten esos mismos neoantígenos. Se eliminan así las células cancerígenas que queden y se impide que se reproduzcan, evitando las recaídas.

Vacuna ARNm e inmunoterapia

En el protocolo propuesto por las compañías, esta vacuna se administra junto con pembrolizumab (keytruda), un tratamiento de inmunoterapia basado en un anticuerpo monoclonal que se une al receptor PD-1 y bloquea su interacción con PD-L1. ¿En qué consiste este tratamiento de inmunoterapia?

Merck ha proporcionado el tratamiento de inmunoterapia asociado a la vacuna

Los linfocitos T contienen en su membrana el receptor PD-1. Este receptor se une a la proteína PD-L1 de otras células del sistema inmunitario, como macrófagos y células dendríticas, y actúa como un “freno biológico”, disminuye la producción de citoquinas y evita una respuesta auto-inmune contras las propias células.

Algunas células tumorales expresan PD-L1 en su superficie y utilizan esta molécula como un mecanismo de defensa para unirse al receptor PD-1 de los linfocitos T y desactivar la respuesta del sistema inmunitario, evitando así ser atacadas y destruidas. Funciona como un escudo protector que engaña a las células de defensa del cuerpo. El pembrolizumab se une al receptor PD-1 y bloquea su interacción con PD-L1. De esta forma potencia la respuesta de las células T contra las células tumorales.

Según han informado, en el ensayo INTerpath-001 participaron 1.137 pacientes con melanoma de alto riesgo que había sido extirpado quirúrgicamente. Se comparó el tratamiento habitual con pembrolizumab frente al monoclonal  más la vacuna de ARNm personalizada. La combinación consiguió una mejora estadísticamente significativa tanto en el tiempo sin recaída como en el tiempo sin aparición de metástasis a distancia. Pero hay que ser prudentes: las compañías todavía no han publicado las cifras completas de este ensayo ni los datos definitivos de supervivencia global.

En resumen: no es una vacunas «clásica» que vaya a prevenir el cáncer. Se trata de una vacuna terapéutica, es decir, que se administra a personas que ya tienen el tumor y que, combinada con un tratamiento de inmunoterapia, estimula y potencia de manera específica el sistema inmunitario para luchar contra las células tumorales. No es “la vacuna contra el cáncer”, pero sí una demostración muy prometedora de que el ARNm puede utilizarse para fabricar tratamientos personalizados que enseñen al sistema inmunitario a reconocer el tumor de cada paciente.

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Vacunas RNAm: un mensaje de esperanza

El cáncer de páncreas es uno de los más agresivos, fácilmente
se extiende a otros tejidos causando metástasis. Además, es de los cánceres más
difícil de curar: en los últimos 25 años no ha habido ningún avance
significativo en el tratamiento del cáncer de páncreas.

Un grupo de investigadores americanos han publicado en
PNAS un original trabajo en el que emplean de forma efectiva bacterias
radiactivas no tóxicas como terapia contra la metástasis del cáncer de
páncreas. Para ello, han unido mediante anticuerpos específicos el radio
isótopo Rhenium 188 a una cepa atenuada de la bacteria Listeria monocytogenes, creando así una Listeria radiactiva.

La presencia de la bacteria Listeria (en rojo) dentro de las células tumorales se comprobó por microscopía confocal (en azul el núcleo de la célula y en verde el citoplasma).

Como modelo animal han empleado ratones con cáncer de
páncreas y les han añadido la bacteria radiactiva, que ha sido capaz de llevar
la radiactividad hasta las células tumorales pero sin dañar las células
normales. Esto ha sido posible porque la Listeria atenuada está debilitada y es eficazmente destruida por
las defensas del tejido normal y sano. Sin embargo, en el  microambiente
celular del tumor, las defensas no son capaces de destruir esta bacteria,  lo que permite que se multiplique y se acumule
en las células tumorales. Por tanto, la bacteria atenuada sólo se multiplica en
el tumor y no en los tejidos normales. De esta forma, se dirige la
radiactividad de forma especifica y exclusiva a las células tumorales. Se
emplea la bacteria como vehículo para dirigir el Rhenium 188 al tumor.

Comprobaron además que la radiactividad no mataba a la
bacteria. Una semana después del tratamiento no se encontraba ni la Listeria control ni la radiactiva en
ningún tejido. El tratamiento múltiple con bajas dosis de la Listeria radiactiva redujo
dramáticamente –hasta en un 90%!!!!!- el número de metástasis, comparada con el
grupo control (bacterias sin radiactividad), en el modelo del ratón. Además, sin
efectos secundarios aparentes en los tejidos normales.

Esta es la primera vez que se emplean bacterias vivas
atenuadas como vectores o vehículos para dirigir la radiactividad a células determinadas, y que resulta
en una reducción  de las células tumorales sin afectar a las célula
normales. Puede ser un tratamiento efectivo para reducir la metástasis en el
cáncer de páncreas, … de momento en el ratón. Pero, ¿comienza una nueva etapa
en el tratamiento de este tipo de cánceres tan invasivos?

Quispe-Tintaya, W., et al. (2013). Nontoxic radioactive Listeriaat is a highly effective therapy against metastatic pancreatic cancer Proceedings of the National Academy of Sciences, 110 (21), 8668-8673 DOI: 10.1073/pnas.1211287110

La respuesta inflamatoria es beneficiosa para el huésped, tiene un
papel defensivo y se considera parte de nuestro sistema de inmunidad innata. Sin
embargo, una respuesta inflamatoria descontrolada y excesiva puede ser
perjudicial. Debe existir, por tanto, un balance o control de la respuesta
inflamatoria. Si no, puede ocurrir una inflamación crónica que puede promover
la aparición de algunos tipos de cáncer. Un alteración en la población de las bacterias
de nuestro intestino (la microbiota intestinal) puede afectar a la mucosa, en
particular puede causar una inflamación gastrointestinal, que si se cronifica
puede predisponer para el cáncer. La microbiota intestinal, por tanto, juega un
papel esencial en el control de este balance de la respuesta inflamatoria. 

Se ha publicado en PNAS un
trabajo en el que demuestran que un mutante de Lactobacillus acidophilus
 (un habitante del intestino humano) escapaz
de detener una inflamación anormal, reducir tumores pre cancerosos y revertir
el desarrollo de lesiones severas de cáncer en el intestino grueso de ratones.En el trabajo emplearon un modelo de ratones
transgénicos que desarrollan cáncer de colon.El tratamiento oral con este
mutante normaliza la respuesta inmune y causa una reducción del número de pólipos
en el colon de los ratones.

 Credit: SCIMAT/SCIENCE
PHOTO LIBRARY

Caption: colour
enhanced scanning electron micrograph (SEM) of Lactobacillus bulgaricus (2 colonies) in yogurt. Lactobacilli are
probiotic bacteria. They produce bacteriocins which protect humans from
pathogenic bacteria. Microscope mag. 7000x, image width W: 13.6

La bacteria mutante es un Lactobacillus
modificado genéticamente al que le habían delecionado o quitado un gen concreto,
el gen que codifica para la síntesis del ácido
lipoteicoico, un tipo de sustancia que se encuentran en la pared celular de
muchas bacterias Gram positivas. Los autores ya había demostrado anteriormente
que este mutante, cuando se administrada
oralmente, era capaz de proteger significativamente a los ratones contra la
colitis. La hipótesis propuesta es que los ácidos lipoteicoicos de la bacteria inducen
inflamación y que su ausencia atenúa la inflamación intestinal. 

En conclusión, el tratamiento oral con Lactobacillus mutantes tiene propiedades
antiinflamatorias y reduce el cáncer de colon en los ratones. Este trabajo
sugiere nuevas oportunidades para regular la inmunidad intestinal y proteger
contra los efectos patógenos de la inflamación y la susceptibilidad al cáncer
de colon: ¿qué otras moléculas de las bacterias pueden jugar un papel esencial
en el cáncer de colon al afectar al control de la inmunidad innata y a la
respuesta inflamatoria? Hay que seguir investigando!

Khazaie, K. et al. (2012). Abating colon cancer polyposis by Lactobacillus acidophilus deficient in lipoteichoic acid Proceedings of the National Academy of Sciences, 109 (26), 10462-10467 DOI: 10.1073/pnas.1207230109

Virus,
bacterias y parásitos también pueden causar cáncer. 

De los cerca de 13
millones de cánceres que se diagnosticaron en el año 2008, el 16% (unos 2
millones) son atribuidos a infecciones microbianas, y aunque pueda parece
mucho probablemente sea una estimación a la baja. La mayoría de los casos ocurre en los países en vías de desarrollo:
un 23% en los países menos desarrollados respecto al 7% en los más
desarrollados,  y varía desde un 3% en lugares
como Australia y Nueva Zelanda hasta más de un 32% en países del África
subsahariana. 

Entre los microorganismos capaces de causar cáncer la
mayoría son virus como los de hepatitis B y C, el del papiloma humano, algunos
herpes como el virus de Epstein-Barr y el herpes humano de tipo 8 (HHV-8), y el
virus linfotrófico de tipo 1 (HTLV-1). Pero también hay bacterias como Helicobacter pylori, e incluso algunos gusanos
parásitos como Opisthorchis viverrini,
Clonorchis sinensis y Schistosoma haematobium.

La mayoría de estos
casos de cáncer están relacionados con  Helicobacter pylori, los virus de la
hepatitis B y C y el virus del papiloma humano, que en conjunto son
responsables de 1,9 millones de casos de cáncer al año. En las mujeres, la
mitad de los cánceres relacionados con infecciones son cáncer de cérvix de
útero, mientras que en los hombres, el 80% de los cánceres relacionados con
infecciones son de estómago o hígado. Cerca del 30% de los cánceres atribuidos
a microorganismos ocurrieron en personas con menos de 50 años.

Tipos de cáncer asociados a agentes infecciosos:

La aplicación de métodos de salud pública ya existentes para
prevenir las infecciones, como la vacunación, la reducción del empleo de
inyecciones y los tratamientos antimicrobianos podrían reducir sustancialmente
la incidencia de este tipo de cánceres asociados a las infecciones microbianas.

Global burden of
cancers attributable to infections in 2008: a review and synthetic analysis.  De Martel, C., et al. 2012. The Lancet
Oncology, 13 (6): 607-615.

doi:10.1016/S1470-2045(12)70137-7