En las últimas semanas se han detectado unos pocos casos de trombosis en personas que habían recibido recientemente las vacunas de Oxford/AstraZeneca y  de Janssen (Johnson & Johnson), ambas basadas en vectores de adenovirus.

En Europa se han analizado 222 casos en 34 millones de vacunados con AstraZeneca y en EE.UU. seis casos en más de 6,8 millones de vacunados con Janssen. Algunas personas han fallecido. La frecuencia es tan baja que es difícil saber si existe alguna contraindicación o predisposición a padecer este efecto. La Agencia Europea del Medicamento (EMA) informó el 7/4/2021 que los coágulos de sangre inusuales con niveles bajos de plaquetas debían incluirse como un efecto secundario muy raro de la vacuna de AstraZeneca, pero que los beneficios de la vacuna continúan superando los riesgos y recordaba que la vacuna es eficaz para prevenir la COVID-19 y reducir las hospitalizaciones y las muertes.

La buena noticia de todo este culebrón con las vacunas es que el sistema de fármaco vigilancia está funcionando. Se han publicado ya tres artículos que analizan estos casos, sugieren una posible explicación y proponen cómo tratarlos y evitar su gravedad.

La mayoría se han descrito en mujeres menores de 50 años, pero como son tan pocos los casos no sabemos si realmente hay una predisposición o es porque se han vacunado más mujeres que hombres. Los casos se han dado como una respuesta inmune aguda, esto es, a los pocos días (antes de las dos semanas) de la primera dosis. Como hay muy pocas personas vacunadas con las dos dosis, todavía no se tiene información sobre el efecto de la segunda. Los síntomas que pueden alertarnos de que estamos ante uno de estos casos de trombosis asociada a la vacuna son dolor de cabeza intenso y continuo que no remite con analgésicos, más intenso cuando estamos tumbados y en un lateral de la cabeza, inflamación de las piernas, dolor abdominal y del pecho, dificultad para respirar, visión borrosa.

En uno de los artículos (1) han analizado los datos clínicos y de laboratorio de once pacientes de Alemania y Austria que desarrollaron trombosis o trombocitopenia a partir de los 5 a 16 días después de la administración de la primera dosis de la vacuna de AstraZeneca. Nueve de los pacientes eran mujeres, con una media de edad de 36 años. Seis murieron. El cuadro clínico después de la vacunación era similar a la trombocitopenia grave inducida por la heparina, una reacción adversa protrombótica, mediada por la activación de anticuerpos antiplaquetarios contra el complejo FP4-heparina. Cinco pacientes presentaron además coagulación intravascular diseminada. Los autores proponen el término VITT (del inglés, vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia) para referirse a este tipo de trombosis: una trombosis (formación de coágulos de sangre) que cursa con una disminución de plaquetas (trombocitopenia) por una reacción autoinmne de anticuerpos que reaccionan contra las plaquetas, todo ello inducido por la vacuna.

En otro trabajo (2), publicado el mismo día, otros autores analizan los datos de cinco trabajadores de la salud de 32 a 54 años de edad (cuatro eran mujeres) que presentaron trombosis en sitios inusuales y trombocitopenia grave. Cuatro de los pacientes presentaron hemorragia cerebral importante y tres fallecieron. 

Y un tercer artículo, publicado como “Cartas al editor”, describe el caso de un paciente (mujer de 48 años) que había recibido la vacuna de Janssen y que presentaba los mismos síntomas que los anteriormente descritos.

Los tres artículos sugieren una hipótesis para explicar estos casos tan raros de trombosis asociadas a las vacunas con adenovirus. La vacunación podría dar lugar, con una frecuencia muy baja, al desarrollo de trombocitopenia trombótica autoinmune, similar clínicamente a la inducida por heparina (4). Las respuestas de tipo autoinmune son más frecuentes en personas jóvenes que mayores y en mujeres que en hombres. 

Según esto, un componente de la vacuna (se ha sugerido que podría ser el ADN del adenovirus vector u otro como el EDTA) reaccionaría con el factor plaquetario 4 (FP4, una pequeña proteína que actúa como citoquina) formando un complejo. Éste actuaría como inmunógeno y estimularía una reacción auto-inmune con la producción de anticuerpos contra este complejo. Los anticuerpos reaccionarían con las plaquetas vía el receptor Fc de la superficie, lo que promovería la agregación de la mismas, con la consiguiente disminución de las plaquetas circulantes (trombocitopenia). Se generarían así pequeños trombos y la activación de las plaquetas que, a su vez, acabaría en más trombos y fenómenos de coagulación sanguínea en otras zonas. 

Conocer el posible mecanismo permite detectarlo rápidamente. Los autores proponen el método ELISA para detectar esos anticuerpos contra el complejo FP4-vacuna. Además, este tipo de trombosis podría tratarse con una alta dosis de inmunoglobulinas por vía intravenosa para bloquear la unión del anticuerpo con el receptor Fc de las plaquetas y/o con anticoagulantes distintos de la heparina.

Saber qué está ocurriendo, entender el posible mecanismo que hay detrás, proponer una detección rápida y una posible solución. Así avanza la ciencia. Mientras, habrá que seguir vigilantes, pero como la frecuencia de estos casos graves es tan baja, la recomendación sigue siendo que aquí y ahora, el beneficio de estas vacunas supera al riesgo de estos efectos secundarios. Hay que tener más miedo al virus que a la vacuna.

(1) Thrombotic Thrombocytopenia after ChAdOx1 nCov-19 Vaccination. Greinacher, A., et al. NEJM, abril 9, 2021. DOI: 10.1056/NEJMoa2104840.

(2) Thrombosis and Thrombocytopenia after ChAdOx1 nCoV-19 Vaccination. Schultz, NH, et al. NEJM, abril 9, 2021. DOI: 10.1056/NEJMoa2104882.

(3) Thrombotic Thrombocytopenia after Ad26.COV2.S Vaccination. Muir, K-L., et al. NEJM, abril 14, 2021. DOI: 10.1056/NEJMc2105869.

(4) Trombocitopenia inducida por heparina. Cruz-González, I., et al. Revista Española de Cardiología. 2007. 60(10): 1071-1082. DOI: 10.1157/13111239.

Informe de la EMA (20/4/2021) sobre la vacuna de Janssen: los eventos de coágulos sanguíneos inusuales con plaquetas bajas en sangre deben incluirse como efectos secundarios muy raros de la vacuna. Se confirma que el beneficio-riesgo general sigue siendo positivo.

Hace unas semanas se produjo en Austria una alerta por una agrupación de dos casos graves (uno de ellos mortal) de fenómenos tromboembólicos poco frecuentes, coincidentes en el tiempo con la vacunación de Oxford/AstraZeneca. Esto motivó en este país la suspensión cautelar de la vacunación con un lote concreto. A partir de ese momento otros países notificaron casos similares, lo que propició una cascada de países que han suspendido temporalmente la vacunación (efecto dominó). En España ocurrió lo mismo, varias comunidades autónomas detuvieron la vacunación a pesar de que la autoridad encargada a nivel nacional de tomar esas decisiones no lo había recomendado. Finalmente, el Ministerio de Sanidad tomó la decisión de suspender la vacunación de forma preventiva. Sorprendentemente se decidió suspender la vacunación a pesar de los reiterados informes de la Agencia Europea del Medicamento (en inglés, EMA) y de la OMS, lo que demuestra que fue una decisión más política que técnica.

La vacuna de Oxford/AstraZeneca

La vacuna AZD1222 (también conocida como ChAdOx1) desarrollada por Oxford/AstraZeneca, así como la JNJ-78436735 (Ad26.COV2.S) desarrollada por Johnson & Johnson y la rusa Sputnik V (Gam-Covid-Vac), se basa en vectores de adenovirus. En este caso, el gen de la proteína S del virus se integra en el genoma de otro virus, un adenovirus, que actúa como vector o vehículo para inyectar el gen en el núcleo de la célula vacunada. Los adenovirus son un tipo de virus que causan catarros comunes. Estas vacunas utilizan una versión modificada de los adenovirus que los hacen inofensivos, pueden entrar dentro de las células pero no son capaces de replicarse. La vacuna de Oxford/AstraZeneca emplea un adenovirus de chimpancé (lo de “ChAd” viene de Chimpanzee Adenovirus), la vacuna de Johnson & Johnson emplea un adenovirus humano denominado Adenovirus 26 (Ad26), y la rusa Sputnik V es la combinación de dos adenovirus humanos diferentes, el Ad26 y el adenovirus 5 (Ad5).

Este tipo de vacunas han sido ensayadas anteriormente contra otros virus como el ébola, HIV y zika. Además son más resistentes que las vacunas ARNm, el ADN no es tan frágil como el ARN y va rodeado de la cubierta proteica del adenovirus vector que lo protege. Por eso, no requieren temperaturas de congelación para su almacenaje y resisten hasta seis meses a temperaturas de refrigeración (2-8ºC). Su fabricación puede ser más fácil y barata.

Una vez inyectadas en el músculo, el adenovirus se adhiere a la superficie de la célula y entra en su interior en forma de una vesícula. Dentro de la célula, el adenovirus escapa de esa vesícula, viaja hasta la superficie de la membrana nuclear donde inyecta su ADN en el núcleo de la célula. El adenovirus está modificado de forma que no puede multiplicarse, pero el gen de la proteína S del SARS-CoV-2 es reconocido por la maquinaria enzimática de la célula y se transcribe a ARNm. Este ARNm que lleva la información de la proteína S abandona el núcleo, es reconocido por los ribosomas y se sintetiza la proteína S, que migrará a la superficie de la célula de forma que las células vacunadas expondrán fragmentos de la proteína en su superficie, que serán reconocidos por el sistema inmune. Además, cuando esas células vacunadas se destruyan, los restos celulares que contendrán fragmentos de la proteína S activarán un tipo de células del sistema inmune denominadas células presentadoras de antígenos. Estás células serán las encargas de activar al resto de células inmunes, los linfocitos T que regulan la respuesta contra las células infectadas con el virus, y los linfocitos B que producirán los anticuerpos contra la proteína S.

La vacuna de Oxford/AstraZeneca requiere dos dosis, separadas varias semanas. Los ensayos clínicos se publicaron a principios de diciembre (ver referencia). Se ensayó en cerca de 24.000 voluntarios de Reino Unido, Brasil y Sudáfrica.  Se comprobó una eficacia para prevenir los casos graves y defunciones por la COVID-19 de hasta un 90%. Se describieron efectos secundarios adversos severos en 168 participantes, de los cuales solo uno fue claramente relacionado con la vacuna. Uno de los problemas de este ensayo es que incluyó un número bajo de personas mayores de 65 años, lo que ha motivado que algunos países hayan decidido emplear esta vacuna en menores de esa edad, a la espera de nuevos ensayos clínicos. 

La fase IV de farmacovigilancia

Cuando se autoriza el uso de un nuevo medicamento o vacuna, comienza la denomina fase IV de farmacovigilancia, un periodo durante el cual se vigila estrechamente la aparición de posibles efectos adversos muy poco frecuentes que no se detectaron en fases anteriores. Algunos efectos graves son tan poco frecuentes que solo se ponen de manifiesto cuando se vacunan a millones de personas. En cuanto ocurre algún caso se notifica y se investiga.

Los casos que ha habido son de trombos en los senos venosos cerebrales. Los síntomas son dolor de cabeza repentino y muy fuerte, suele afectar a un lado de cabeza, puede tener un efecto en la visión, de manera característica empeora el dolor al estar tumbado, no mejora, empeora con el tiempo y no responde a tratamientos analgésicos convencionales. Puede llegar a ser mortal. En la población  normal (no vacunados), es más frecuente en mujeres de menos de 55 años y se ha relacionado con diferencias hormonales y anticonceptivos orales. La frecuencia normal es de 1-2 casos por 100.000. En Europa se han vacuna con la vacuna de Oxford/AstraZeneca unos 20 millones de personas y se han detectado 18 casos de este tipo de trombos cerebrales, la mayoría en pacientes menores de 55 años y mujeres.

Se observa que el total de casos registrados de características similares es el esperable, es decir, que si no se hubiesen vacunado, se habría registrado un número similar de casos, por lo que la EMA ha mantenido desde el principio que se podía tratar de una coincidencia temporal y que, valorando el riesgo-beneficio, de momento había que continuar con la vacunación.

La vacuna no está asociada con un aumento en el riesgo general de coágulos sanguíneos

El sistema de farmacovigilancia está funcionando: calma y tranquilidad

Sin embargo, aunque la frecuencia es la misma que en la población sin vacunar, preocupa que han ocurrido en un periodo de tiempo corto y, sobre todo, que estos casos están asociado a una trombocitopenia (una disminución de plaquetas) que puede estar relacionada con alguna disfunción en el sistema inmune. Ya se han descrito efectos similares en la propia infección por el SARS-CoV-2. Por eso, la EMA propone seguir vigilantes y estudiar estos casos para determinar si puede haber algún tipo de relación causal: que la causa de estos efectos sea la vacuna, algo que todavía no se puede descartar. Hay que estudiar a fondo a quién, cuándo y cómo han ocurrido estos casos, si hay antecedentes clínicos, si estaban ya infectados por el SARS-CoV-2 sin saberlo, si estaban tomando otros medicamentos (o anticonceptivos orales), hacer un análisis estadístico, si es una reacción inmune adversa debida al vector o a la proteína S, etcétera. Se ha comprobado ya que no hay evidencia de que tenga relación con lotes específicos de fabricación de la vacuna.

Durante la pandemia tenemos que acostúmbranos a una continua valoración del riesgo-beneficio

El beneficio de la vacuna para combatir la pandemia continúa superando el riesgo de posibles efectos secundarios

Si se llegara a confirmar una relación causal entre la vacuna y este efecto adverso, las consecuencias dependerán de la gravedad y frecuencia. Si se sigue comprobando que la frecuencia es muy baja, se incluirá esa información en la ficha técnica de la vacuna y en las alertas de vacunación, y se continuará vacunando si el balance riesgo-beneficio sigue estando del lado de la vacunación. Si se identifica algún factor del paciente que predispone a que ocurra ese efecto adverso, esa información se incluirá como contraindicación en la ficha técnica de la vacuna. Solo si se demuestra que es muy frecuentes o muy grave y que no se puede prevenir, el balance riesgo-beneficio puede aconsejar retirar la vacuna, como ya ha ocurrido con otros medicamentos.

Y ahora, ¿qué?

El haber suspendido durante varias semanas la vacunación con Oxford/AstraZeneca (y el no retomarla de INMEDIATO) puede tener un efecto grave en el transcurso de la pandemia. Va a ser muy difícil cuantificar cuántos fallecimientos se han dejado de evitar por retrasar la vacunación. En un momento de tanta incertidumbre, en el que preocupa la extensión de nuevas variantes del virus más transmisibles y quizá más letales, en el que ya hablamos de cuarta ola, en el que hay escasez de vacunas, en el que necesitamos inmunizar al máximo número de personas posibles, retrasar la vacunación es una temeridad. Es cuestión de valorar el riesgo-beneficio: el riesgo de morir o enfermar por el coronavirus y de que continúe el caos en el que estamos inmersos sigue siendo mucho mayor que el posible beneficio de suspender cautelarmente la vacunación. A esto habría que añadirle el efecto con el propio papel de la EMA, ¿para qué sirve esta agencia si los gobiernos (incluso los autonómicos) decidieron tomar sus propias decisiones a pesar de las recomendaciones de esta agencia? ¿Para qué tenemos la EMA? Por último, ¿cómo afecta todo este tema a la confianza en las vacunas? 

Retrasar la vacunación  por un falso principio de precaución ha sido una temeridad.

Recomiendo leer «Crónica de un despropósito en diez capítulos y una conclusión» de @uhandrea 

Informe de la EMA del 18/3/2021, sobre la vacuna COVID-19 AstraZeneca: los beneficios aún superan los riesgos a pesar del posible vínculo con coágulos sanguíneos raros y bajo número de plaquetas en sangre.

Informe de AstraZeneca del 22/3/2021): 79% de eficacia para prevenir COVID-19 sintomático; 100% de eficacia contra enfermedades graves o críticas y hospitalizaciones; resultado de eficacia comparable en todas las etnias y edades, con 80% de eficacia en participantes de 65 años o más; reactogenicidad y perfil de seguridad general favorables.

Informe de la EMA del 7/4/2021: 

1. Los coágulos de sangre inusuales con niveles bajos de plaquetas deben incluirse como efectos secundarios muy raros de la vacuna.

2. La mayoría de los casos notificados han ocurrido en mujeres menores de 60 años dentro de las 2 semanas posteriores a la vacunación (primera dosis). No se han confirmado factores de riesgo específicos.

3. Frecuencia: 62 casos de trombosis del seno venoso cerebral y 24 casos de trombosis de la vena esplénica, 18 de los cuales fueron mortales, en 25 millones de vacunados. (La incidencia normal de este tipo de trombos es de 10-13 por millón de habitantes, según la Sociedad Española de Neurología).

4. Los beneficios de la vacuna continúan superando los riesgos. La vacuna es eficaz para prevenir la COVID-19 y reducir las hospitalizaciones y las muertes.