Durante poco más de un año (de abril de 2012 a mayo de 2013)
se detectó la presencia de la bacteria
potencialmente patógena Klebsiella
oxytoca en 27 niños ingresados en un hospital alemán (1), muchos de ellos recién
nacidos.

Klebsiella oxytoca
es una bacteria Gram negativa que, en algunas condiciones, puede llegar a
producir infecciones del aparato urinario. Que estos niños estuvieran colonizados por la bacteria no quiere
decir que estuvieran infectados, no
es lo mismo. La colonización no genera una respuesta clínica o inmunológica. La
infección genera siempre una respuesta inmune que puede ir acompañada de una
respuesta clínica con signos y síntomas (enfermedad infecciosa) o incluso sin
síntomas (infección asintomática). Esos niños no presentaban ningún síntoma de
infección, pero la bacteria estaba presente.

Klebsiella spp. (Autor: Janice Carr, USCDCP)

Además, 14 de ellos tenían una cepa concreta de Klebsiella resistente a los antibióticos: K.
oxytoca ST201 productora de la beta-lactamasa CTX-M-15.

Las beta-lactamasas
son enzimas producidas por algunas bacterias, capaces de romper las moléculas
de los antibióticos beta-lactámicos, estos son las penicilinas, cefalosporinas
y carbapenémicos. Todos estos antibióticos tienen en común dentro de su
estructura química un anillo de cuatro átomos, denominado anillo beta-lactámico.
Las beta-lactamasas, por tanto, rompen ese anillo químico de los antibióticos y
los inactivan, perdiendo así sus propiedades antimicrobianas. Las bacterias que
producen beta-lactamasas se hacen resistentes a estos antibióticos. Hay muchos
tipos distintos de beta-lactamasas. Una de ellas, la CTX-M-15 que produce K. oxytoca ST201, es una beta-lactamasa
de amplio espectro y resulta especialmente peligrosa porque inactiva muchos
tipos de antibióticos a la vez y se puede compartir y extender entre la
población bacteriana.

A los investigadores del hospital alemán lo que les
intrigaba era el origen de esa cepa, ¿de
dónde había salido esa cepa concreta resistente a los antibióticos y
potencialmente peligrosa, que se había aislado en los bebés y niños
hospitalizados?, ¿cómo había llegado hasta ellos?

Para ello, se pusieron a tomar muestras de todas partes:
desde sus madres, el personal sanitario que los atendía, las superficies y
suelos, los baños, el agua, la ropa de los bebés, el personal y los servicios
de limpieza del hospital, … Hoy en día tenemos ya técnicas moleculares que nos
permiten no solo identificar, sino incluso seguir la pista de una cepa
bacteriana concreta, de un clon concreto.

Así, demostraron que la cepa de K. oxytoca resistente a los antibióticos provenía de una lavadora doméstica que se empleaba para lavar la
ropita de los bebés, los gorros y los calcetines. Encontraron la bacteria en el
cajón del detergente y en las gomas de la puerta de la lavadora. Ahí se había
“escondido” el maldito bacilo. Comprobaron que solo los niños que usaron ropa
lavada en esa lavadora tenían la bacteria. Además, desde que retiraron la
lavadora del hospital, no han vuelto a aislar la bacteria, ya hace más de cuatro
años.

Lo que los investigadores no saben en cómo se contaminó la
lavadora, cómo llegó la bacteria hasta ahí. Sabemos que este tipo de bacterias
pueden formar biofilms o
biopelículas que permiten que las bacterias se “peguen” o adhieran a las
superficies, como la goma de la puerta de la lavadora, lo que favorecería la
“colonización” del electrodoméstico. Pero no sabemos cómo llegó hasta ahí.

Hay que tener en cuenta que este tipo de lavadoras
domésticas no suelen emplearse para lavar la ropa de los hospitales. Este caso
es bastante excepcional. Normalmente, se emplean lavadoras industriales, que
calientan por encima de los 65ºC. Esto no esteriliza la ropa, pero puede
disminuir significativamente la carga microbiana.

¿Y en el hogar? ¿Qué pasa con las bacterias? Pues hace un
par de años ya se publicó la presencia
de bacterias resistentes a los antibióticos en lavadoras y lavavajillas
domésticos (2). Comprobaron que este tipo de bacterias pueden resistir los
procesos de lavado. Pero, en general, el empleo de altas temperaturas (más de 50ºC) y de compuesto como el oxígeno activo, reducen la presencia de
la mayoría de potenciales patógenos hasta más del 80%. Sin embargo, algunas
bacterias, como Staphylococcus aureus,
eran más difíciles de inactivar.  

Lavar no es esterilizar, pero, a la vista de estos
resultados, lo recomendable son los lavados a altas temperaturas, o con
productos como el oxígeno activo, y limpiar con cierta frecuencia aquellas
partes del electrodoméstico en las que se pueden acumular agua y restos que
faciliten la proliferación de los biofilms microbianos.

(1) The washing machine as a reservoir for transmission of extended spectrum beta-lactamase (CTX-M-15)-producing Klebsiella oxytoca ST201 in newborns. Schmithausen RM, y
col. Appl Environ Microbiol. 2019. pii: AEM.01435-19.

(2) Prevalence of β-lactamase genes in domestic washing machines and dishwashers and the impact of laundering processes on antibiotic-resistant bacteria. Rehberg L, y col. J. Appl Microbiol. 2017.
123(6):1396-1406.

El problema

La extensión de bacterias
resistentes a los antibióticos es un problema mundial que sigue en aumento
y cuya solución es ya urgente. Cada vez se aíslan más bacterias y en más sitios
que son resistentes a varios antibióticos a la vez y, en algunos casos,
resistentes a todos los antibióticos disponibles, lo que supone un gran reto. A
esto hay que añadir el problema de que ya prácticamente ninguna empresa se
dedica a desarrollar nuevos antibióticos. (Ver nota “Resistencia a los antibióticos” de septiembre de 2016 de la OMS).

Un tipo de antibióticos muy interesante son los carbapenems porque, a diferencia de
otros antibióticos beta-lactámicos como las penicilinas, cefalosporinas y
monobactámicos, son de amplio espectro y resistentes a la mayoría de las beta-lactamasas. Por eso, los
carbapenems se suelen emplear en los casos graves, cuando la infección está
causada por una bacteria resistente a otros antibióticos y en infecciones
hospitalarias o nosocomiales. A veces a los carbapenems se los ha incluido
entre los antibióticos de “último recurso”.

Las beta-lactamasas son enzimas que producen algunas
bacterias y  que rompen el anillo
beta-lactámico de este tipo de antibióticos. De esta forma el antibiótico
pierde su actividad y la bacteria se hace resistente.

Sin embargo, existe una beta-lactamasa denominada NDM-1 (New Delhi metallo-beta-lactamase) que es particularmente peligrosa,
porque es capaz de romper también el anillo de los carbapenems. Confiere, por
tanto, resistencia a los carbapenems a la bacteria que la porta. Además, esta
beta-lactamasa está codificada en un plásmido
acompañada por otros genes que confieren resistencia a otros antibióticos. Como
los plásmidos se pueden intercambiar entre las bacterias, este tipo de resistencia
se extiende muy fácilmente entre el mundo bacteriano. Para colmo, la NDM-1 es
resistente a los inhibidores de las beta-lactamasas, como el ácido clavulánico.

Las bacterias portadoras del gen
NDM-1 son resistentes a los carbapenems

La primera vez que se detectó esta beta-lactamasa NDM-1 fue
en 2008 en la bacteria Klebsiella
pneumoniae aislada de un paciente sueco que se infectó en un viaje a la
India (de ahí en nombre de New Delhi, con el cabreo de las autoridades indias).
Debido a que esta beta-lactamasa está codificada por un plásmido y las
bacterias son muy promiscuas, desde entonces se ha aislado también en cepas de Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa y Acinetobacter
baumannii en más de 70 países por todo el planeta.

El problema, por tanto, es que el gen de resistencia a los antibióticos NDM-1 se extiende con mucha
facilidad entre las bacterias y es el responsable de la resistencia a los
carbapenems, unos antibióticos de “último recurso” muy útiles en aquello casos
de infecciones por bacterias resistentes a los antibióticos. Para solucionar
este problema, los investigadores se propusieron diseñar un compuesto capaz de inhibir la expresión del gen NDM-1 y
restaurar así la susceptible a los carbapenems en las bacterias portadoras de
dicho gen.

La solución

Han diseñado un compuesto denominado PPMO (Peptide-conjugated
Phosphorodiamidate Morpholino Oligomer), formado un pequeño fragmento de DNA
de unas 10-12 pares de bases unido (conjugado) a un péptido de argininas y
alaninas. Este compuesto reconoce unas secuencias reguladoras del gen NDM-1
donde se fija y bloquea su expresión. El PPMO inhibe, por tanto la síntesis de
la beta-lactamasa NDM-1.

PPMO es un inhibidor de la
expresión del gen de la beta-lactamasa NDM-1

Han probado que el PPMO es capaz de inhibir la síntesis de NDM-1 en varias bacterias resistentes a
los carbapenems: Escherichia coli,
Klebsiella pneumoniae y Acinetobacter baumannii. De esta forma,
al añadir el PPMO estás bacterias volvían a ser sensibles al antibiótico.

Halos de inhibición del crecimiento de E. coli NDM-1 resistente a los carbapenems alrededor de discos
impregnados con carbapenems (discos 1, 2 y 5) o con carbapenems + PPMO (discos
3, 4, 6 y 7). (Fuente referencia 1).

Además, han comprobado su efectividad in vivo. Para ello, han infectado ratones de laboratorio con
bacterias portadores del gen NDM-1 resistentes al carbapenem.  Esas bacterias eran capaces de matar a los
ratones en menos de 18 horas, incluso aunque les administraran el antibióticos.
Sin embargo, cuando se les administraba el
antibiótico junto con el inhibidor PPMO, el 92% de los ratones eran capaces de vencer
la infección y sobrevivir.

Efecto del inhibidor PPMO in vivo. Los ratones fueron infectado con la bacteria E. coli NDM-1 resistente a los
carbapenems. Solo los ratones que fueron tratados con el antibióticos
(meropenem) + el inhibidor PPMO sobrevivieron la infección (Fuente: referencia
1).

Esto demuestra  que
este inhibidor PPMO puede ser empleado como agente terapéutico para combatir
las infecciones de bacterias NDM-1 resistentes a los carbapenems, … al menos en
ratones. Es una prueba de concepto muy prometedora, que pronto será ensayada en
humanos. Una nueva arma contra la resistencia a los antibióticos.

Y como microBIO cada vez se parece más a un video-blog, te dejo aquí con el resumen de #microBIOscope, la ciencia de microBIO en video, emitido vía Periscope y ahora editado para que lo puedas compartir en todas las redes sociales: 

 El resumen:

(1) Peptide-conjugated phosphorodiamidate morpholino oligomer (PPMO) restores carbapenem susceptibility to NDM-1-positive pathogens in vitro and in vivo. Sully EK, et al. J Antimicrob Chemother. 2016 Dec 20. pii:
dkw476. doi: 10.1093/jac/dkw476.